專利名稱：3－(2－取代－乙烯基)頭孢菌素的z異構(gòu)體的選擇性制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于選擇性地以高的收率制造具有2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基作為3位取代基的頭孢菌素抗生素的Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)以及可以用來作為合成該頭孢菌素抗生素的中間體的7-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其保護(hù)衍生物的Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)的新方法。另外，本發(fā)明還涉及以高的效率簡便地制造7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或者7-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或它們的保護(hù)衍生物的高純度的Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)的新方法。
背景技術(shù)：
在特公平3-64503(日本專利1698887號)、美國專利4839350號和歐洲專利0175610號的說明書中，記載了由下面的(A)式

表示的7-〔2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸(順式(syn)異構(gòu)體、順式(cis)異構(gòu)體)，該化合物被稱為Cefditoren，是一種很好的頭孢菌素抗生素。Cefditoren對于革蘭氏陰性細(xì)菌的良好抗菌活性是由于該化合物具有下面所述的Z構(gòu)型，即頭孢菌烷環(huán)和4-甲基噻唑-5-基按順式排列結(jié)合到Cefditoren的分子的3位乙烯基的碳-碳雙鍵上。
利用三甲基乙酰氧基甲基使上述Cefditoren化合物的4位羧基酯化而得到的7-〔2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(順式(syn)異構(gòu)體、順式(cis)異構(gòu)體)由下面的(B)式表示，

是通用名為Cefditoren pivoxyl的藥物前體(參見“Merck Index”，12版，第317頁)。一般地說，在3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素抗生素中，其Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)和各種抗生素特性比起E異構(gòu)體(反式異構(gòu)體)要好的多。
包括Cefditoren在內(nèi)，上述3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素抗生素或其合成用中間體可以用各種方法制造。這些抗生素的制造方法之一是采用Wittig反應(yīng)的方法。采用Wittig反應(yīng)制造3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素抗生素或其合成用中間體的方法例如在下列文獻(xiàn)中已有記載特開平3-264590或其對應(yīng)的美國專利US5233035或歐洲專利EP0175610A2；“Journalof Antibiotics”XLIII卷，8號，1047-1050頁(1990)，“Chem.Pharm.Bull.”39卷9號，2433-2436頁(1991)，以及PCT申請№PCT/JP94/01618的國際公開WO95/09171(1995年4月6日公開)或其對應(yīng)的歐洲專利公開EP0734965A1的說明書。在這些現(xiàn)有技術(shù)的方法中，通過進(jìn)行Wittig反應(yīng)工序，所得到的反應(yīng)生成物通常是以Z異構(gòu)體和E異構(gòu)體的混合物。
例如，上述“Journal of Antibiotics”XLIII卷，8號，1047-1050頁和“Chem.Pharm.Bull.”39卷9號，2433-2436頁中，記載了7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(Z)-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-3-頭孢菌烷-4-羧酸的合成時使用的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的制造方法。在該方法中，用碘化鈉在丙酮中對7-β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸的對甲氧基芐基酯進(jìn)行處理，生成相應(yīng)的3-碘甲基衍生物，用三苯膦處理該衍生物，生成相應(yīng)的三苯基磷·碘化物衍生物，然后，在由二氯甲烷和水組成的非均質(zhì)反應(yīng)介質(zhì)中、室溫及存在碳酸氫鈉的條件下通過Wittig反應(yīng)使上述三苯基磷·碘化物化合物與5-甲?；?4-甲基噻唑進(jìn)行反應(yīng)，生成7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸的4-甲氧基芐基酯。
上述方法可以用下面所示的反應(yīng)式表示。

在上述方法中，作為中間體生成上述(F)式的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯，通過Wittig反應(yīng)使該中間體與(G)式的5-甲酰基-4-甲基噻唑進(jìn)行反應(yīng)，生成(H)式的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯。根據(jù)上述文獻(xiàn)中的記載，該(H)式的反應(yīng)生成物是Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)和E異構(gòu)體(反式異構(gòu)體)的4.7∶1的混合物。
該文獻(xiàn)“Journal of Antibiotics”中指出，(H)式的化合物的Z異構(gòu)體和E異構(gòu)體，即使采用柱色譜也很難彼此分離開。上述文獻(xiàn)中還指出，由(H)式的化合物中通過脫保護(hù)除去7-苯基乙酰基，然后使其游離的7位與2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸縮合，將所得到的縮合生成物脫保護(hù)，再將所得到的脫保護(hù)生成物加到帶有非離子性多孔質(zhì)樹脂的柱色譜上，采用分步結(jié)晶法，可以離析出目的生成物的Z異構(gòu)體。因此，最終可以收得的所希望的Z異構(gòu)體的收率必然很低。
另外，在特開平7-188250及其相應(yīng)的美國專利US5616703或歐洲專利EP658558A1的說明書中指出，通過Wittig反應(yīng)制造的由下面的(J)式

〔式中，R是甲硅烷基的保護(hù)基或氫原子〕表示的7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其衍生物組成的反應(yīng)生成物是Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的混合物。特開平7-188250的說明書中指出，7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸的Z/E混合物轉(zhuǎn)變成胺鹽，然后將所得到的胺鹽進(jìn)行再結(jié)晶而離析出Z異構(gòu)體的方法。另外，該專利文獻(xiàn)中還指出，將上述Z/E混合物加到柱色譜上，盡可能地除去活性較低的E異構(gòu)體，可以得到Z異構(gòu)體。
此外，上述PCT國際公開WO95/09171的說明書中記載了由下面所述的兩道工序組成的方法即，使用碳酸氫鈉之類的堿，在丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷或水中及室溫條件下對由下列(K)式

〔式中，X是CH或N，R11是氨基或被保護(hù)的氨基，R12是氫原子或羥基亞氨基保護(hù)基，R13是氫原子、形成鹽的陽離子或羧基保護(hù)基，R16是芳基、例如苯基，W是鹵原子〕表示的鹵化磷·鹵化物化合物進(jìn)行處理，生成由下列(L)式

〔式中，R11、R12、R13和R16的含義與上面所述相同〕表示的三芳基正膦基亞基化合物的工序；以及，使上述(L)式的化合物與由下列(G’)

〔式中，R14是氫原子，R15是氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基或鹵原子〕表示的4-取代或未取代的-噻唑-5-甲醛在室溫或冷卻的溫度下、在二氯甲烷、二氯甲烷-水、四氫呋喃或二噁烷中通過Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，生成由下列(N)式

〔式中，R11、R12、R13、R14和R15的含義與上面所述相同〕表示的3-乙烯基-頭孢菌烷化合物的工序。在這種現(xiàn)有技術(shù)方法中，通過Wittig反應(yīng)使(L)式的正膦基亞基化合物與(G’)式的醛化合物進(jìn)行反應(yīng)得到的由(N)式的3-乙烯基-頭孢菌烷化合物組成的反應(yīng)生成物是Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)和E異構(gòu)體(反式異構(gòu)體)的混合物。為了將(N)式的3-乙烯基-頭孢菌烷化合物的所需要的Z異構(gòu)體離析出來加以回收，在上述方法中，必須將Wittig反應(yīng)工序中得到的反應(yīng)液先用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮，將所得到的殘渣加到色譜上提純，使Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體分離。因此，在上述的現(xiàn)有技術(shù)方法中，(N)式的3-乙烯基-頭孢菌烷化合物的所需要的Z異構(gòu)體的實際收率并沒有達(dá)到可以滿足要求的程度。另外，為了制造上述的3-乙烯基-頭孢菌烷化合物，在采用Wittig反應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)方法中，還沒有使用低級鏈烷醇作為反應(yīng)介質(zhì)的先例。
因此，要求研制、開發(fā)出3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素化合物的新的制造方法，該方法在通過Wittig反應(yīng)使與上述(L)式的化合物相對應(yīng)的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙酰氨基〕-〔3-(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者7-氨基-或7-N-保護(hù)氨基-3-〔(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯與(G’)式的4-取代或未取代的-噻唑-5-甲醛進(jìn)行反應(yīng)來制造具有3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕的頭孢菌素化合物時，與不需要的E異構(gòu)體(反式異構(gòu)體)相比可以以高得多的比例選擇性地生成該3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素化合物的合乎需要的Z異構(gòu)體(順式異構(gòu)體)并且可以以高的收率得到所希望的Z異構(gòu)體。
另外，還要求研制出不需要為了將所需要的Z異構(gòu)體與生成的E異構(gòu)體分離而另外進(jìn)行專門的提純工序，可以直接從Wittig反應(yīng)的反應(yīng)液中以高的收率和高的純度回收上述所需要的Z異構(gòu)體的、3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素的新的制造方法。
發(fā)明公開即，以往的采用Wittig反應(yīng)的3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素的制造方法具有許多缺點，例如，與E異構(gòu)體的生成相比，Z異構(gòu)體的生成的選擇性不好，并且，為了將Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體分離，必須另外進(jìn)行繁瑣的操作，此外，Z異構(gòu)體的實際收率很低，不能滿足要求。
另外，在進(jìn)行上述現(xiàn)有技術(shù)方法時，Wittig反應(yīng)的工序是采用常規(guī)的辦法，即反應(yīng)介質(zhì)幾乎都是使用二氯甲烷或二氯甲烷-水，并且反應(yīng)溫度是采用室溫。
為了提供不存在上述現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點的、3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素的新的制造方法，本發(fā)明人進(jìn)行了各種研究，特別是深入地研究了Wittig反應(yīng)中使用的反應(yīng)介質(zhì)、反應(yīng)溫度及其它反應(yīng)條件，結(jié)果出人意料地發(fā)現(xiàn)，作為Wittig反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)使用將氯化烴溶劑與低級鏈烷醇按一定比例(體積)混合得到的混合溶劑并且反應(yīng)溫度采用5℃以下的溫度、最好是0℃～-50℃的溫度時，與不需要的E異構(gòu)體相比可以以高得多的比例在反應(yīng)液中生成3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素的合乎需要的Z異構(gòu)體，即所需要的Z異構(gòu)體的生成的選擇性得到改善，并且Z異構(gòu)體的收率得到提高。基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第1發(fā)明，提供了由下面的通式(IV)

〔式中，R1、R2和R3以及R8的含義與下面所述相同〕表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z異構(gòu)體的選擇性制造方法，其特征在于，該方法是由下述步驟組成，即，在氯化烴溶劑與低級鏈烷醇的混合比例(體積)為1∶3至1∶0.25范圍內(nèi)的、由氯化烴溶劑和低級鏈烷醇組成的混合溶劑中及+5℃至-50℃的溫度下，使由下面的通式(I)

〔式中，R1表示氫原子或1價的氨基保護(hù)基，或者表示下面的(II)式

(式中，R5是氫原子或1價的氨基保護(hù)基并且R6是氫原子，或者R5和R6共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R7是1-4個碳原子的烷基)所示的2-(2-N-保護(hù)-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙?；琑2表示氫原子，或者R1和R2共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R3表示氫原子、三甲基乙酰氧基甲基或作為羧基保護(hù)基的酯形成基，R4表示1-6個碳原子的烷基或芳基〕表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者由下面的通式(I’)

〔式中，R1、R2、R3和R4的含義與上面所述相同〕表示的化合物，與由下面的(III)式

〔式中，R8表示氫原子、1-4個碳原子的烷基、三氟甲基或氯基〕表示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛進(jìn)行反應(yīng)。
上述本發(fā)明的第1發(fā)明的方法，與通過Wittig反應(yīng)制造3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素的現(xiàn)有技術(shù)方法相比，在使用按特定比例混合的氯化烴溶劑與低級鏈烷醇的混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)以及采用5℃以下的反應(yīng)溫度等方面是不同的，但其它的反應(yīng)操作和條件與現(xiàn)有技術(shù)方法相比并沒有大的改變。盡管如此，采用本發(fā)明的方法可以以良好的選擇性和高的收率生成(IV)式的頭孢菌烷化合物的所希望的Z異構(gòu)體，這一點是出乎人們意料之外的。
在本發(fā)明的第1方法中，用來作為起始化合物的上述通式(I)的化合物可以采用由下述工序組成的方法來制造即，將下面的通式(V)

〔式中，R1、R2和R3的含義與上面所述相同，W是氯原子或溴原子〕的3-鹵代甲基-3-頭孢菌烷化合物例如在丙酮、或二氯甲烷、或氯仿和水組成的反應(yīng)介質(zhì)中及室溫條件下用碘化鈉或碘化鉀進(jìn)行處理，生成下面的通式(VI)

〔式中，R1、R2和R3的含義與上面所述相同〕的碘甲基-3-頭孢菌烷化合物的工序(i)；在與上述工序(i)中使用的相同的反應(yīng)介質(zhì)中及室溫下使(VI)式的化合物與下面(VII)式P(R4)3(VII)〔式中，R4是1-6個碳原子的烷基、優(yōu)選的是直鏈烷基，或者是芳基、優(yōu)選的是苯基或(C1-C4)烷基取代的苯基〕的三烷基膦或三芳基膦進(jìn)行反應(yīng)，生成下面的通式(VIII)

〔式中，R1、R2、R3和R4的含義與上面所述相同〕表示的三烷基(或芳基)鏻-甲基化合物的工序(ii)；例如在二氯甲烷或者由氯仿-水組成的反應(yīng)介質(zhì)中，在碳酸氫鈉或氫氧化鈉等堿的水溶液中及室溫或冰冷卻條件下使(VIII)式的鏻-甲基化合物反應(yīng)，生成上述通式(I)的三烷基(或芳基)正膦基亞基化合物。作為起始化合物，也可以使用通式(I’)的化合物代替通式(I)的化合物。不需要從上述工序(iii)得到的反應(yīng)液中分離通式(I)的化合物，直接使用含有通式(I)的化合物的該工序(iii)的反應(yīng)液，采用單坩堝(onepot)法進(jìn)行本發(fā)明的第1方法，十分簡便。
在用來作為起始化合物的通式(I)或(I’)的化合物中，R1的(或)R5可以表示的1價的氨基保護(hù)基，只要是合成青霉素和頭孢菌素化合物時慣用的氨基保護(hù)基即可，沒有特別的限制。
這樣的1價的氨基保護(hù)基的例子有取代或未取代的一(或二、三)苯基烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基，烷酰基，例如甲酰基、乙?；坏图壨檠趸驶?，例如甲氧羰基；芳香族?；绫郊柞；?、甲苯基；雜環(huán)羰基，例如噻唑基羰基、四唑基羰基；芳基或芳氧基取代的烷?；绫交阴；?、苯氧基乙?；?；芳烷氧基羰基，例如芐氧羰基；或者用雜環(huán)取代的烷?；邕溥蚧阴；?、噻唑基乙酰基等。特別優(yōu)先選用苯基乙?；鳛榘被Ｗo(hù)基。另外，在R1和R2、或者R5和R6共同表示1個2價的氨基保護(hù)基的場合，2價的氨基保護(hù)基的例子有取代或未取代的芳亞烷基，例如苯亞甲基、亞水楊基和四氫亞吡喃基。
另外，在上述通式(I)或(I’)的化合物中，R3表示作為羧基保護(hù)基的酯形成基的場合，該酯形成基只要是在合成青霉素和頭孢菌素化合物時其3位或4位上使用的羧基保護(hù)基即可，沒有特別的限制。該酯形成基的例子可以舉出低級烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；低級鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基；低級烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；低級烷基硫代烷基，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基；低級烷酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基；取代或未取代的一(或二、三)苯基烷基，例如芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基等。特別優(yōu)先選用4-甲氧基芐基作為羧基保護(hù)基。
R4表示低級烷基或芳基。低級烷基是1-6個碳原子的烷基，具體地說可以是甲基、乙基、丙基、正或叔丁基，特別優(yōu)先選用正丁基。另外，R4是芳基時，特別優(yōu)先選用苯基。
在本發(fā)明的第1方法中，作為反應(yīng)介質(zhì)而組成混合溶劑的氯化烴系溶劑的例子有一氯、二氯-或三氯-(C1-C2)鏈烷烴，優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或者上述的2種或2種以上的混合物。
本發(fā)明的方法中使用的混合溶劑的另一個成分是低級鏈烷醇。該低級鏈烷醇是1-6個碳原子的烷醇，優(yōu)選的是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇、或者上述的2種或2種以上的混合物。所使用的混合溶劑特別優(yōu)先選用由氯仿和正丙醇組成的混合物。
在本發(fā)明的方法中，使用氯化烴系溶劑與烷醇系溶劑的混合比例(體積)在1∶3-1∶0.25范圍內(nèi)的混合溶劑，優(yōu)先選用混合比例在1∶1-1∶0.28、特別是1∶0.5-1∶0.4范圍的混合溶劑?；旌先軇┑幕旌媳壤?∶3-1∶0.25范圍以外時，E異構(gòu)體的生成量增加，反之，Z異構(gòu)體的生成量減少。另外，所使用的反應(yīng)溫度對于Z異構(gòu)體的生成量也有很大影響。在本發(fā)明的方法中，是在+5℃～-50℃、特別是在0℃～-50℃的反應(yīng)溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)。在-10℃～-30℃的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)時，E異構(gòu)體的生成量大大減少，與E異構(gòu)體相比，Z異構(gòu)體的生成比例大幅度提高。
本發(fā)明的第1方法按下列條件進(jìn)行時，可以得到很好的結(jié)果，即，所使用的混合溶劑中的氯化烴溶劑與低級鏈烷醇的混合比例(體積)在1∶1-1∶0.28的范圍，優(yōu)選的是1∶0.5-1∶0.4的范圍內(nèi)，在-10℃～-30℃、優(yōu)選的是-18℃～-23℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行(I)(或I’)式的化合物與(III)式的化合物的反應(yīng)。在按1∶0.25-1∶0.4的比例(體積)混合的由氯仿或二氯甲烷和正丙醇組成的混合溶劑中及-18℃～-23℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)而實施本發(fā)明的第1方法時，相對于E異構(gòu)體的生成量來說，Z異構(gòu)體的生成量顯著提高。
本發(fā)明的第1方法可以按以下所述簡便地實施，即，在所使用的混合溶劑中溶解(I)式或(I’)式的起始化合物或者(I’)式的化合物，將所得到的溶液冷卻至所要求的反應(yīng)溫度，按化學(xué)計量或者比化學(xué)計量過剩或大大過剩的量向上述冷卻的溶液中添加(III)式的甲醛，一面將所得到的反應(yīng)混合物保持在所要求的低的反應(yīng)溫度上，一面攪拌，進(jìn)行12-20小時的反應(yīng)。
反應(yīng)結(jié)束后根據(jù)需要，向所得到的反應(yīng)液中添加焦亞硫酸鉀水溶液進(jìn)行洗滌，除去殘留的醛化合物。另外，(III)式的甲醛化合物與(I)式的化合物中的氨基反應(yīng)形成席夫堿的場合，最好是添加Girard試劑的乙醇溶液，使席夫堿分解。
進(jìn)行了這些預(yù)處理的反應(yīng)液，隨后用氯化鈉水溶液洗凈，接著在減壓下或常壓下蒸發(fā)溶劑使之濃縮。向所得到的的濃縮液或固體殘渣中添加甲醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯，放置一定的時間，所需要的Z異構(gòu)體結(jié)晶析出。此時，少量或微量存在的E異構(gòu)體對于Z異構(gòu)體的結(jié)晶不會產(chǎn)生不利的影響。這樣得到的Z異構(gòu)體的結(jié)晶體，純度很高，因此不需要為了除去E異構(gòu)體而另外進(jìn)行再結(jié)晶或色譜等提純操作。
另外，作為本發(fā)明的第1方法的一個實施例，本發(fā)明人進(jìn)行了下述試驗在按1∶0.4的比例(體積比)混合的由二氯甲烷和正丙醇組成的混合溶劑中，作為(I)式的化合物的一個例子，溶解7-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯，向該溶液中添加4-甲基噻唑-5-基-5-甲醛，在-20℃±2℃的反應(yīng)溫度下使所得到的反應(yīng)混合物攪拌14小時進(jìn)行反應(yīng)(參見下文中的實施例3)。反應(yīng)結(jié)束后，將所得到的反應(yīng)液加到高速液相色譜(HPLC)上，測定反應(yīng)液中生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔2-4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的數(shù)量比例。上述HPLC的測定條件如下。
柱YMC A-812；直徑6.0mm×高度150mm流動相0.05M磷酸緩沖液-乙腈(1∶1)檢測波長274nm測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體吸收峰下的面積(Z)與E異構(gòu)體吸收峰下的面積(E)的比例(Z∶E)是45.4∶1。另外制備上述Z異構(gòu)體和E異構(gòu)體的標(biāo)準(zhǔn)試樣，依據(jù)這些試樣的HPLC數(shù)據(jù)，由上述面積比例的數(shù)值(Z∶E＝45.4∶1)進(jìn)行計算，結(jié)果，反應(yīng)液中存在的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的重量比是94.6∶5.4。
為了進(jìn)行比較，代替上述-20℃±2℃的反應(yīng)溫度，將反應(yīng)溫度設(shè)定為+25℃±2℃的范圍，除此之外同樣操作，重復(fù)上述實驗。與上面所述同樣用HPLC檢測所得到的反應(yīng)液。根據(jù)所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積(Z)與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積(E)的比例(Z∶E)的數(shù)值計算，證實反應(yīng)液中存在的E異構(gòu)體的量比Z異構(gòu)體的量大得多。
上述實驗僅僅是一個例證，由該實驗可以看出，采用本發(fā)明的第1方法，Z異構(gòu)體可以明顯地優(yōu)先于E異構(gòu)體而生成。
另外，在用本發(fā)明的第1方法生成的通式(IV)的3-乙烯基-3-頭孢菌烷化合物具有殘留的氨基保護(hù)基和/或羥基保護(hù)基的場合，可以采用常規(guī)方法脫去保護(hù)基。由該脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)液中，用常規(guī)方法回收脫保護(hù)生成物時，也可以收得脫保護(hù)生成物的高純度的Z異構(gòu)體。
此外，本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在實施本發(fā)明的第1方法時，混合溶劑中的氯化烴選用二氯甲烷或氯仿并且低級鏈烷醇選用正丙醇，在按1∶1-1∶0.28的比例(體積)將它們混合的混合溶劑中以及-10℃～-30℃的溫度下進(jìn)行(I)式的化合物與(III)式的化合物的反應(yīng)時，所得到的反應(yīng)液中生成的(IV)式的生成物的Z異構(gòu)體比E異構(gòu)體明顯地要多。將該反應(yīng)液按下面所述的后處理回收Z異構(gòu)體時，可以以高的收率得到高純度的Z異構(gòu)體的結(jié)晶體。
因此，本發(fā)明的第2發(fā)明提供了(IV)式的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的高純度Z異構(gòu)體的制造方法，其特征在于，該方法由下述步驟組成，即，使下面的通式(I)

〔式中，R1表示氫原子或1價的氨基保護(hù)基，或者表示下述(II)式

〔式中，R5是氫原子或1價的氨基保護(hù)基并且R6是氫原子，或者R5與R6共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R7表示1-4個碳原子的烷基〕所示的2-(2-N-保護(hù)-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙?；琑2表示氫原子，或者R1與R2共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R3表示氫原子、三甲基乙酰氧基甲基或作為羥基保護(hù)基的酯形成基，R4表示1-6個碳原子的烷基或芳基〕所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者下面的通式(I’)

〔式中，R1、R2、R3和R4的含義與上面所述相同〕所示的化合物，在混合比例(體積)為1∶1-1∶0.28范圍內(nèi)的由二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷和正丙醇組成的混合溶劑中及-10℃～-30℃的溫度下，與下面的(III)式

〔式中，R8表示氫原子、1-4個碳原子的烷基、三氟甲基或氯基〕所示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛進(jìn)行反應(yīng)，得到含有下面的通式(IV)

〔式中，R1、R2和R3以及R8的含義分別與上面所述相同〕所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z異構(gòu)體的反應(yīng)溶液，用焦亞硫酸鉀水溶液洗滌該反應(yīng)溶液，然后濃縮，向所得到的濃縮液中添加甲醇或乙酸丁酯或者它們的混合物，使(IV)式的化合物的Z異構(gòu)體結(jié)晶。
在本發(fā)明的第2方法中，(I)式或(I’)式的起始化合物與(III)式的甲醛化合物的反應(yīng)，可以按照與本發(fā)明的第1方法中相應(yīng)的反應(yīng)完全相同的要領(lǐng)進(jìn)行。另外，在本發(fā)明的第2方法中，通過使Z異構(gòu)體從添加的甲醇或乙酸丁酯中結(jié)晶的工序，可以得到Z異構(gòu)體的結(jié)晶體，該結(jié)晶體中只存在極微量的E異構(gòu)體。這樣所得到的Z異構(gòu)體的高純度的結(jié)晶體，在大多數(shù)場合下不需要進(jìn)行提純。
綜上所述可以看出，本發(fā)明特別適合用于制造3-(2-取代-乙烯基)-頭孢菌素抗生素，另外，本發(fā)明還適合用于制造合成該頭孢菌素抗生素時使用的中間體。
發(fā)明的優(yōu)選實施方式下面通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
在下述實施例中，為了評價所生成的(IV)式的化合物的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的比例，將含有這些異構(gòu)體的反應(yīng)液或其它溶液加到HPLC上進(jìn)行測定。所使用的HPLC的測定條件與上面所述的測定條件相同，具體條件如下。
柱YMC A-312，直徑6.0mm×高度150mm流動相0.05M磷酸緩沖液-乙腈(1∶1，體積)檢測波長274nm實施例1(a)將7-(4-乙酰氨基亞芐基亞氨基)-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(5g)、三苯基膦(2.7g)和碘化鈉(1.5g)溶解在由氯仿(30ml)和水(30ml)組成的非均質(zhì)的反應(yīng)介質(zhì)中。
使所得到的反應(yīng)混合物在攪拌條件下及32±1℃的溫度下反應(yīng)2.5小時。分離含有生成的7-(4-乙酰氨基亞芐基亞氨基)-3-三苯基磷甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯·碘化物的氯仿層。
將分離出來的該氯仿層冷卻至3±1℃，然后添加冷的NaOH水溶液(將0.51g NaOH溶解于30ml水中)，在3℃下反應(yīng)30分鐘。
(b)分離生成的含有7-(4-乙酰氨基亞芐基亞氨基)-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的氯仿層，用硫酸鎂干燥。
在經(jīng)過干燥的氯仿層中添加適量的氯仿，將氯仿的液量調(diào)整為54ml。使所得到的上述3-(三苯基正膦基亞基)甲基-頭孢菌烷化合物的氯仿溶液冷卻至-25℃±2℃，隨后添加21.5ml的正丙醇。這樣所得到的溶液中的氯仿與正丙醇的混合比例(體積)是1∶0.4。
向該溶液中添加9.3g的4-甲基噻唑-5-甲醛，一面將所得到的反應(yīng)混合物冷卻至-20℃±2℃的溫度，一面在攪拌下進(jìn)行14小時反應(yīng)。
在冰冷卻下用焦亞硫酸鉀水溶液和氯化鈉水溶液洗凈所得到的反應(yīng)液，然后濃縮。向所得到的濃縮液中添加甲醇進(jìn)行結(jié)晶，得到7-(4-乙酰氨基亞芐基亞氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的結(jié)晶體2.51g(收率43.8％)。將該結(jié)晶體溶解在二氯甲烷-乙腈中，在上述測定條件下用HPLC分析該溶液，結(jié)果證實，Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積的比例是32.3∶1。根據(jù)該面積比例的數(shù)值進(jìn)行評價，證實與Z異構(gòu)體相比，E異構(gòu)體只有微量。
本實施例中得到的上述化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)如下1H-NMRδ值(CDCl3)2.18(3H，d，J＝7.0Hz)2.41(3H，s)2.24(1H，d，J＝18.3Hz)3.49(1H，d，J＝18.3Hz)3.78(3H，s)5.10(1H，d，J＝12.1Hz)15.15(1H，d，J＝12.1Hz)5.23(1H，d，J＝5.1Hz)5.41(1H，d，J＝5.1Hz)6.30(1H，d，J＝11.7Hz)6.54(1H，d，J＝11.7Hz)6.79～7.82(8H，m)8.58(1H，s)8.78(1H，s)實施例2(a)使用7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(2.6g)作為原料，與實施例1(a)同樣操作，進(jìn)行三苯膦與碘化鈉的反應(yīng)。與實施例1(a)同樣用冷的NaOH水溶液處理所得到的反應(yīng)生成物。
(b)得到含有生成的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的氯仿層。然后，與實施例1(b)中同樣，在氯仿-正丙醇的(1∶0.4)混合溶劑中及-20℃±2℃的溫度范圍內(nèi)使該3-(三苯基正膦基亞基)甲基-3-頭孢菌烷化合物與4-甲基噻唑-5-甲醛反應(yīng)14小時。
得到7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的結(jié)晶體2.30g(收率80.8％)。將所得到的生成物加到與上述相同測定條件的HPLC上，測定的結(jié)果，所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積的比例為21.3∶1。
1H-NMRδ值(CDCl3)2.42(3H，s)2.24(1H，d，J＝18.7Hz)3.48(1H，d，J＝18.7Hz)3.80(3H，s)4.07(3H，s)5.09(1H，d，J＝12.0Hz)5.13(1H，d，J＝12.0Hz)5.98(1H，m)6.29(1H，d，J＝11.7Hz)6.59(1H，d，J＝11.7Hz)6.81～7.71(19H，m)8.58(1H，s)實施例3使用7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(10.5g)作為原料，與實施例1(a)和(b)同樣進(jìn)行反應(yīng)和處理。得到7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的結(jié)晶體10.2g(收率90.9％)。
在與上述相同的測定條件下將該生成物加到HPLC上進(jìn)行分析，測定的結(jié)果，所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積的比例是45.4∶1。根據(jù)這一數(shù)據(jù)計算出，Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的重量比是17.4∶1。這一比例經(jīng)過換算相當(dāng)于94.6∶5.4。由此可以看出，與所得到的生成物中的Z異構(gòu)體相比，E異構(gòu)體的比例極小。
1H-NMRδ值(CDCl3)2.40(3H，s)3.21(1H，d，J＝18Hz)3.46(1H，d，J＝18Hz)3.67(2H，d J＝3.5Hz)3.81(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.15(1H，d，J＝12Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz and 9Hz)6.30(1H，d，J＝12Hz)6.56(1H，d，J＝12Hz)6.8～7.4(9H，m)8.60(1H，s)實施例4使用7-苯基乙酰氨基-3-溴甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸叔丁基酯(2.8g)作為原料，與實施例1(a)和(b)同樣進(jìn)行反應(yīng)和處理。得到7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸叔丁基酯的結(jié)晶體0.54g(收率54.3％)。
在與上述相同的測定條件下將該生成物加到HPLC上進(jìn)行分析，測定的結(jié)果，所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積的比例是29.4∶1。根據(jù)這一數(shù)據(jù)計算出，Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的重量比是11.5∶1。這一比例經(jīng)過換算相當(dāng)于92∶8。由此可以看出，與所得到的生成物中的Z異構(gòu)體相比，E異構(gòu)體的比例極小。
1H-NMRδ值(CDCl3)1.35(9H，s)2.44(3H，s)3.18(1H，d，J＝18.3Hz)3.44(1H，d，J＝18.3Hz)3.65(2H，d，J＝2.6Hz)5.05(1H，d，J＝4.8Hz)5.87(1H，m)6.29(1H，d，J＝11.7Hz)6.61(1H，d，J＝11.7Hz)7.26～7.71(5H，m)8.61(1H，s)實施例5(a)將7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(1.1g)、三苯基膦(0.55g)和碘化鈉(0.32g)溶解在由氯仿(6.5ml)和水(6.5ml)組成的非均質(zhì)的反應(yīng)介質(zhì)中。使該反應(yīng)混合物在32±1℃下反應(yīng)2小時。分離含有所得到的反應(yīng)生成物的氯仿層。冷卻至3±1℃，然后添加冷的NaOH水溶液(0.17g NaOH溶解于8.6ml水中)，在3±1℃的溫度下反應(yīng)1小時15分鐘。
(b)分離含有生成的7-氨基-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的氯仿層。用硫酸鎂干燥，然后添加適量的氯仿，將氯仿的液量調(diào)整為12ml。使所得到的溶液冷卻至25℃±2℃，添加4.6ml的正丙醇，隨后添加1.9g的4-甲基噻唑-5-甲醛。所得到反應(yīng)混合物中的氯仿與正丙醇的混合比例是1∶0.38(體積)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃±2℃，在-20℃±2℃的溫度范圍內(nèi)及攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷卻下用焦亞硫酸鉀水溶液洗凈反應(yīng)液，然后添加Girard試劑T(0.67g)的乙醇(6.7ml)溶液，在22℃下反應(yīng)1小時。用氯化鈉水溶液洗凈所得到的反應(yīng)液，然后濃縮。向濃縮液中添加乙酸丁酯進(jìn)行結(jié)晶，得到7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的結(jié)晶體0.50g(收率56.0％)。
在與上述相同的測定條件下，將該生成物加到HPLC上進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所得到的色譜圖中的Z異構(gòu)體的吸收峰下的面積與E異構(gòu)體的吸收峰下的面積之比是31.9∶1。根據(jù)該計算出，Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的重量比是13.3∶1。這一比例經(jīng)過換算相當(dāng)于93∶7。由此可以看出，與所得到的生成物中的Z異構(gòu)體相比，E異構(gòu)體的比例極小。
本實施例中得到的上述化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)如下1H-NMRδ值(DMSO-d6)2.43(3H，s)2.54(2H，s)3.79(3H，s)5.15(2H，d，J＝4.3Hz)5.22(1H，d，J＝5.1Hz)5.32(1H，d，J＝5.1Hz)
6.58(1H，d，J＝12.1Hz)6.80(1H，d，J＝12.1Hz)9.59(1H，s)實施例6-25(a)將7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯(6g)、三苯膦(3.4g)和碘化鈉(1.94g)溶解在由下面的表1中所示的氯化烴系溶劑(36ml)和水(36ml)組成的非均質(zhì)反應(yīng)介質(zhì)中，在32℃±1℃下反應(yīng)1.5小時。確認(rèn)原料消失后，分離有機(jī)層，冷卻至3±1℃。冷卻后，將NaOH水溶液(0.64g NaOH溶解于36m1水中)添加到有機(jī)層，在3±1℃的溫度下反應(yīng)30分鐘。
(b)確認(rèn)原料消失后，分離含有生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。將有機(jī)層冷卻至表1中所示的各反應(yīng)溫度。
冷卻后，相對于氯化烴系溶劑按表1中所示的確定的比例(溶劑)添加鏈烷醇。隨后，添加4-甲基噻唑-5-甲醛(11.8g)，在表1中所示的反應(yīng)溫度下反應(yīng)14小時。反應(yīng)結(jié)束后，為了評價反應(yīng)液中生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基芐基酯的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的比例，將反應(yīng)液加到HPLC上。HPLC的測定條件與上面所述相同。
實施例6-25中采用的反應(yīng)條件和所得到的結(jié)果示于下面的表1(a)中。該表中，BtOH表示丁醇，PrOH表示丙醇，MeOH表示甲醇。
比較例1-2為了進(jìn)行比較，按與上述實施例6-25同樣的要領(lǐng)在室溫(25℃±2℃)下進(jìn)行與4-甲基噻唑-5-甲醛的反應(yīng)達(dá)14小時。反應(yīng)結(jié)束后，采用HPLC同樣測定反應(yīng)液中的Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的比例。
比較例1-2的結(jié)果也示于表1(b)中。根據(jù)所使用的混合溶劑和反應(yīng)溫度，所得到的化合物中的Z∶E的比例有很大差異。特別是在-20℃±2℃的反應(yīng)溫度條件下進(jìn)行反應(yīng)時，由HPLC的吸收峰下面的面積比可以看出，Z異構(gòu)體是E異構(gòu)體的20倍以上，某些場合甚至達(dá)到30倍以上。由此可知，采用本發(fā)明的方法可以有選擇性地制造Z異構(gòu)體。表1(a)

表1(b)

產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用綜上所述，采用本發(fā)明的方法通過Wittig反應(yīng)制造3-(2-取代乙烯基)-頭孢菌烷化合物時，可以以大大多于E異構(gòu)體的比例優(yōu)先并且以高的收率生成該頭孢菌烷化合物的Z異構(gòu)體。本發(fā)明的方法可以簡便而有效地實施。用本發(fā)明方法得到的目的生成物，與其中的Z異構(gòu)體相比，E異構(gòu)體的含量極小。本發(fā)明的方法可以用于制造作為良好抗菌劑的3-(Z)-(2-取代乙烯基)-頭孢菌素抗生素或其合成用的中間體。
權(quán)利要求
1.由下面的通式(IV)表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z異構(gòu)體的選擇性制造方法，
式中，R1、R2和R3以及R8的含義分別與下面所述相同，其特征在于，該方法是由下述步驟組成，即，在氯化烴溶劑與低級鏈烷醇的混合比例(體積)為1∶3至1∶0.25范圍內(nèi)的、由氯化烴溶劑和低級鏈烷醇組成的混合溶劑中及+5℃至-50℃的溫度下，使由下面的通式(I)表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯、
式中，R1表示氫原子或1價的氨基保護(hù)基，或者表示下面的(II)式
(式中，R5是氫原子或1價的氨基保護(hù)基并且R6是氫原子，或者R5和R6共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R7是1-4個碳原子的烷基)所示的2-(2-N-保護(hù)-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙?；琑2表示氫原子，或者R1和R2共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R3表示氫原子、三甲基乙酰氧基甲基或作為羧基保護(hù)基的酯形成基，R4表示1-6個碳原子的烷基或芳基，或者由下面的通式(I’)表示的化合物，
式中，R1、R2、R3和R4的含義與上面所述相同，與由下面的(III)式表示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛進(jìn)行反應(yīng)，
式中，R8表示氫原子、1-4個碳原子的烷基、三氟甲基或氯基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，在0℃～-50℃的溫度下進(jìn)行(I)式的化合物與(III)式的化合物的反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所使用的混合溶劑中的氯化烴溶劑與低級鏈烷醇的混合比例(體積)在1∶1-1∶0.28的范圍，優(yōu)選的是1∶0.5-1∶0.4的范圍，在-10℃～-30℃的范圍、優(yōu)選的是在-18℃～-23℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行(I)式化合物與(III)式化合物的反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，氯化烴溶劑是一氯-、二氯-或三氯-(C1～C2)烷烴，優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、或者它們的2種或2種以上的混合物。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，低級鏈烷醇是1-6個碳原子的烷醇，優(yōu)選的是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇、或者它們的2種或2種以上的混合物。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，在按1∶0.25-1∶0.4的混合比例(體積)混合的、由氯仿或二氯甲烷和正丙醇組成的混合溶劑中及-18℃～-23℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
7.(IV)式的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的高純度Z異構(gòu)體的制造方法，其特征在于，該方法由下述步驟組成，即，使下面的通式(I)所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亞基)甲基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯、
式中，R1表示氫原子或1價的氨基保護(hù)基，或者表示下述(II)式所示的2-(2-N-保護(hù)-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞氨基乙酰基，
式中，R5是氫原子或1價的氨基保護(hù)基并且R6是氫原子，或者R5與R6共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R7表示1-4個碳原子的烷基，R2表示氫原子，或者R1與R2共同表示1個2價的氨基保護(hù)基，R3表示氫原子、三甲基乙酰氧基甲基或作為羥基保護(hù)基的酯形成基，R4表示1-6個碳原子的烷基或芳基，或者下面的通式(I’)所示的化合物，
式中，R1、R2、R3和R4的含義與上面所述相同；在混合比例(體積)為1∶1-1∶0.28范圍內(nèi)的由二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷和正丙醇組成的混合溶劑中及-10℃～-30℃的溫度下，與下面的(III)式所示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛進(jìn)行反應(yīng)，
式中，R8表示氫原子、1-4個碳原子的烷基、三氟甲基或氯基，得到含有下面的通式(IV)所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-頭孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z異構(gòu)體的反應(yīng)溶液，
式中，R1、R2和R3以及R8的含義分別與上面所述相同，用焦亞硫酸鉀水溶液洗滌該反應(yīng)溶液，然后濃縮，向所得到的濃縮液中添加甲醇或乙酸丁酯或者二者的混合物，使(IV)式的化合物的Z異構(gòu)體結(jié)晶。
全文摘要
在由氯化烴溶劑和低級鏈烷醇組成的混合溶劑中及+5℃以下的低溫度下使通式(Ⅰ)[式中,R
文檔編號C07D501/04GK1265662SQ98807781
公開日2000年9月6日 申請日期1998年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月24日
發(fā)明者岡田裕美子, 助川政道, 渡邊辰男, 村井安, 飯沼勝春, 巖沢博行 申請人:明治制果株式會社