專利名稱：取代的喹唑啉衍生物及其作為酪氨酸激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及某些喹唑啉化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物抑制某些生長(zhǎng)因子受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)的作用，由此而抑制某些細(xì)胞類型的異常生長(zhǎng)。因此，本發(fā)明化合物用于治療因這些PTKs調(diào)節(jié)失控(deregulation)所致的某些疾病。本發(fā)明化合物為抗癌劑，用于哺乳動(dòng)物中癌癥的治療。此外，本發(fā)明化合物用于治療哺乳動(dòng)物的多囊腎。本發(fā)明還涉及所述喹唑啉化合物的制備、它們?cè)谥委煱┌Y和多囊腎中的用途以及含有喹唑啉化合物的藥用組合物。
蛋白酪氨酸激酶為一類催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移至位于蛋白底物上的酪氨酸殘基上的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中明顯發(fā)揮作用。許多生長(zhǎng)因子受體蛋白起著酪氨酸激酶的作用，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，它們影響信號(hào)的傳導(dǎo)。生長(zhǎng)因子與這些受體的相互作用在細(xì)胞生長(zhǎng)的正常調(diào)節(jié)中為必需的事件。然而，在某些條件下，由于突變或過(guò)度表達(dá)，這些受體可以變得調(diào)節(jié)失控；其結(jié)果為細(xì)胞增生不受控制，可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)并最終發(fā)展為稱作癌癥的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons J.T.；Parsons，S.J.，ImportantAdvances in Oncology，De Vita V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在生長(zhǎng)因子受體激酶中，已經(jīng)鑒定并為本發(fā)明化合物的靶子的其原癌基因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB致癌基因的蛋白產(chǎn)物)和rebB-2(也稱作neu或HER2)致癌基因產(chǎn)生的產(chǎn)物。由于磷酸化事件為發(fā)生細(xì)胞分裂的必需信號(hào)且由于過(guò)度表達(dá)的或突變的激酶與癌癥有關(guān)，該事件的抑制劑，即蛋白酪氨酸激酶抑制劑將具有治療癌癥和其它以不受控制的或異常的細(xì)胞生長(zhǎng)為特征的疾病的價(jià)值。例如，rebB-2致癌基因的受體激酶產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)與人乳腺癌和卵巢癌有關(guān)[Slamon，D.J等，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的調(diào)節(jié)失控與表皮樣瘤[Reiss，M.等，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳腺瘤[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其它主要器官的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有關(guān)。由于調(diào)節(jié)失控的受體激酶在癌癥的發(fā)病機(jī)理中所起作用的重要性，許多最近的研究已涉及到作為潛在的抗癌治療劑的特異性PTK抑制劑的開(kāi)發(fā)[一些最近的綜述Burke.T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J，；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。
也已知EGF受體的調(diào)節(jié)失控和這些受體的異常定位為上述疾病(如多囊腎)中的上皮囊腫生長(zhǎng)的因素[Du J.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2 Pt 1)，487(1995)；Nauta J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone V.H等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本發(fā)明化合物可抑制EGF受體的催化功能，因而用于治療這種疾病。
除了上述用途外，本發(fā)明的某些化合物用作制備本發(fā)明的其它化合物的中間體。
本發(fā)明化合物為一些取代的喹唑啉類。在本申請(qǐng)書中，所述喹唑啉環(huán)系如下式所標(biāo)明的編號(hào)
已注意到一些在性質(zhì)和5-8位的取代基排列上與本發(fā)明化合物均不同的4-苯胺基喹唑啉具有PTK抑制活性。申請(qǐng)書EP-92305703.8描述在5-8位含有簡(jiǎn)單取代基，例如氯代、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申請(qǐng)書EP-93300270.1是類似的，但在5-8位允許有更多種類的取代基。申請(qǐng)書WO-9609294描述在5-8位具有類似取代基且在4-位具有由某些多環(huán)系統(tǒng)組成的取代基的化合物。一些簡(jiǎn)單取代的喹唑啉類也在申請(qǐng)書WO-9524190、WO-9521613和WO-9515758中被描述。申請(qǐng)書EP-93309680.2和WO-9523141涉及類似的喹唑啉衍生物，其中連接于4位的芳基可以是各種雜環(huán)結(jié)構(gòu)。申請(qǐng)書EP-94305195.3描述某些在6位的取代基中具有鏈烯?；被玩溔蝉；被?，但在7位要求鹵原子的喹唑啉衍生物。申請(qǐng)書WO-9519774描述在5-8位的一個(gè)或多個(gè)碳原子由雜原子取代而形成各種雙環(huán)系的化合物，其中左邊的環(huán)為5或6-元雜環(huán)；此外，在左邊的環(huán)上允許有各種的取代基。申請(qǐng)書EP-682027-A1描述某些PTKs的吡咯并嘧啶抑制劑。申請(qǐng)書WO-9519970描述其中基本的喹唑啉結(jié)構(gòu)的左邊芳環(huán)被許多不同的雜環(huán)取代，以使所得的抑制劑為三環(huán)的化合物。申請(qǐng)書WO-94305194.6描述其中可任選取代的另外的5或6-元雜環(huán)稠合于5和6位的喹唑啉類。申請(qǐng)書WO-9633981描述在6-位具有各種烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉類。申請(qǐng)書WO-9633980描述在6-位具有各種氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉類。申請(qǐng)書WO-9633979描述在6-位具有各種烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉類。申請(qǐng)書WO-9633978描述在6-位具有各種氨基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉類。申請(qǐng)書WO-9633977描述在6-位具有各種氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉類。值得注意的是，上述申請(qǐng)書中的化合物沒(méi)有一個(gè)具有本發(fā)明化合物中含有的取代基的獨(dú)特組合。
除了上述專利申請(qǐng)外，一些出版物描述了4-苯胺基喹唑啉類化合物Fry，D.W.等，Science，265，1093(1994)，Rewcastle G.W.等，J.Med.Chem.，38，3482(1995)和Bridges，A.J.等，J.Med.Chem.，39，267，(1996)。這些出版物描述的化合物中沒(méi)有一個(gè)具有本發(fā)明化合物中含有的取代基的獨(dú)特組合。此外，值得注意的是，這些報(bào)道均未描述證實(shí)有體內(nèi)抗癌作用。
PTK催化磷酸基由ATP分子向位于蛋白底物上的酪氨酸殘基上的轉(zhuǎn)移。到目前為止，該領(lǐng)域已知的所述抑制劑通常是與ATP或者所述激酶的蛋白底物競(jìng)爭(zhēng)的。這些抑制劑中的一些，即所謂的混合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以同時(shí)與ATP和底物競(jìng)爭(zhēng)；所有這些競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑均作為可逆性抑制劑起作用。本領(lǐng)域已知的4-苯胺基喹唑啉類為與ATP競(jìng)爭(zhēng)的可逆性抑制劑[Fry，D.W.等，Science，265，1093(1994)]。由于ATP在細(xì)胞中的濃度通常是很高的(毫摩爾)，與ATP競(jìng)爭(zhēng)的化合物表現(xiàn)出差的體內(nèi)活性，因?yàn)樗龌衔锊淮罂赡茉诩?xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間地達(dá)到所述的濃度，而這對(duì)于將ATP從其結(jié)合位點(diǎn)上置換出來(lái)足夠長(zhǎng)的時(shí)間以便抑制腫瘤生長(zhǎng)應(yīng)是必要的。與更常見(jiàn)的喹唑啉抑制劑不同，本發(fā)明的喹唑啉抑制劑具有以不可逆轉(zhuǎn)的方式抑制這些PTKs的獨(dú)特能力，因而是不與ATP或蛋白底物競(jìng)爭(zhēng)的。基于這一事實(shí)，即本發(fā)明化合物可與位于該酶活性位點(diǎn)的氨基酸殘基形成共價(jià)鍵，因而它們可以作為不可逆性的抑制劑起作用。當(dāng)與可逆性抑制劑比較時(shí)，可使本發(fā)明化合物的治療有用性增強(qiáng)。尤其是，本發(fā)明化合物中所含取代基的獨(dú)特性質(zhì)及其獨(dú)特組合可導(dǎo)致該抑制劑與該酶的不可逆性結(jié)合。
本發(fā)明描述本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ?、嘧啶基或苯基環(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔酰基氧基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被涣硗獾臈l件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6時(shí)，則k＝2-4。
藥學(xué)上可接受的鹽為衍生自下列有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的鹽，例如，乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及類似的已知可接受的酸。
烷基、烷氧基、鏈烷?；趸?、烷氧基甲基、鏈烷?；趸谆?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰氨基、羰基烷氧基、羰基烷基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、鏈烷?；被?、N-烷基氨基甲?；蚇，N-二烷基氨基甲?；〈耐榛糠职ㄖ辨溡约爸ф溙兼湣ｆ溝┗?、鏈烯?；趸谆㈡溝┗趸?、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一個(gè)或多個(gè)不飽和部位。炔基、鏈炔酰基氧基甲基、炔基亞磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一個(gè)或多個(gè)不飽和部位。羧基定義為-CO2H基團(tuán)。2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基定義為-CO2R”基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。羧基烷基定義為HO2C-R’”基團(tuán)，其中R’”為1-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基。羰基烷氧基烷基定義為R”O(jiān)2C-R’”-基團(tuán)，其中R’”為二價(jià)烷基且R”和R’”總共具有2-7個(gè)碳原子。羰基烷基定義為-COR”基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。鏈烷?；趸x為-OCOR”基團(tuán)其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。鏈烷?；趸谆x為R”CO2CH2-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R”O(jiān)CH2-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R”SO-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺?；x為R”SO2-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基、炔基亞磺酰氨基均定義為R”SO2NH-基團(tuán)，其中R”分別為1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R”NHCO-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定義為R”R’NCO-基團(tuán)，其中R”為1-6個(gè)碳原子的烷基，R’為1-6個(gè)碳原子的烷基，且R’和R”可以相同或不同。當(dāng)X被取代時(shí)，優(yōu)選為一-、二-或三-取代的，最優(yōu)選為一取代的。優(yōu)選取代基R1、R3和R4中至少一個(gè)為氫，最優(yōu)選兩個(gè)或三個(gè)為氫。也優(yōu)選X為苯基環(huán)，Z為-NH-，及n＝0。
Het為如上定義的雜環(huán)，它可在碳或氮上任選由R6一-或二-取代及在碳上任選由-CH2OR6一-取代。Het可通過(guò)該雜環(huán)上的碳原子連接于W上，或當(dāng)Het為含氮雜環(huán)，而該雜環(huán)還含有飽和的碳-氮鍵時(shí)，這樣的雜環(huán)在W為鍵時(shí)可通過(guò)氮連接于W上。當(dāng)Het被R6取代時(shí)，這樣的取代可以在環(huán)碳上，或者含氮雜環(huán)的情況下，而該雜環(huán)還含有飽和的碳-氮鍵時(shí)，則該氮可以由R6取代。優(yōu)選的取代雜環(huán)包括2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
在第一個(gè)條件中的術(shù)語(yǔ)只(exclusively)意指，當(dāng)所有的條件確實(shí)時(shí)，X不能是只由條件中包含的一個(gè)或多個(gè)取代基的組合取代的苯基環(huán)。例如，假若第一個(gè)前提條件中的所有條件都得到滿足，則X不能是由羥基和烷基部分二-取代的苯基環(huán)，但可以是由鹵素和巰基部分二-取代的苯基環(huán)。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子；在這種情況下，本發(fā)明化合物包括其單個(gè)的非對(duì)映體、外消旋體及其單個(gè)的R和S對(duì)映體。
下面的流程

圖1描述了由式9包含的本發(fā)明化合物的制備，其中R1、R3、R4和X如上定義，R10為1-6個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選異丁基)。R2’為選自下列的基團(tuán)
其中R6、R5、J、s、r、u和v如上定義。根據(jù)流程圖1圖示的反應(yīng)順序，在有或無(wú)含過(guò)量N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇的溶劑存在下，將式2的5-硝基-氨茴基腈于約100℃加熱，提供式3的脒。將脒3和苯胺4的乙酸溶液加熱1-5小時(shí)得到式5的6-硝基-4-苯胺基喹唑啉。在高溫下，使用乙酸-醇混合物或氯化銨-甲醇水混合液，用還原劑如鐵，或者通過(guò)催化氫化還原5的硝基得到式6的6-氨基-4-苯胺基喹唑啉。在有機(jī)堿如吡啶、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用式7的酰氯或式8的混合酸酐(由相應(yīng)的羧酸制備)使6?；玫接墒?表示的本發(fā)明化合物。在7或8具有不對(duì)稱碳原子的情況下，它們可以用作外消旋體或用作單個(gè)的R或S對(duì)映體，在這種情況下，本發(fā)明化合物將分別為外消旋形式或R和S旋光活性形式。制備本發(fā)明化合物所需的式2的5-硝基-氨茴基腈或者是本領(lǐng)域已知的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，如在下列文獻(xiàn)中所詳述的Baudet，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，43，710(1924)；Hartmans，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，65，468，469(1946)；Taylor等，J.Amer.Chem.Soc.，82，6058，6063(1960)；Taylor等，J.Amer.Chem.Soc.，82，3152，3154(1960)；Deshpande；Seshadri，Indian J.Chem.，11，538(1973)；Katritzky，Alan R.；Laurenzo，Kathleen S.，J.Org.Chem.，51，5039-5040(1986)；Niclas，Hans-Joachim；Bohle，Matthias；Rick，Jens-Detlev；Zeuner，F(xiàn)rank；Zoelch，Lothar，Z.Chem.，25(4)，137-138(1985)。在其中R2’部分含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形成酸酐或酰氯之前必須首先對(duì)所述氨基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如三氟乙酸處理可從式9的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。其中R2’部分含有羥基的情況下，在形成酸酐或酰氯前，必須首先對(duì)所述羥基進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如乙酸或鹽酸處理可從式9的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中中間體6的X基團(tuán)含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在6與酸酐7或酰氯8反應(yīng)前必須保護(hù)這些基團(tuán)?？梢允褂蒙鲜龅南嗤谋Ｗo(hù)基團(tuán)并且它們?nèi)缜八隹蓮漠a(chǎn)物9中除去。在中間體5的R1、R3或R4含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在還原5得到6之前需要保護(hù)這些基團(tuán)?？梢允褂蒙鲜龅南嗤谋Ｗo(hù)基團(tuán)并且它們?nèi)缜八隹蓮漠a(chǎn)物9中除去。
流程圖1
下面的流程圖2描述了由式12包含的本發(fā)明化合物的制備，其中R1、R3、R4、R5、X和n如上定義。根據(jù)流程圖2圖示的反應(yīng)，在堿性催化劑，例如吡啶或三乙胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用式11的環(huán)酸酐使式10的6-氨基-喹唑啉(如流程圖1所示制備)?；?。在其中R5含有伯氨基或仲氨基的情況下，所述氨基基團(tuán)在形成酸酐前必須首先進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如三氟乙酸處理可從式12的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中R5含有羥基的情況下，在形成酸酐前必須首先對(duì)所述羥基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如乙酸或鹽酸處理可從式12的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中中間體10的X基團(tuán)含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在10與酸酐11反應(yīng)前需要保護(hù)這些基團(tuán)?？梢允褂蒙鲜龅南嗤谋Ｗo(hù)基團(tuán)并且它們可如前所述從產(chǎn)物12中除去。在中間體10的R1、R3或R4含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在10與11反應(yīng)前需要保護(hù)這些基團(tuán)?？梢允褂蒙鲜龅南嗤谋Ｗo(hù)基團(tuán)并且它們可如前所述從產(chǎn)物12中除去。
流程圖2
下面的流程圖3描述了由式18包含的本發(fā)明化合物的制備，其中R1、R3、R4、R10、Z、n和X如上定義。R2’如上所述。根據(jù)流程圖3圖示的反應(yīng)，通過(guò)在惰性溶劑如四氫呋喃、丁醇或甲氧基乙醇中加熱，可使10的4-氯代-6-硝基喹唑啉(見(jiàn)Morley，JS.和Simpson，J.Chem.Soc.，360(1948)所述制備這樣一個(gè)化合物)與胺或苯胺11反應(yīng)，得到其中Z為-NH-的式14化合物。使用堿如氫化鈉可以實(shí)現(xiàn)10與硫醇或苯硫酚12在惰性溶劑中的反應(yīng)，得到其中Z為-S-的式14化合物。使用堿如氫化鈉可以實(shí)現(xiàn)10與12的醇或酚在惰性溶劑中的反應(yīng)，得到其中Z為-O-的式14化合物。在少量相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在由四氫呋喃和水組成的兩相系統(tǒng)中，使用還原劑如亞硫酸氫鈉，或在含有乙酸或氯化銨的回流的質(zhì)子溶劑中用鐵可使式14化合物還原為6-氨基-4-氯代喹唑啉，15。在有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用式16的酰氯或式17的混合酸酐(由相應(yīng)的羧酸制備)使15?；玫绞?8的本發(fā)明化合物。在16或17具有不對(duì)稱碳原子的情況下，它們可以用作外消旋體或用作單個(gè)的R或S對(duì)映體，在這種情況下，本發(fā)明化合物將分別為外消旋形式或R和S旋光活性形式。在其中R2’含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形成酸酐或酰氯之前必須首先對(duì)所述氨基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如三氟乙酸處理可從式18的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中R2’含有羥基的情況下，在形成酸酐或酰氯前必須首先對(duì)所述羥基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如乙酸或鹽酸處理可從式18的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中X基團(tuán)含有伯氨基或仲氨基或羥基的中間體11、中間體12或中間體13的例子中，在與10反應(yīng)前需要保護(hù)這些基團(tuán)。可以使用上述的相同的胺或醇保護(hù)基團(tuán)并且它們?nèi)缜八鰪漠a(chǎn)物18中除去。流程圖3
下面的流程圖4描述了由式26包含的本發(fā)明化合物的制備，其中R1、R3、R4、R10、n和X如上定義。R2’如上所述。根據(jù)流程圖4圖示的反應(yīng)，將苯胺19與二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF-縮醛)在惰性溶劑中加熱，提供式20的化合物。用鈀催化劑和氫源(可以為氫本身或環(huán)己烯)將20的硝基基團(tuán)還原為相應(yīng)的氨基化合物21。在有機(jī)堿如吡啶或N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃(THF)中，用式22的酰氯或式23的混合酸酐(由相應(yīng)的羧酸制備)使21酰化得到式24的化合物。在22或23具有不對(duì)稱碳原子的情況下，它們可以以外消旋體或以單個(gè)的R或S對(duì)映體使用，在這種情況下，本發(fā)明化合物將分別為外消旋形式或R和S旋光活性形式。將式24化合物與式25的苯胺或芐胺在惰性溶劑如乙酸中加熱得到由式26表示的本發(fā)明化合物。在其中R2’含有伯氨基或仲氨基的情況下，在形成酸酐或酰氯之前必須首先對(duì)所述氨基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)和芐氧基羰基(CBZ)保護(hù)基團(tuán)。前一保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如三氟乙酸處理可從式26的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在其中R2’含有羥基的情況下，在形成酸酐或酰氯前必須首先對(duì)所述羥基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基、四氫吡喃基或芐基保護(hù)基團(tuán)。前兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)通過(guò)用酸如乙酸或鹽酸處理可從式26的終產(chǎn)物中除去，而后一保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)催化氫化除去。在中間體25中，X基團(tuán)含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在21與酸酐23或酰氯22反應(yīng)前需要保護(hù)這些基團(tuán)。可以使用上述的相同的保護(hù)基團(tuán)并且它們可如前所述從產(chǎn)物26中除去。在中間體19中，R1、R3或R4含有伯氨基或仲氨基或羥基的情況下，在19與二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF-縮醛)反應(yīng)前需要保護(hù)這些基團(tuán)?？梢允褂蒙鲜龅南嗤谋Ｗo(hù)基團(tuán)并且它們可如前所述從產(chǎn)物26中除去。
流程圖4
除了在以上流程圖1-4中所述的方法外，還可使用下面專利申請(qǐng)中所述方法來(lái)制備許多6-氨基-喹唑啉化合物(如在上面流程圖6、15和10中那些化合物)，制備本發(fā)明化合物需要該類化合物WO-9633981、WO-9633979、WO-9633978、WO-9616960、WO-9609294、WO-9630347、WO-9615118、WO-9609294、EP-635507、EP-602851和EP-520722。
為了制備本發(fā)明化合物，需要示于下面目錄A中的某些胺，其中R6、p和r如上所定義。這些胺可從商業(yè)購(gòu)得，為化學(xué)文獻(xiàn)中已知的，或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的簡(jiǎn)單方法制備。在某些情況下，這些胺可具有不對(duì)稱碳原子；它們可以作為外消旋體使用或可以被拆分并作為單獨(dú)R或S對(duì)映體使用，在這種情況下，本發(fā)明化合物可以分別是外消旋的或旋光活性形式。在本說(shuō)明書的下面所示的流程圖中，這些胺將由下式的通用結(jié)構(gòu)表示(R’)2NH，其中該式可表示伯胺或仲胺。
目錄A
為了制備本發(fā)明化合物，需要示于下面目錄B中的某些醇，其中R6、p和r如上所定義。這些醇可從商業(yè)購(gòu)得，為化學(xué)文獻(xiàn)中已知的，或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的簡(jiǎn)單方法制備。在某些情況下，這些醇可具有不對(duì)稱碳原子；它們可以作為外消旋體使用或可以被拆分并作為單獨(dú)R或S對(duì)映體使用，在這種情況下，本發(fā)明化合物可以分別是外消旋的或旋光活性形式。在本說(shuō)明書的下面所示的流程圖中，這些醇將由下式的通用結(jié)構(gòu)表示R’OH目錄B
為了制備本發(fā)明的某些化合物，需要式31、34和38的某些混合的酸酐。這些酸酐可如下面流程圖5-6所圖示的方法制備，其中R6、R10、X、Z、n和s如上定義。J’為鹵原子氯、溴或碘，或?yàn)閷?duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團(tuán)。27與目錄A中的胺的反應(yīng)可通過(guò)在惰性溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加熱，或使用在丙酮中的碳酸鉀或碳酸銫而實(shí)現(xiàn)。加熱的溫度和時(shí)間將取決于27的反應(yīng)性。當(dāng)s大于1時(shí)，可能需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。用烷基鋰試劑處理28，接著用干燥二氧化碳?xì)怏w使之驟冷，可提供式29的羧酸。在堿如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代甲酸異丁酯可使這些羧酸轉(zhuǎn)化為式31的混合酸酐。然后，這些酸酐可被用來(lái)制備如上流程圖1、3和4中所述的本發(fā)明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氫化鈉或其它非-親核的堿如碳酸鉀或碳酸銫可以實(shí)現(xiàn)27與目錄B的醇的反應(yīng)。在某些情況下，目錄B中的醇也可以是該反應(yīng)的溶劑。用烷基鋰試劑處理32，接著用干燥二氧化碳?xì)怏w使之驟冷，可提供式33的羧酸。在堿如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代甲酸異丁酯可使這些羧酸轉(zhuǎn)化為式34的混合酸酐。然后，這些酸酐可被用來(lái)制備如上流程圖1、3和4中所述的本發(fā)明化合物。
流程圖5
如下面流程圖6所示的，R1、R3、R4、R6、R10、X、Z、n和s如上所定義。在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，通過(guò)與在二氯甲烷中的各硅烷基氯反應(yīng)，可用叔丁基二甲基硅烷基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)醇35。生成的保護(hù)醇36可轉(zhuǎn)化為炔的Grignard試劑，再將其維持在干燥二氧化碳?xì)夥罩?，得到羧?7。如上所述，可將這些羧酸轉(zhuǎn)化為混合酸酐38，使其與6-氨基喹唑啉39(如上在流程圖1、3和4中所述)反應(yīng)得到40。在該反應(yīng)順序的最后步驟中，通過(guò)在質(zhì)子溶劑混合物中用酸處理除去硅烷基保護(hù)基團(tuán)，得到由式41表示的本發(fā)明化合物。
流程圖6
還可如下面流程圖7所示制備本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R6、R10、X、Z、n和s如上所定義。J’為鹵原子氯、溴或碘，或?yàn)閷?duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團(tuán)。在低溫下用烷基鋰試劑處理42，接著用干燥二氧化碳?xì)怏w使之驟冷，可提供式43的羧酸。在堿如N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用試劑如氯代甲酸異丁酯可使這些羧酸轉(zhuǎn)化為式44的混合酸酐。然后，通過(guò)如上面在流程圖1、3和4中所述的與6-氨基-喹唑啉45的反應(yīng)，這些酸酐可被用來(lái)制備本發(fā)明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氫化鈉或其它非-親核的堿可以實(shí)現(xiàn)46與目錄B中的醇的反應(yīng)，得到由47表示的本發(fā)明化合物。在某些情況下，目錄B中的醇也可以是該反應(yīng)的溶劑。46與目錄A中的胺的反應(yīng)可通過(guò)在惰性溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加熱，或使用在丙酮中的碳酸鉀或碳酸銫而實(shí)現(xiàn)。加熱的溫度和時(shí)間將取決于46的反應(yīng)性。當(dāng)s大于1時(shí)，可能需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。
流程圖7
制備本發(fā)明的某些化合物所需的其它酰氟和酸酐可如下面流程圖8所述制備，其中R6、R5、R10、X、Z、J’、n和s如上所定義。Q’為1-6個(gè)碳原子的烷基。酯49、53或57可用堿如氫氧化鋇水解，分別得到羧酸50、54或58。通過(guò)在惰性溶劑中用草酰氯和催化的N，N-二甲基甲酰胺可將這些酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰氯51或56，或者使用氯代甲酸異丁酯和有機(jī)堿如N-甲基嗎啉將這些酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的混合酸酐55或59。采用前述的方法，可用目錄A的胺或目錄B的醇取代式52表示的化合物中的離去基團(tuán)，分別得到中間體57和53。通過(guò)采用流程圖1、3和4圖示的方法，可使用這些酰氯51和56以及酸酐55和59來(lái)制備本發(fā)明的某些化合物。
流程圖8
通過(guò)采用與上面流程圖8圖示的相同的方法，有可能制備下面目錄C中給出的類似的酰氯和酸酐，其中R6、R5、p和s如前所定義。G為基團(tuán)
及A為基團(tuán)-N(R’)2、-OR’或-J’其中-N(R’)2衍生自目錄A中的胺，-OR’衍生自目錄B中的醇和J’為如前定義的離去基團(tuán)。通過(guò)使用這些酰氯和酸酐，通過(guò)采用上面流程圖1、3和4中概括的方法以及通過(guò)參照以下給出的實(shí)施例中的詳細(xì)描述，可以制備本發(fā)明的許多化合物。
目錄C
如下面流程圖9所示可以制備式62-63表示的本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R6、R5、R10、X、Z、J’、n和s如上所定義。在惰性溶劑中，使用有機(jī)堿使酰氯60和6-氨基喹唑啉61反應(yīng)得到由式62表示的本發(fā)明化合物。在惰性溶劑，例如，四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中，使用氫化鈉或其它非-親核的堿如碳酸鉀或碳酸銫可以實(shí)現(xiàn)62與目錄B的醇的反應(yīng)，得到由63表示的本發(fā)明化合物。在某些情況下，目錄B中的醇也可以是該反應(yīng)的溶劑。62與目錄A中的胺的反應(yīng)可通過(guò)在惰性溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加熱而實(shí)現(xiàn)得到64表示的本發(fā)明化合物。加熱的溫度和時(shí)間將取決于62的反應(yīng)性。當(dāng)s大于1時(shí)，可能需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的溫度。此外，通過(guò)采用該方法，可使用目錄C中所列出的酰氯和混合酸酐來(lái)制備本發(fā)明的類似的化合物。
流程圖9
如下面流程圖10所示可以制備本發(fā)明的某些化合物，其中R1、R3、R4、R6、R10、X、Z、J’、n和r如上所定義。在惰性溶劑如四氫呋喃中，使用堿例如氫化鈉可將炔醇65偶合到鹵化物、甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?6上。然后，在低溫下用烷基鋰試劑處理生成的炔67。再將該反應(yīng)物維持在二氧化碳?xì)怏w中得到羧酸68。然后與6-氨基-喹唑啉69反應(yīng)，通過(guò)所述混合酸酐得到由式70表示的本發(fā)明化合物?；蛘?，用醇71作原料，先用堿如氫化鈉在惰性溶劑如四氫呋喃中處理該醇，然后加入具有合適的離去基團(tuán)的炔72，可以制備中間體67。用類似的方法，通過(guò)與72反應(yīng)，及應(yīng)用流程圖10的化學(xué)方法，可將式(R6)2N-(C(R6)2)r-OH表示的氨基醇轉(zhuǎn)化為由下式表示的本發(fā)明化合物
流程圖10
如下面流程圖11所示可以制備式76和77所表示的本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R6和n如上所定義，胺HN(R”)2選自
使73和74在溶劑如乙醇中回流，得到中間體75，它可在回流的乙醇中與胺反應(yīng)，得到由式76表示的本發(fā)明化合物。在惰性溶劑或從中可衍生醇鈉的溶劑中，用過(guò)量的醇鈉處理75，可得到式77的本發(fā)明化合物。
流程圖11
如流程圖12所示可以制備由式83表示的本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R6、R5、R10、X、Z、n和r如上所定義。使巰基羧酸78與試劑79反應(yīng)得到由式80表示的本發(fā)明化合物?；蛘?，使用巰基酸78、三乙胺和2，2’-二吡啶基二硫化物，可從硫醇R5SH中制備80。形成混合的酸酐得到81，接著通過(guò)與6-氨基-喹唑啉82縮合得到本發(fā)明化合物。
流程圖12
如下面流程圖13所示可以制備式86-88表示的本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R5、J’、X、Z和n如上所定義。Q’為1-6個(gè)氫原子的烷基，1-6個(gè)氫原子的烷氧基、羥基或氫。用6-氨基-喹唑啉85使84的烷基化過(guò)程可通過(guò)在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中加熱，使用堿如碳酸鉀來(lái)完成，得到由式86表示的本發(fā)明化合物。當(dāng)Q’為烷氧基時(shí)，用堿如氫氧化鈉在甲醇中可將酯基水解為酸。用類似的方法，通過(guò)使用中間體89和90，可以分別制得由式87和88表示的本發(fā)明化合物。
流程圖13
如下面流程圖14所示可以制備由式93表示的本發(fā)明化合物，其中R1、R3、R4、R5、X、Z和n如上所定義。在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，使用過(guò)量的有機(jī)堿如三乙胺，可實(shí)現(xiàn)試劑91與6-氨基-喹唑啉92的反應(yīng)，得到由式93表示的本發(fā)明化合物。
流程圖14
有一些官能基團(tuán)處理方法可用于制備能應(yīng)用于各種喹唑啉中間體以及本發(fā)明的終產(chǎn)物的本發(fā)明化合物。這些處理方法涉及位于以上流程圖所示的喹唑啉上的取代基R1、R3或R4。以下對(duì)這些官能基團(tuán)的部分的處理方法進(jìn)行描述。
在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為硝基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)使用還原劑如在乙酸中的鐵或通過(guò)催化氫化還原可以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基基團(tuán)。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為氨基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)用至少2當(dāng)量的1-6碳原子的烷基鹵經(jīng)在惰性溶劑中加熱使烷基化，或者使用1-6個(gè)碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原烷基化可使其轉(zhuǎn)化為2-12個(gè)碳原子的相應(yīng)的二烷基氨基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為甲氧基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中與脫甲基化劑如三溴化硼的反應(yīng)，或者在有或無(wú)溶劑時(shí)，通過(guò)與氯化吡啶鎓共熱，可以使其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為氨基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中使用堿性催化劑如三乙胺或吡啶，使分別與烷基磺酰氯、鏈烯基磺酰氯或炔基磺酰氟反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基或炔基亞磺酰氨基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為氨基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)用1當(dāng)量的1-6碳原子的烷基鹵經(jīng)在惰性溶劑中加熱使烷基化，或者在質(zhì)子溶劑如水或醇或它們的混合物中，使用1-6個(gè)碳原子的醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原烷基化，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-6個(gè)碳原子的烷基氨基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為羥基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，使與合適的酰氟、酸酐或混合的酸酐反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為羥基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，使與合適的酰氯、酸酐或混合的酸酐反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-6個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為羥基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，使與合適的酰氯、酸酐或混合的酸酐反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-6個(gè)碳原子的鏈炔酰基氧基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為2-7個(gè)碳原子的羧基基團(tuán)或羰基烷氧基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中使用合適的還原劑甲硼烷、硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原，可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥甲基；然后，通過(guò)在惰性溶劑中與鹵化劑反應(yīng)，可將所述羥甲基再轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代甲基，例如與如三溴化磷反應(yīng)得到溴代甲基，或與五氯化磷反應(yīng)得到氯代甲基。在惰性溶劑中使用吡啶或三烷基胺作為催化劑，用合適的酰氯、酸酐或混合的酸酐，可使羥甲基?；玫骄哂邢鄳?yīng)的2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基，2-7個(gè)碳原子的鏈烯酰基氧基甲基或2-7個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆谋景l(fā)明化合物。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為鹵代甲基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中用醇鈉取代鹵原子，可將其轉(zhuǎn)化為2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基。在R1、R3或R4中的一個(gè)或多個(gè)為鹵代甲基基團(tuán)時(shí)，通過(guò)在惰性溶劑中分別用氨、伯胺或仲胺取代鹵原子，可將其轉(zhuǎn)化為氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基或3-14個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基。
除了本文上述的方法外，還有一些專利申請(qǐng)描述了用于制備本發(fā)明化合物制備的方法。在申請(qǐng)WO-9633981中描述的化學(xué)方法可用于制備在本發(fā)明中所用的喹唑啉中間體，其中R1、R3或R4為烷氧基烷基氨基。在專利申請(qǐng)WO-9633980中描述的化學(xué)方法可用于制備在本發(fā)明中所用的喹唑啉中間體，其中R1、R3或R4為氨基烷基烷氧基。在專利申請(qǐng)WO-9633979中描述的化學(xué)方法可用于制備在本發(fā)明中所用的喹唑啉中間體，其中R1、R3或R4為烷氧基烷基氨基。在專利申請(qǐng)WO-9633978中描述的化學(xué)方法可用于制備在本發(fā)明中所用的喹唑啉中間體，其中R1、R3或R4為氨基烷基氨基。在專利申請(qǐng)WO-9633977中描述的化學(xué)方法可用于制備在本發(fā)明中所用的喹唑啉中間體，其中R1、R3或R4為氨基烷基烷氧基。雖然以上專利申請(qǐng)描述了其中指定的官能基團(tuán)已被引入所述喹唑啉的6位的化合物，采用相同的化學(xué)方法可將相同的基團(tuán)引入由本發(fā)明化合物的R1、R3或R4取代基占據(jù)的位置上。
本發(fā)明的代表性化合物可用幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，這些方法已表明本發(fā)明化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑具有顯著的活性，并且為抗增生劑。根據(jù)在標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中顯示的活性，因而本發(fā)明化合物用作抗腫瘤劑。所用的試驗(yàn)方法及所得結(jié)果顯示如下。
表皮生長(zhǎng)因子受體激酶(EGF-R)抑制試驗(yàn)對(duì)受試化合物抑制由酶表皮生長(zhǎng)因子受體激酶催化的肽底物的酪氨酸殘基磷酸化的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。所述酶可作為A431細(xì)胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)的膜提取物而獲得。A431細(xì)胞在T175燒瓶中生長(zhǎng)至80％融合。用不含Ca2+的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌所述細(xì)胞兩次。于室溫下，將該燒瓶在20ml含1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)的PBS中旋轉(zhuǎn)1.5小時(shí)并以600g離心10分鐘。使所述細(xì)胞在置于冰上的10沖程Dounce勻化器中增溶于每毫升5×106個(gè)細(xì)胞的冷溶胞緩沖液{10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.6，10mM氯化鈉，2mM EDTA，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，10mg/ml抑酶肽，10mg/ml亮抑酶肽，0.1mM原釩酸鈉}中。將溶胞產(chǎn)物先經(jīng)600g離心10分鐘以清除細(xì)胞碎片，于4℃將上清液再經(jīng)100000g離心30分鐘。將膜沉淀物懸浮于1.5ml HNG緩沖液(50mMHEPES，pH7.6，125mM氯化鈉，10％甘油)中。將該膜提取物分成各等份，立即于液氮中冷凍并于-70℃貯存。
將受試化合物在100％二甲亞砜(DMSO)制備成10mg/ml儲(chǔ)備液。在試驗(yàn)前，用100％DMSO將該儲(chǔ)備液稀釋至500μM，然后用HEPES緩沖液(30mM HEPES，pH7.4)系列稀釋至所需濃度。
將A431膜提取物的等分液(10mg/ml)用30mM HEPES(pH7.4)稀釋，得到50μg/ml的蛋白濃度。向4μl酶制備液中加入EGF(1μl，12μg/ml)并在冰上孵育10分鐘，接著加入4μl受試化合物或緩沖液；將該混合物于冰上孵育30分鐘。將在測(cè)試緩沖液中稀釋至1∶10的33P-ATP(10mCi/ml)以及濃度為0.5mM的底物肽(對(duì)照反應(yīng)物無(wú)受試化合物)加入其中，使該反應(yīng)于30℃進(jìn)行30分鐘。用10％TCA停止該反應(yīng)，并置于冰上至少10分鐘，此后將各管經(jīng)全速微量離心15分鐘。將20μl份的上清液點(diǎn)滴在P81磷酸纖維素復(fù)盤上并在1％乙酸中洗滌兩次然后用水洗滌，每次5分鐘，接著通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。本發(fā)明代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)示于下表1中。IC50為減少磷酸化底物的總量達(dá)50％所需的受試化合物濃度。確定至少三種不同濃度的受試化合物的％抑制率，所述IC50值從劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行評(píng)估。用下式評(píng)估％抑制率％抑制率＝100-[CPM(藥物)/CPM(對(duì)照劑)]×100其中CPM(藥物)為每分鐘的單位計(jì)數(shù)，是表示在受試化合物存在下，于30℃經(jīng)酶作用30分鐘后通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量的放射標(biāo)記的ATP(γ33P)結(jié)合到RR-SRC肽底物的量的數(shù)目。CPM(對(duì)照)為每分鐘的單位計(jì)數(shù)，是表示在無(wú)受試化合物的情況下，于30℃經(jīng)酶作用30分鐘后通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量的放射標(biāo)記的ATP(γ33P)結(jié)合到RR-SRC肽底物的量的數(shù)目。所述CPM值經(jīng)校正為在無(wú)酶反應(yīng)的情況下，由ATP產(chǎn)生的本底計(jì)數(shù)。表1報(bào)告的IC50值為進(jìn)行的試驗(yàn)數(shù)的平均值。
表1(細(xì)胞膜制備物)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶的抑制化合物 IC50(μM)試驗(yàn)數(shù)實(shí)施例59 0.00126 4實(shí)施例60 0.034 3實(shí)施例69 1×10-6 2實(shí)施例71 7×10-6 3實(shí)施例73 0.00084 3實(shí)施例75 0.001 6實(shí)施例77 0.003 1實(shí)施例79 0.0014 3用重組酶抑制表皮生長(zhǎng)因子受體激酶(EGF-R)對(duì)代表性的受試化合物抑制由酶表皮生長(zhǎng)因子受體激酶催化的肽底物的酪氨酸殘基磷酸化的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用于該試驗(yàn)中的酶為His-標(biāo)記的ECFR的胞質(zhì)域。構(gòu)成含有由Met-Ala-(His)6居前的編碼氨基酸645-1186的EGFR cDNA的重組桿狀病毒。以10pfu/細(xì)胞的moi感染在100mm板上的Sf9細(xì)胞并在感染48小時(shí)后收獲細(xì)胞。用1％Triton X-100制備胞質(zhì)提取物并施加于Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4，pH8.0，300mM氯化鈉中)洗脫HcEGFR。對(duì)10mM HEPES，pH7.0，50mM NaCl，10％甘油，1μg/ml抗蛋白酶，10mg/ml亮抑酶肽和0.1mM Pefabloc SC透析收集各部分。將該蛋白在干冰/甲醇中冷凍并于-70℃貯存。
將受試化合物在100％二甲亞砜(DMSO)中制備成10mg/ml儲(chǔ)備液。在試驗(yàn)前，用100％DMSO將該儲(chǔ)備液稀釋至500μM，然后用HEPES緩沖液(30mM HEPES，pH7.4)系列稀釋至所需濃度。
為進(jìn)行酶反應(yīng)，將10μl的每種抑制劑(不同的濃度)加入96-孔板的每一孔中。向各孔加入3μl酶(在10mM HEPES中的1∶10稀釋溶液，終濃度1∶120時(shí)pH7.4)。允許在冰上攪拌該溶液10分鐘，接著加入5μl肽(80μM終濃度)，10μl 4X緩沖液(表A)，0.25μl33P-ATP和12μl水。使該反應(yīng)于室溫下進(jìn)行90分鐘，接著將全部體積點(diǎn)滴于預(yù)先剪好的P81濾紙上。用0.5％磷酸洗滌濾盤兩次，用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)測(cè)量放射活性。
本發(fā)明代表性化合物的抑制數(shù)據(jù)示于下表2中。IC50為減少磷酸化底物的總量達(dá)50％所需受試化合物的濃度。確定至少三種不同濃度的受試化合物的％抑制率，所述IC50值從劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行評(píng)估。用下式評(píng)估％抑制率％抑制率＝100-[CPM(藥物)/CPM(對(duì)照劑)]×100其中CPM(藥物)為每分鐘的單位計(jì)數(shù)，是表示在受試化合物存在下，于室溫下經(jīng)酶作用90分鐘后通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量的放射標(biāo)記的ATP(γ33P)結(jié)合到RR-SRC肽底物的量的數(shù)目。CPM(對(duì)照)為每分鐘的單位計(jì)數(shù)，是表示在無(wú)受試化合物的情況下，于室溫下經(jīng)酶作用90分鐘后通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量的放射標(biāo)記的ATP(γ33P)結(jié)合到RR-SRC肽底物的量的數(shù)目。所述CPM值經(jīng)校正為在無(wú)酶反應(yīng)的情況下，由ATP產(chǎn)生的本底計(jì)數(shù)。表2報(bào)告的IC50值為進(jìn)行的試驗(yàn)數(shù)的平均值。
表2(重組酶)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶的抑制化合物 IC50 (μM)試驗(yàn)數(shù)實(shí)施例12 0.0052實(shí)施例15 0.0061實(shí)施例16 0.0081實(shí)施例19 0.05 2實(shí)施例21 0.0652實(shí)施例23 0.00031 2實(shí)施例25 0.0142實(shí)施例28 0.0055 2實(shí)施例31 0.0022實(shí)施例34 0.0352實(shí)施例37 0.0045 2實(shí)施例40 0.0035 2實(shí)施例43 0.0041實(shí)施例47 0.0003 1實(shí)施例48 0.0021實(shí)施例49 0.1 1實(shí)施例50 0.0004 1實(shí)施例51 0.0071實(shí)施例52 01實(shí)施例53 0.06 2實(shí)施例55 0.0021實(shí)施例57 0.0081實(shí)施例58 0.08 1實(shí)施例61 0.08 1實(shí)施例63 5×10-6 2實(shí)施例65 1×10-5 1實(shí)施例66 8×10-7 2實(shí)施例67 7.5×10-52實(shí)施例81 0.0007 2實(shí)施例82 0.0011
癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制將人腫瘤細(xì)胞系平鋪在96孔板(250μΛ/孔，1-6×104細(xì)胞/ml)中含5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培養(yǎng)基中。平鋪24小時(shí)后，以5log濃度(0.01-100mg/ml)加入受試化合物或以較低的濃度加入更有效的化合物。接觸受試化合物48小時(shí)后，用三氯乙酸固定細(xì)胞，用硫氰酸胺B(Sulforhodamine B)染色。用三氯乙酸洗滌后，使結(jié)合的染料增溶于10mM Tris堿中，用平板讀數(shù)儀測(cè)定光密度。在該測(cè)定條件下，所述光密度與在孔中的細(xì)胞數(shù)呈正比。由生長(zhǎng)抑制點(diǎn)確定TC50(引起細(xì)胞生長(zhǎng)50％抑制的濃度)。Philip Skehan等(J.Natl.Canc.Inst.，82，1107-1112(1990))詳細(xì)描述了該試驗(yàn)方法。這些數(shù)據(jù)示于下表3中。用于這些試驗(yàn)方法中的有關(guān)的一些細(xì)胞系的信息可從American Type TissueCollectionCell Lines and Hybridomas，1994 Reference Guide，第八版中獲得。
表3由細(xì)胞數(shù)測(cè)定表示的對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制(IC50μg/ml)實(shí)施例MB435 A2780S A2780DDP MCF7SW620 LOX A431SKBR312 0.390.030.07 0.490.060.040.03＜0.0115 0.420.020.05 0.450.020.030.040.3816 0.490.030.04 0.610.050.050.18＜0.0119 5.954.373.32 6.361.103.550.020.00321 1.430.340.28 2.970.090.370.300.3723 0.800.120.06 0.500.060.020.050.0625 0.050.040.04 0.740.070.1 0.060.00428 1.610.840.56 3.092.381.940.600.1031 0.7 0.2 0.6 NA 0.4 0.5 0.01＜0.0147 NA 0.010.197 1.170.390.0772 0.023 0.49648 5.484.743.71 5.422.813.553.113.7949 5.204.813.16 6.723.613.482.833.5750 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞10051 ＞100 56.85 6.92 ＞100 ＞100 56.45 6.846.2152 26.81 27.04 41.15 53.08 ＞100 7.608.423853 4.312.894.73 5.09NA 5.620.44NA55 2.8 0.020.5 5.0 0.1 0.2 0.4 0.357 5.7 0.7 2.5 8.7 1.8 0.9 2.8 1.259 NA 0.424 0.6031.58 0.581 0.482 0.315 NA60 NA 0.749 0.6260.5661.890.725 0.35NA61 4.351.861.39 3.62 0.430.500.730.0463 4.5 0.8 4.0 17 5.5 3.9 0.6 ＜0.0165 13 5.2 6.5 42 8.1 5.3 3.2 0.366 5.4 3.9 5.1 7.6 5.1 4.9 0.007 ＜0.0167 45 22 43 59 52 46 0.01＜0.0169 NA 0.896 3.32 3.65 0.988 5.541.61NA71 NA 2.553.27 2.19 3.974.050.707 NA73 NA 1.773.0 5.04 3.653.1 1.07NA75 NA 2.6 3.11 2.65 4.943.781.75NA79 NA 0.922 2.42 2.73 4.532.840.981 NA81 NA 0.257 0.3111.03 0.584 0.386 0.340.30682 NA 0.0626 0.1120.81 0.530.382 0.025 0.269
人表皮樣瘤(A431)生長(zhǎng)的體內(nèi)抑制在體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中使用BALB/c nu/nu雌性小鼠(Charles River，Wilmington，MA)。如上所述使人表皮樣瘤細(xì)胞A431(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland#CRL-155)在體外生長(zhǎng)。將5×106個(gè)細(xì)胞的單位經(jīng)SC注射到小鼠體內(nèi)。當(dāng)腫瘤質(zhì)量達(dá)到100-150mg時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為各治療組(0天)。在第1、5和9天，或者在第1至10天后用劑量為80、40或20，或者10mg/kg/劑量的待評(píng)價(jià)化合物(在0.2％Klucel中)每日一次經(jīng)IP或PO治療小鼠。對(duì)照動(dòng)物不接受藥物。在給藥后28天內(nèi)，每7天測(cè)定一次腫瘤質(zhì)量[(長(zhǎng)×寬2)/2]。對(duì)每一治療組測(cè)定相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)(第7、14、21和28天的平均腫瘤質(zhì)量除以第0天的平均腫瘤質(zhì)量)。通過(guò)將治療組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)除以安慰組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)，再乘以100來(lái)確定％T/C(腫瘤/對(duì)照)。如果發(fā)現(xiàn)％T/C為100％，則認(rèn)為化合物是有活性的。
下表4顯示了實(shí)施例21的化合物抑制人表皮樣瘤(A431)體內(nèi)生長(zhǎng)的能力。
表4實(shí)施例21的化合物對(duì)在小鼠中的人表皮樣瘤(A431)生長(zhǎng)的體內(nèi)抑制
a)在第1-10天IP給藥。
b)相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)＝第7、14、21、28天平均腫瘤質(zhì)量/第0天平均腫瘤質(zhì)量c)％T/C＝(治療組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)/安慰組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng))×100d)S/T＝在腫瘤階段后第28天的殘存數(shù)/治療數(shù)。
如表4給出的結(jié)果所指明的，實(shí)施例21的化合物是體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制劑，因而可用于癌癥的治療。
下表5顯示了實(shí)施例25的化合物抑制人表皮樣瘤(A431)體內(nèi)生長(zhǎng)的能力。
表5實(shí)施例25的化合物對(duì)在小鼠中的人表皮樣瘤(A431)生長(zhǎng)的體內(nèi)抑制
a)在第1-10天*給藥。
b)相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)＝第7、14、21、28天平均腫瘤質(zhì)量/第0天平均腫瘤質(zhì)量c)％T/C＝(治療組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)/安慰組的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng))×100d)S/T＝在腫瘤階段后第28天的殘存數(shù)/治療數(shù)。
如表5給出的結(jié)果所指明的，實(shí)施例25的化合物是體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制劑，因而可用于癌癥的治療。
根據(jù)對(duì)本發(fā)明代表性的化合物所獲得的結(jié)果，本發(fā)明化合物在治療、抑制腫瘤生長(zhǎng)或根除腫瘤方面是極其有用的。特別是，本發(fā)明化合物在治療、抑制表達(dá)EGFR的腫瘤生長(zhǎng)或根除方面是有用的，這樣的腫瘤有，例如，乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢或肺的腫瘤。此外，本發(fā)明化合物在治療、抑制表達(dá)由erbB2(Her2)致癌基因產(chǎn)生的受體蛋白的乳腺和其它器官的腫瘤生長(zhǎng)或根除方面是有用的。此外，本發(fā)明化合物在治療、抑制與EGFR調(diào)節(jié)失控有關(guān)(至少部分有關(guān))的某些腎病，例如多囊腎的發(fā)展或根除這些腎病方面是有用的。
本發(fā)明化合物可以以自身純凈的形式或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合配制以便于給藥。例如，溶劑、稀釋劑等可以以片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或含有如約0.05-5％的懸浮劑的懸浮液、含有如約10-50％糖的糖漿劑和含有如約20-50％乙醇的酏劑等的此類形式口服給予，或者以在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑的無(wú)菌的可注射溶液或懸浮液的形式經(jīng)胃腸外給予。此類藥物制劑可以含有，例如，與載體混合的約0.05-約90％，更常見(jiàn)為約5％-60％(重量)的活性成分。
使用的活性成分的有效劑量可根據(jù)使用的具體化合物、給藥方式和待治療疾病的嚴(yán)重性而變化。然而，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)以日劑量約0.5-約1000mg/kg動(dòng)物體重(任選一日二至四次分劑量給予，或以緩釋形式)給予本發(fā)明化合物時(shí)，可以獲得滿意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，總的日劑量為約1-1000mg，優(yōu)選為約2-500mg。適合內(nèi)服使用的劑型含有與固體或液體的藥學(xué)上可接受的載體緊密混合的約0.5-1000mg活性化合物?？梢哉{(diào)節(jié)給藥的劑量方案以提供最佳的治療效果。例如，每日可給予幾次分劑量或者隨著所出現(xiàn)的治療情況的緊急變化可以按比例減少劑量。
這些活性化合物可以口服給藥，也可以經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油，例如，玉米油、花生油和芝麻油，因?yàn)樗鼈冞m合于活性成分的性質(zhì)和給藥所需的具體形式。通常用于制備藥用組合物的輔助劑可以有利地包括，例如，矯味劑、著色劑。防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和方便給藥的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選的藥用組合物為固體組合物，尤其是片劑和填充的硬膠囊或填充液體的膠囊。優(yōu)選口服給予所述化合物。
在有些情況下，可能需要以氣溶膠的形式直接向氣管給予所述化合物。
這些活性化合物也可經(jīng)胃腸外或腹膜內(nèi)給予。作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌蟻?lái)制備。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽?。在貯存和使用的普通情況下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適合注射用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散液以及用于臨時(shí)配制無(wú)菌注射用溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有的情況下，所述形式必須是無(wú)菌的且必須是流動(dòng)的容易注射的液體。所述形式在生產(chǎn)和貯存的條件下必須是穩(wěn)定的且必須在防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用的條件下保存。所述載體可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)。
為了治療癌癥，本發(fā)明化合物可以與其它抗腫瘤劑聯(lián)合給予或與放射療法結(jié)合使用。這些其它的藥物或放射治療可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或不同時(shí)給予。這些聯(lián)合療法可以協(xié)同地起作用和增進(jìn)療效。例如，本發(fā)明混化合物可以與有絲分裂抑制劑如紫杉醇或長(zhǎng)春堿、烷化劑如順鉑或環(huán)磷酰胺(cyclophosamide)，抗代謝物如5-氟尿嘧啶或羥基脲、DNA嵌入劑如如阿霉素或博來(lái)霉素、拓樸異構(gòu)酶抑制劑如鬼臼乙叉苷或喜樹堿以及抗雌激素藥如他莫昔芬。
本發(fā)明化合物的代表性實(shí)施例的制備描述如下。
實(shí)施例1N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒將1份40.8g的5-硝基-氨基苯甲腈和40ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇在蒸汽浴中加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑，使殘留物溶于二氯甲烷中。使該溶液通過(guò)酸式硅酸鎂后除去溶劑。用乙醚洗滌后，得到50.8gN’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒。
實(shí)施例2N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺將23.74ml 3-溴代苯胺和40.5g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒在100ml冰醋酸中的溶液攪拌并于148℃油浴中加熱1.5小時(shí)。冷卻、過(guò)濾產(chǎn)生的固體，得到定量收率的N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺mp＝267-270℃；質(zhì)譜(m/e)345。
實(shí)施例3N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺將34.5g N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺和16.8g鐵粉在150ml乙醇和150ml冰醋酸中的混合物于120℃油浴中加熱2小時(shí)。過(guò)濾固體后，將固體碳酸鈉加入該濾液中得到一固體。過(guò)濾該固體，用甲醇萃取該固體。用活性炭處理該萃取液并蒸發(fā)至固體。用乙醚洗滌該固體后，得到27.5g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺質(zhì)譜(m/e)315。
實(shí)施例44-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧代-(Z)-2-丁烯酸將1份15ml吡啶加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.6g馬來(lái)酸酐中。攪拌過(guò)夜后，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將該固體溶于約400ml熱乙醇中，過(guò)濾不溶性物得到0.33g 4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧代-(Z)-2-丁烯酸質(zhì)譜(m/e)M+H 413，415。
實(shí)施例56-氨基-4-氯代喹唑啉將3.25g 4-氯代-6-硝基喹唑啉、10.8g連二亞硫酸鈉和0.3g相轉(zhuǎn)移催化劑(C8H17)3NCH3+Cl-在97ml四氫呋喃和32ml水中組成的混合物快速攪拌2小時(shí)。用乙醚稀釋該混合物并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。將該溶液通過(guò)小的硅膠柱。于30℃減壓除去該溶劑，得到6-氨基-4-氯代喹唑啉，它可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例6[4-氟代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺將1.64g2-丁炔酸在46ml四氫呋喃中的溶液在冰浴中冷卻。加入1份2.34ml氯代甲酸異丁酯，接著加入1份4.13ml的N-甲基嗎啉。約10分鐘后，將其傾入6-氨基-4-氯代喹唑啉在46ml四氫呋喃的溶液中。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。將該混合物傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉混合物中并用乙醚萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥乙醚溶液并過(guò)濾。除去溶劑得到[4-氟代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，為有色油狀物，它可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例7N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺在惰性氣體中，將1.76g[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和1.23g3-溴代苯胺在23ml異丙醇中回流40分鐘。將該混合物冷卻至室溫并加入200ml乙醚，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，為鹽酸鹽。用碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取，除去溶劑并從1-丁醇中重結(jié)晶得到為游離堿的N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺。
實(shí)施例8N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒將6.0g(27.5mmo1)N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、33.9g(41.8ml，412.4mmol)環(huán)己烯和0.6g 10％Pd/C在360ml甲醇中的溶液回流4小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾熱的混合物。除去溶劑，殘留物從氟仿-四氯化碳中重結(jié)晶，得到4.9g(95％)標(biāo)題化合物，為淺灰色結(jié)晶固體。質(zhì)譜(m/e)188.9(M+H，電噴霧)。
實(shí)施例9N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亞甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺在氮?dú)庀?，?℃攪拌在30ml四氫呋喃中的2.01g(23.9mmol)2-丁炔酸和2.9ml(22.3mmol)氯代甲酸異丁酯溶液，同時(shí)用3分鐘向該溶液中加入2.42g(2.63ml，22.3mmol)N-甲基嗎啉。攪拌15分鐘后，用4分鐘加入N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒和1.6g(1.75ml，15.9mmol)N-甲基嗎啉在25ml四氫呋喃中的溶液。于0℃攪拌該混合物30分鐘，再于室溫下攪拌30分鐘。用70ml乙酸乙酯稀釋該混合物并傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合物中。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。除去溶劑，殘留物用50ml乙醚攪拌。收集懸浮的固體得到3.61g(89％)灰白色固體。質(zhì)譜(m/e)255.0(M+H，電噴霧)。
實(shí)施例10N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺在氮?dú)庀?，?.0g(11.8mmol)N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亞甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺和2.23g(12.98mmol)3-溴代苯胺在18ml乙酸中的溶液于攪拌下溫和回流1小時(shí)15分鐘。在冰浴中冷卻該混合物并形成固體物質(zhì)。過(guò)濾收集固體并用乙醚-乙腈(1∶1)洗滌，得到黃色固體，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到2.51g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺質(zhì)譜(m/e)381，383。
實(shí)施例114-氯代-丁-2-炔酸(but-2-yanoic acid)在氮?dú)庀?，將炔丙基?2ml，26.84mmol)溶于40ml四氫呋喃中并冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(5.4ml，13.42mmol，2.5M在正己烷中)并攪拌15分鐘后，于-78℃通入干燥的二氧化碳?xì)饬?小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)溶液并用3.5ml 10％硫酸中和。蒸發(fā)溶液后，用乙醚萃取殘留物。用飽和鹽水溶液洗滌醚溶液，并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)干燥的醚溶液后，得到0.957g(60％)油狀產(chǎn)物ESMS m/z 116.6(M-H+)。
實(shí)施例124-氯代-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.625g，4.58mmol)和N-甲基嗎啉(0.506g，5.00mmol)加入0.542g(4.58mmol)4-氯代-丁-2-炔酸在7ml四氫呋喃的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入0.72g(2.287mmol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在3.35ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物1小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水和乙醚洗滌，并真空干燥得到0.537g棕色固體；ESMS m/z417.0(M+H+)。
實(shí)施例133-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔向叔丁基二甲基硅烷基氯(31.8g，0.211mol)、三乙胺(23.5g，0.23mol)、4-N，N-二甲基吡啶(0.103g，0.83mmol)和二氯甲烷(65ml)的冰冷溶液中滴加在15ml二氯甲烷中的炔丙基醇(10.6g，0.192mol)。于室溫下攪拌21小時(shí)后，用鹽水洗滌該反應(yīng)液并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸餾后，得到22.87g(0.135mol)產(chǎn)物；CIMS m/z 171.2(M+H+)。文獻(xiàn)Tetrahedron 37，3974(1981)
實(shí)施例144-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸于0℃，將3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔(5g，29.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液滴加到甲基溴化鎂溶液(11ml，294mmol，3M在乙醚中)中。于0℃攪拌1.5小時(shí)后，然后于室溫下攪拌2.5小時(shí)，將干燥二氧化碳?xì)饬魍ㄈ朐摰S色溶液中2小時(shí)。用氯化銨水溶液(2g在9ml水中)和200ml乙酸乙酯處理該溶液。用1％鹽酸將該混合物滴定至pH5.0。然后用水洗滌乙酸乙酯層并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，得到6.28g產(chǎn)物HRMS m/z 215.1096(M+H+)。
實(shí)施例154-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氟代甲酸異丁?0.639g，4.68)和N-甲基嗎啉(0.555g，5.487mmol)加入1g(4.673mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸在32ml四氫呋喃的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入0.9797g(3.108mmol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在4ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物1小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷。將該反應(yīng)溶液傾入乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集產(chǎn)物并經(jīng)快速柱層析(60％乙酸乙酯在己烷中)純化，得到0.8g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺HRMS m/z511.1145(M+H+)。
實(shí)施例164-羥基-丁-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺將4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(300mg，0.587mmol)溶于60ml(乙酸∶水∶四氫呋喃＝3∶1∶1)溶液中并于室溫下攪拌過(guò)夜。用冷鹽水溶液處理該反應(yīng)溶液并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液。蒸發(fā)干燥的乙酸乙酯溶液，得到275mg產(chǎn)物HRMS m/z 397.0258(M+H+)。
實(shí)施例17己-2，4-二烯酸酰胺將炔丙基溴(27.3g，230mmol)滴加到嗎啉(20g，230mmol)和碳酸銫(75g，230mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔飻嚢柽^(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，蒸發(fā)溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到18g己-2，4-二烯酸酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 126。
實(shí)施例184-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸在氮?dú)庀拢瑢⒃诩和橹械恼』?51ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在200ml四氫呋喃中的己-2，4-二烯酸酰胺(16g，128mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到13g4-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 168。
實(shí)施例194-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.343g，2.5mmol)和N-甲基嗎啉(0.322g，3.18mmol)加入0.540g(3.18mmol)4-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸在50ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入0.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.240g 4-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/z)M+H 466。
實(shí)施例204-二甲基氨基-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?96ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在100ml四氫呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20g，240mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到15.6g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 126。
實(shí)施例214-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.235g，1.72mmol)和N-甲基嗎啉(0.534g，5.28mmol)加入0.336g(2.64mmol)4-二甲基氨基-丁-2-炔酸在30ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入0.416gN-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.155g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/z)M+H 424。
實(shí)施例224-甲氧基-丁-2-炔酸于氮?dú)庀拢瑢⒃谝颐?93ml)中的3.0M甲基溴化鎂溶液緩慢加入在300ml四氫呋喃中的甲基炔丙基醚(20g，280mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液冷卻至0℃并加入125ml 10％的冷硫酸，在加入期間保持溫度低于5℃。用乙酸乙酯萃取水層，然后蒸發(fā)乙酸乙酯，減壓蒸餾殘留物(b.p.87-90℃于0.3mmHg)，得到15.6g 4-二甲基氨基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H126。
實(shí)施例234-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.432g，3.2mmol)和N-甲基嗎啉(0.959g，9.48mmol)加入0.720g(6.32mmol)4-甲氧基-丁-2-炔酸在30ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入0.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在8ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.270g 4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 411。
實(shí)施例244-二乙基氨基-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?54ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在60ml四氫呋喃中的1-二乙基氨基-2-丙炔(15g，135mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到9.2g4-二乙基氨基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M+H 156。
實(shí)施例254-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.975g，7.14mmol)和N-甲基嗎啉(1.500g，14.3mmol)加入2.200g(14.3mmol)4-二乙基氨基-丁-2-炔酸在125ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在12ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.750g 4-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/z)M+H 452。
實(shí)施例261-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪將炔丙基溴(20.8g，175mmol)滴加到1-乙基哌嗪(20g，175mmol)和碳酸銫(57g，175mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔飻嚢柽^(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到19g1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪質(zhì)譜(m/e)M+H 153。
實(shí)施例274-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在氮?dú)庀拢瑢⒃诩和橹械恼』?42ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在80ml四氫呋喃中的1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪(16g，105mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到18g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 195。
實(shí)施例284-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀拢瑢⒙却姿岙惗□?0.847g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(1.460g，14.4mmol)加入1.900g(9.52mmol)4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在50ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500gN-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶的溶液中并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30∶70)洗脫，得到1.450g 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 493。
實(shí)施例29雙-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(17.8g，150mmol)滴加到雙(2-甲氧基-乙基)胺(20g，150mmol)和碳酸銫(49g，150mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀?，將該混合物攪拌過(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到20g雙-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H172。
實(shí)施例304-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸在氮?dú)庀拢瑢⒃诩和橹械恼』?42ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在80ml四氫呋喃中的雙-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺(18g，105mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到18g 4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 214。
實(shí)施例314-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.845g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(0.963g，9.52mmol)加入2.100g(9.52mmol)4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸在50ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代-苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.660g 4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 512。
實(shí)施例321-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪將炔丙基溴(23.8g，200mmol)滴加到1-甲基-哌嗪(20g，200mmol)和碳酸銫(65g，200mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔飻嚢柽^(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到7.5g 1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪質(zhì)譜(m/e)M+H 139。
實(shí)施例334-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?17.2ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在40ml四氫呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6.0g，43.5mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到7g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 181。
實(shí)施例344-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.905g，6.6mmol)和N-甲基嗎啉(1.550g，15.3mmol)加入1.900g(10.71mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸在150ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在12ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(30∶70)洗脫，得到0.590g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 479。
實(shí)施例35(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(26.8g，225mmol)滴加到N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(20g，225mmol)和碳酸銫(73g，225mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔飻嚢柽^(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到14g(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H127。
實(shí)施例364-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?37.8ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在90ml四氫呋喃中的(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺(12.0g，94.5mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到15g 4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 170。
實(shí)施例37(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.845g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(1.2g，11.9mmol)加入1.6g(9.52mmol)(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸在50ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶的溶液中并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.560g(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 468。
實(shí)施例38異丙基-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(32.5g，273mmol)滴加到異丙基甲基胺(20g，273mmol)和碳酸銫(89g，273mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀?，將該混合物攪拌過(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到6g異丙基-甲基-丙-2二炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 111。
實(shí)施例394-(異丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸在氮?dú)庀拢瑢⒃诩和橹械恼』?18.4ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在50ml四氫呋喃中的異丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(5.1g，46mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到5.5g 4-(異丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 154。
實(shí)施例40異丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.845g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(1.0g，9.9mmol)加入1.5g(9.67mmol)異丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸在70ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(15∶85)洗脫，得到0.870g異丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/z)M+H 452。
實(shí)施例41二異丙基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(23.5g，197mmol)滴加到二異丙基胺(20g，197mmol)和碳酸銫(64g，197mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀?，將該混合物攪拌過(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到12g二異丙基-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 139。
實(shí)施例424-二異丙基氨基-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?28.8ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在70ml四氫呋喃中的二異丙基-丙-2-炔基-胺(10.0g，72mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到11g 4-二異丙基氨基-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 182。
實(shí)施例43二異丙基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.845g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(1.0g，9.9mmol)加入1.8g(9.67mmol)二異丙基-氨基-丁-2-炔酸在100ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到1.54g二異丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/z)M+H 480。
實(shí)施例44烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺將炔丙基溴(33.4g，281mmol)滴加到異丙基-甲基-胺(20g，281mmol)和碳酸銫(90g，281mmol)在350ml丙酮的混合物中。于室溫及氮?dú)庀?，將該混合物攪拌過(guò)夜。然后濾除無(wú)機(jī)鹽，除去溶劑。使該殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)有機(jī)萃取物，得到4.6g烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺質(zhì)譜(m/e)M+H 110。
實(shí)施例454-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸在氮?dú)庀?，將在己烷中的正丁基?16.4ml，2.5M在正己烷中)緩慢加入在50ml四氫呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4.5g，46mmol)中。于-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后通入干燥二氧化碳過(guò)夜。將生成的溶液傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)水層得到粗品酸。將干燥的酸溶于甲醇中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性鹽。收集濾液并真空干燥得到4.1g 4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸質(zhì)譜(m/e)M-H 152。
實(shí)施例46烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在氮?dú)庀?，將氯代甲酸異丁?0.845g，6.2mmol)和N-甲基嗎啉(1.0g，9.9mmol)加入1.53g(10.0mmol)烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸在100ml四氫呋喃中的冰冷卻溶液中。攪拌30分鐘后，加入1.500g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液并于0℃攪拌該混合物2小時(shí)。用冰水使該反應(yīng)物驟冷，傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析萃取物，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到0.750g烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 450。
實(shí)施例47N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-(E)-氯代-2-丙烯酰胺將2.2g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1.13g二異丙基甲基胺在25ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻，同時(shí)用5分鐘加入1.0g 3-順式-氯代丙烯酰氯。攪拌并冷卻30分鐘后，再于室溫下攪拌另外30分鐘，將該混合物傾入鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合物中。用乙酸乙酯萃取該混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用氯仿和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到為黃色固體的N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-(E)-氯代-2-丙烯酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 404.7。
實(shí)施例483-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將1.08g 3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮和1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml乙醇中的溶液回流3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集該固體并用乙醇洗滌，得到為黃色粉末的0.9g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮質(zhì)譜(m/e)M+H 441.1。
實(shí)施例493-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、8ml 40％二甲胺和8ml乙醇的混合物回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。收集該固體并用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.7g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮質(zhì)譜(m/e)M+H 438.1，440.1。
實(shí)施例503-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、15ml 33％甲胺、5ml水和5ml乙醇的混合物回流5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。收集該固體并用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.45g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮質(zhì)譜(m/e)M+H 426.0。
實(shí)施例513-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、8ml氫氧化銨和8ml乙醇的混合物回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，收集該固體并用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.65g 3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮質(zhì)譜(m/e)M+H 412.1。
實(shí)施例523-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-嗎啉-4-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮將0.8g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、4ml嗎啉和20ml乙醇的混合物回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，收集該固體并用乙醇和乙醚洗滌，得到為黃色粉末的0.69g 3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-嗎啉-4-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮質(zhì)譜(m/e)M+H 480.1，482.1。
實(shí)施例531-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺于0℃，攪拌0.75g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和1.5g N，N-二異丙基甲基胺在15ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)加入固體N-甲基-1，2，5，6-四氫煙酰氯鹽酸鹽。于0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物傾入碳酸氫鈉和鹽水的混合物中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)溶液。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫。該產(chǎn)物用含有1％三乙胺的乙酸乙酯和甲醇(1∶4比率)洗脫，得到為淡黃色粉末的1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 438.3，440.3。
實(shí)施例544-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸于0℃及在氮?dú)庀?，攪拌中?5分鐘向6g 60％氫化鈉(在礦物油中)在200ml四氫呋喃中的懸浮液中滴加10g甲氧基乙醇。攪拌該混合物另外1小時(shí)。于0℃向攪拌的混合物中加入19.54g炔丙基溴(80％在甲苯中)。于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾該混合物，從濾液中除去溶劑。蒸餾殘留物。將該蒸餾物溶于250ml乙醚中。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤翰⒗鋮s至-78℃，同時(shí)用15分鐘加入在己烷中的40ml 2.5M正丁基鋰。繼續(xù)攪拌另外1.5小時(shí)。隨著其溫度從-78℃升溫至室溫，使干燥二氧化碳通過(guò)攪拌的反應(yīng)混合物的表面。在二氧化碳?xì)怏w中，攪拌該混合物過(guò)夜。將該混合物傾入100ml氯化銨和氯化鈉的混合物中。分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑并將殘留物維持在100℃ 4mm 1小時(shí)，得到11.4g 4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸。
實(shí)施例554-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺于0℃向0.72g 4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸和0.57ml氟代甲酸異丁酯在15ml四氫呋喃的攪拌溶液中加入0.5mlN-甲基嗎啉，接著加入1.2g固體N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)并于室溫下攪拌30分鐘。于-10℃將該混合物貯存過(guò)夜。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)溶液。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯、氯仿和甲醇溶劑的混合物洗脫，得到0.55g為黃色固體的4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 454.9，456.9。
實(shí)施例564-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸于0℃及在氮?dú)庀?，攪拌中?5分鐘向8.2g 60％氫化鈉(在礦物油中)在271ml四氫呋喃中的懸浮液中滴加10g炔丙基醇。再攪拌該混合物30分鐘。于0℃向攪拌的混合物中加入15.8g氯代甲基甲醚。于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾該混合物，從濾液中除去溶劑。殘留物經(jīng)蒸餾(35-38℃，4mm)得到8.5g液體。將該餾出液溶于200ml乙醚中。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤翰⒗鋮s至-78℃，同時(shí)用15分鐘加入在己烷中的34.1ml 2.5摩爾的正丁基鋰。繼續(xù)攪拌另外1.5小時(shí)。隨著其溫度從-78℃升溫至室溫，使干燥二氧化碳通過(guò)攪拌的反應(yīng)混合物的表面。在二氧化碳?xì)怏w下攪拌該混合物過(guò)夜。將該混合物傾入14ml鹽酸和24ml水的混合物中。分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑并將殘留物維持在100℃ 4mm 1小時(shí)，得到10.4g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。
實(shí)施例574-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺于0℃向0.66g 4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸和0.60ml氯代甲酸異丁酯在16ml四氫呋喃的攪拌溶液中加入0.5ml N-甲基嗎啉，接著加入1.2g固體N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)并于室溫下攪拌30分鐘。加入如上制備的另外等量的混合酸酐。再攪拌該混合物30分鐘并于-10℃貯存過(guò)夜。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)溶液。除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯和氯仿溶劑的混合物洗脫，得到0.35g為褐色固體的4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 441.0。
實(shí)施例584-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺將54g 4-溴代巴豆酸甲酯和30.2g碳酸鈣在200ml甲醇中的混合物回流5天。過(guò)濾該混合物，從濾液中除去溶劑。使殘留物溶于乙醚中并用含有微量鹽酸的水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥醚溶液。除去溶劑并將殘留物蒸餾，得到30.6g 4-甲氧基巴豆酸甲酯。將該物質(zhì)在170ml 1N氫氧化鈉中攪拌3分鐘，用乙醚洗滌該溶液并用硫酸酸化水層。用乙醚萃取該混合物數(shù)次。用鹽水洗滌合并的萃取物并經(jīng)硫酸鎂干燥濾液。除去溶劑得到為結(jié)晶固體的4-甲氧基巴豆酸。于0℃將該酸的一份10g在50ml苯中攪拌，加入8.3ml草酸氯。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。除去溶劑并蒸餾殘留物得到為無(wú)色固體的4-甲氧基巴豆酰氯。
于0℃，向1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.62g二異丙基甲胺在21ml四氫呋喃的攪拌溶液中加入0.62g 4-甲氧基巴豆酰氯。于0℃攪拌該混合物1.5小時(shí)并于室溫下攪拌10分鐘。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉-鹽水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)溶液。通過(guò)硅膠過(guò)濾該溶液，除去溶劑。殘留物經(jīng)從1-丁醇中重結(jié)晶，得到1.25g為黃色固體的4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺質(zhì)譜(m/e)M+H 415.0。
實(shí)施例592-{[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丙烯酸甲酯將3.15g(0.01mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺、1.32ml(1.96g；0.011mol)2-溴代甲基丙烯酸甲酯和2.76g(0.02mol)碳酸鉀在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后將該反應(yīng)物傾入水中并用兩份乙酸乙酯萃取。將該乙酸乙酯溶液直接上層析柱并用乙酸乙酯洗柱。從柱上洗脫出兩個(gè)主要的產(chǎn)物，第二個(gè)中含有所需產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后，使殘留物與二氯甲烷一起沸騰。加入一些己烷后，得到固體，將其過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至固體形成。得到0.88g在157-162℃熔化的產(chǎn)物MS(M+H)413，415。
實(shí)施例60(E)-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-丁-2-烯酸甲酯攪拌3.15g(0.01mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺、1.38ml(1.96g；0.011mol，85％純度)4-溴代巴豆酸甲酯和2.76g(0.02mol)碳酸鉀在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物并于80℃油浴上加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)物傾入水中并用3-50ml份的乙酸乙酯萃取生成的混合物。用5-50ml份的水洗滌合并的萃取物，然后用25ml鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，然后真空干燥至膠狀物。用二氟甲烷研磨該膠狀物得到0.875g(21％)的CL 151757，熔點(diǎn)185-190℃。MSM+H 413，415。
實(shí)施例61丁-2-炔酸[4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺將2.54g(0.01mol)的丁-2-炔酸[3-氰基-4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-苯基]-酰胺、2.40g(0.0115mol)N，N-二甲基-1，3-亞苯基二胺二鹽酸鹽和1.59g(0.0115mol)碳酸鉀在2.5ml冰醋酸和5ml乙腈中的混合物回流1小時(shí)。冷卻，過(guò)濾固體并從甲基cellusolve中重結(jié)晶，得到2.02g(58％)所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物在252-254℃熔化。MS M+H 346.1。
實(shí)施例622-嗎啉-4-基甲基丙烯酸按照Krawczyk[Henryk Krawczyk，Synthetic Communications，25641-650，(1995)]所述方法，將8.8ml(8.8g，0.1mol)份的嗎啉加入在100ml二氧六環(huán)中的6.6g(0.22eq)仲甲醛和10.4g(0.1mol)丙二酸中。于70℃油浴上加熱1.5小時(shí)后，真空除去溶劑。使殘留物溶于丙酮中，過(guò)濾掉一些不溶物。真空抽吸該濾液至油狀物。將該油經(jīng)硅膠層析。用1∶19的甲醇∶二氯甲烷洗脫產(chǎn)物，得到5.51g(32％)產(chǎn)物，該產(chǎn)物在121-125℃熔化。
實(shí)施例63N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-嗎啉-4-基甲基-丙烯酰胺將2.06g(0.012mol)2-嗎啉-4-基甲基丙烯酸在25ml四氫呋喃中的四氫呋喃溶液在冰浴上冷卻，加入1.56ml(1.64g，0.012mol)氯代甲酸異丁酯，得到沉淀物。接著加入1.32ml(1.22g，0.012mol)N-甲基嗎啉。2分鐘后，加入在25ml吡啶中的3.15g(0.01mol)N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。冷卻并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后將該反應(yīng)物傾入冰和25ml乙酸乙酯中。用三份乙酸乙酯萃取生成的混合物。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空抽吸至油狀物。用水洗滌之并經(jīng)硅膠層析。用范圍1∶1乙酸乙酯∶己烷至1∶19甲醇∶乙酸乙酯的梯度液洗柱。第五流份含有0.733g(15％)所需產(chǎn)物。質(zhì)譜(m/e)M+H235.5。
實(shí)施例644-溴代巴豆酸按照Braun[Giza Braun，J.Am.Chem.Soc.52，3167(1930)]的方法，將在32ml乙醇和93ml水中的11.76ml(17.9g，0.1mol)4-溴代巴豆酸甲酯冷卻至-11℃。劇烈攪拌該反應(yīng)物，用約1小時(shí)的時(shí)間分次加入15.77g(0.05mol)細(xì)粉狀的氫氧化鋇。冷卻并繼續(xù)攪拌約16小時(shí)。然后用100ml乙醚萃取該反應(yīng)混合物。用2.67ml(4.91g；0.05mol)濃硫酸處理水層。用3-100ml份的乙醚萃取生成的混合物，用50ml鹽水洗滌合并的醚萃取物，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。真空抽吸該溶液至油狀物。將該油狀物溶解于約400ml沸騰的庚烷中，得到膠狀物。分離庚烷溶液并沸騰至約50ml。冷卻得到3.46g產(chǎn)物。
實(shí)施例654-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺將2.88ml(4.19g；0.033mol)份的草酰氯加入懸浮于25ml二氯甲烷中的2.47g(0.015mol)4-溴代巴豆酸中。向該溶液中加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。攪拌約1.5小時(shí)后，真空除去溶劑，使殘留油狀物溶于20ml四氫呋喃中。將該溶液在冰浴上冷卻，滴加在50ml四氫呋喃中的4.72g(0.015mol)的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺溶液，在仍然冷卻的情況下接著滴加2.61ml(1.99g；0.015mol)二異丙基乙胺在10ml四氫呋喃中的溶液。冷卻并攪拌1小時(shí)后，加入80ml乙酸乙酯和100ml水。分離各層并用100ml的1∶1四氫呋喃∶乙酸乙酯萃取水層。用50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。真空抽吸該溶液至固體。用100ml乙酸乙酯浸提該固體1小時(shí)得到5.87g(84％)產(chǎn)物。質(zhì)譜(m/e)M+H 460.8，462.8，464.8。
實(shí)施例664-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺攪拌在四氫呋喃中的25ml 2N二甲胺并于冰浴上冷卻，滴加1.16g(2.5mmol)4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在20ml四氫呋喃和10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌2小時(shí)后，加入45ml乙酸乙酯和30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各層。用25ml鹽水萃取有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空抽吸該溶液至油狀物。將其經(jīng)硅膠層析(用1∶4甲醇∶二氯甲烷)，得到475mg(44％)所需產(chǎn)物熔點(diǎn)215-217℃。質(zhì)譜(m/e) M+2H 213.4，214.4。M+H 426.1。
實(shí)施例674-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺攪拌在20ml四氫呋喃中的5.17ml(3.65g，50mmol)二乙胺溶液并于冰浴上冷卻，滴加1.16g(2.5mmol)4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺在10ml四氫呋喃和5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌2小時(shí)后，加入45ml乙酸乙酯和30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各層。用25ml鹽水萃取有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空抽吸至油狀物。將其經(jīng)硅膠層析(用1∶9甲醇∶二氯甲烷)，得到677mg(59％)所需產(chǎn)物熔點(diǎn)196-199℃。質(zhì)譜(m/e)M+2H 228.5。
實(shí)施例68甲基二硫烷基(sulfanyl)-乙酸將巰基乙酸(0.82ml)在50ml水中攪拌并于冰浴上冷卻至0℃。將1.33ml甲硫代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將飽和氯化鈉水溶液(20ml)加入該混合物中。使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液。用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的醚層并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙醚得到2.43g淡黃色油狀物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾得到1.23g無(wú)色油狀物。1HMR(CDCl3)δ10.08(s，1H)；δ3.54(s，2H)；δ2.5(s，3H)。MS(EI)m/z 137.9(M+)。采用來(lái)自T.F.Parsons等[J.Org.Chem.，30，1923(1965)]的方法。
實(shí)施例69N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙酰胺將得自實(shí)施例68的1.23g二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻，加入1.15ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0.98ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入0.93g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。用水使該反?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氟甲烷，接著用水洗滌二氯甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.11g產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ10.55(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.71(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(t，1H，J＝1.9)；δ7.87(m，3H)；δ7.35(m，2H)；δ3.74(s，2H)；δ2.44(s，3H)。MS(電噴霧)m/z 435.1，437.1(M+H)+。C17H15BrN4OS2的元素分析值計(jì)算值C46.90；H3.47；N12.87實(shí)測(cè)值C46.79；H3.32；N12.47實(shí)施例703-甲基二硫烷基-丙酸將0.9ml 3-巰基丙酸在50ml水中攪拌并在冰浴上冷卻至0℃。將1.11ml甲硫代磺酸甲酯的20ml乙醇溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。加入20ml飽和氯化鈉水溶液，使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液，用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的醚層并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙醚得到淡黃色油狀物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾得到1.5g無(wú)色油狀物。1NMR(CDCl3)δ8.85(s，b)；δ2.9(t，2H，J＝6)；δ2.8(t，2H，J＝6)；δ2.45(s，3H)。
實(shí)施例71N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-甲基二硫烷基-丙酰胺將得自實(shí)施例70的1.5g二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻，加入1.28ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1.08ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入0.77g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟乖摲磻?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.22g淡黃色固體的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ10.42(s，1H)；δ9.94(s，1H)；δ8.73(d，1H，J＝1.5)；δ8.58(s，1H)；δ8.18(t，1H，J＝1.8)；δ7.85(m，3H)；δ7.33(m，2H)；δ3.06(t，2H，J＝7.2)；d2.85(t，2H，J＝6.6)；δ2.46(s，3H)。MS(電噴霧)m/z 449.1，451.1(M+H)+。C18H17BrN4OS2的元素分析值計(jì)算值C48.11；H3.11；N12.47實(shí)測(cè)值C47.91；H3.85；N11.58實(shí)施例722-甲基二硫烷基-丙酸將2-巰基丙酸(1.25ml)在50ml水中攪拌并在冰浴上冷卻至0℃。將1.57ml甲硫代磺酸甲酯在20ml乙醇中的溶液滴加到該溶液中。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。向該混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(20ml)，使用2份150ml的乙醚萃取該水溶液，用30ml飽和氯化鈉水溶液回洗滌醚萃取物并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙醚得到2g無(wú)色油狀物。1HNMR(CDCl3)d3.55(q，1H，J＝7.1Hz)；2.46(s，3H)；d1.51(d，3H，J＝7.1Hz)。MS(電噴霧)m/z 151(M-H)-。
實(shí)施例73N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-丙酰胺將得自實(shí)施例72的2g二硫化物酸在50ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入1.7ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入1.4ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入1.0g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟乖摲磻?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氟甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.7g白色固體的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ10.54(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.74(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(s，1H)；δ7.87(m，3H)；δ7.33(m，2H)；δ3.90(q，1H，J＝7.0)；δ2.43(s，3H)；δ1.50(d，3H，J＝6.9)。MS(電噴霧)m/z 449.1，451.1(M+H)+。C18H17BrN4OS2的元素分析值計(jì)算值C48.11；H3.81；N12.47實(shí)測(cè)值C47.74；H3.67；N12.32實(shí)施例74叔丁基二硫烷基-乙酸于0℃，向在100ml四氫呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和8.4ml(60mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的2.8ml(40mmol)巰基乙酸。移去冰浴，1小時(shí)后加入6.8ml(65mmol)叔丁基硫醇。于室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜，然后用乙醚稀釋并用1NHCl水溶液洗滌3次。然后將該產(chǎn)物萃取到10％氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水相兩次，然后用HCl酸化至pH約3.5。用乙醚萃取該產(chǎn)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到6.6g(37mmol，92％)部分純化的產(chǎn)物。該物質(zhì)可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例75N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-叔丁基二硫烷基-乙酰胺將得自實(shí)施例74的2.7g二硫化物酸在25ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入1.9ml份的氟代甲酸異丁酯，接著加入1.6ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使溫?zé)嶂潦覝?。用水使該反?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.3g白色固體的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ10.50(s，1H)；δ9.97(s，1H)；δ8.71(d，1H，J＝1.8)；δ8.58(s，1H)；δ8.16(s，1H)；δ7.84(m，3H)；δ7.34(m，2H)；δ3.75(s，2H)；δ1.34(d，9H)。MS(電噴霧)m/z 477.1，479.1(M+H)+。C20H21BrN4OS2的元素分析值計(jì)算值C50.31；H4.43；N11.73實(shí)測(cè)值C49.73；H4.16；N11.62實(shí)施例76異丁基二硫烷基-乙酸于0℃，向在100ml四氫呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和10.5ml(75mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的3.5ml(50mmol)巰基乙酸。移去冰浴，1小時(shí)后加入5.5ml(50mmol)異丁基硫醇。于室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜，然后用乙醚稀釋并用1NHCl水溶液洗滌3次。然后將該產(chǎn)物萃取到10％氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水相兩次，然后用HCl酸化至pH約3.5。用乙醚萃取該產(chǎn)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到3.0g(17mmol，33％)部分純化的產(chǎn)物。該物質(zhì)可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例77N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-異丁基二硫烷基-乙酰胺將得自實(shí)施例76的3.0g二硫化物酸在50ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入2.1ml份的氟代甲酸異丁酯，接著加入1.8ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入0.85g 6-氨基4-(3-溴代苯胺基)喹唑啉。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使溫?zé)嶂潦覝?。用水使該反?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.15g白色固體的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ11.0(s，1H)；δ9.98(s，1H)；δ8.71(s，1H)；δ8.58(s，1H)；δ8.15(m，1H)；δ7.84(m，3H)；δ7.32(m，2H)；δ3.72(s，2H)；δ2.70(d，2H，J＝6.9)；δ1.92(m，1H)；δ0.92(d，6H，J＝6.6)。MS(電噴霧)m/z 477.2，479.2(M+H)+。C20H21BrN4OS2的元素分析值計(jì)算值C50.31；H4.43；N11.73實(shí)測(cè)值C50.13；H4.34；N11.56實(shí)施例78異丙基二硫烷基-乙酸于0℃，向在100ml四氫呋喃中的11g(50mmol)2-，2’-二吡啶基二硫化物和8.4ml(60mmol)三乙胺中加入在5ml四氫呋喃中的2.8ml(40mmol)巰基乙酸。移去冰浴，1小時(shí)后加入6.0ml(65mmol)異丙基硫醇。于室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜，然后用乙醚稀釋并用1NHCl水溶液洗滌3次。然后將該產(chǎn)物萃取到10％氫氧化鈉水溶液中。用乙醚洗滌水相兩次，然后用HCl酸化至pH約3.5。用乙醚萃取該產(chǎn)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)Kugelrohr蒸餾器蒸餾得到3.5g(21mmol，42％)部分純化的產(chǎn)物。該物質(zhì)可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
實(shí)施例79N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-異丙基二硫烷基-乙酰胺將得自實(shí)施例78的1.4g二硫化物酸在30ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入1.1ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0.9ml份的N-甲基嗎啉。于0℃攪拌5分鐘后，加入0.66gN-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺。于0℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后使溫?zé)嶂潦覝?。用水使該反?yīng)物驟冷并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。加入二氯甲烷，接著用水洗滌二氯甲烷層，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。用在二氯甲烷中的甲醇進(jìn)行硅膠層析得到0.01g產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ10.65(s，1H)；δ10.01(s，1H)；δ8.74(s，1H)；δ8.59(bs，1H)；δ8.18(m，1H)；δ7.95(m，1H)；δ7.85(m，2H)；δ7.35(m，2H)；δ3.73(s，2H)；δ3.15(m，1H)；δ1.27(d，6H，J＝6.6)。MS(電噴霧)m/z 463.1，465.1(M+H)+。HRMS(EI)計(jì)算值462.0.184，實(shí)測(cè)值462.0.140實(shí)施例802，3-環(huán)氧-丙酸于室溫下，向在27ml乙腈和40.5ml水中的2.0g縮水甘油和20.0g高碘酸鈉中加入RuCl3.(H20)3。劇烈攪拌生成的反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后用270ml乙醚稀釋。分離有機(jī)相。用乙醚(3×100ml)萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)溶劑并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到1.12g(收率47％)的液體環(huán)氧酸。參考文獻(xiàn)Dominique Pons，Moique Savignac and Jean-Pierre Genet，Tetrahedron Leetters。31(35)，5023-5026頁(yè)，1990。
實(shí)施例81環(huán)氧乙烷-2-羧酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺將280mg 2，3-環(huán)氧丙酸在2.0ml四氫呋喃中的溶液在冰浴上冷卻。加入0.42ml份的氯代甲酸異丁酯，接著加入0.48ml份的N-甲基嗎啉。5分鐘后，加入500mg N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在4ml四氫呋喃中的懸浮液。于0℃攪拌該生成的反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后用30ml稀釋。用50m1乙酸乙酯萃取水溶液。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓除去溶劑得到固體殘留物。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC純化提供109.9mg(收率18％)為黃色固體的產(chǎn)物；mp 228-300℃；M+(m/e)385.0264。
實(shí)施例82乙烯磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺于0℃，向在THF(50ml)中的N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺(315mg，1mmol)和三乙胺(0.5ml)中滴加2-氯代-乙磺酰氯(490mg，3mmol)。于0℃攪拌該溶液10分鐘，將其經(jīng)硅膠層析(用在氯仿中的10％甲醇)得到212mg為淡黃色固體的乙烯磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺HRMS(m/e)M+403.9937。來(lái)自A.A.Goldberg，J.Chem.，Soc.，464(1945)的改進(jìn)方法。
權(quán)利要求
1.具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ?、嘧啶基或苯基環(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈烯酰基氧基甲基、4-9個(gè)碳原子的鏈炔酰基氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基；另外的條件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6-時(shí)，則k＝2-4。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為0，Z為-NH-，及X是由鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷基取代的或未取代的苯基環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R3和R4為氫。
4.權(quán)利要求1的化合物為4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物為4-嗎啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-[雙(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、異丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、二異丙基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或丁-2-炔酸[4-(3-二甲氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物為4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物為3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮、3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮或3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-嗎啉-4-基-環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物為4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物為N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-嗎啉-4-基甲基-丙烯酰胺或4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物為N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基(sulfanyl)-丙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-甲基二硫烷基-丙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-叔丁基二硫烷基-乙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-異丁基二硫烷基-乙酰胺或N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-異丙基二硫烷基-乙酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物為2-{[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丙烯酸甲酯或(E)-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丁-2-烯酸甲酯或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物為4-氯代-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-羥基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3(E)-氯代-2-丙烯酰胺、4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、環(huán)氧乙烷-2-羧酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或乙磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
13.在有此需要的哺乳動(dòng)物中抑制調(diào)節(jié)失控的蛋白酪氨酸激酶的生物學(xué)作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ⑧奏せ虮交h(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基或1-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rN6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被涣硗獾臈l件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6-時(shí)，則k＝2-4。
14.在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療、抑制腫瘤的生長(zhǎng)或根除腫瘤的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ?、嘧啶基或苯基環(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被?-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲酰基氨基；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-N6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基；另外的條件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6時(shí)，則k＝2-4。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述腫瘤表達(dá)EGFR或erbB2(Her2)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述腫瘤選自乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢和肺部的腫瘤。
17.在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療、抑制多囊腎的發(fā)展或根除多囊腎的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ⑧奏せ虮交h(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；被?、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被?；Z為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被涣硗獾臈l件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6-時(shí)，則k＝2-4。
18.包含具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用載體的藥用組合物
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ?、嘧啶基或苯基環(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3-8個(gè)碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被籞為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基氨基或1-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rN6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被涣硗獾臈l件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6時(shí)，則k＝2-4。
19.用作藥物或治療物質(zhì)的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的式I化合物。
20.權(quán)利要求19的化合物用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中抑制調(diào)節(jié)失控的蛋白酪氨酸激酶的生物學(xué)作用。
21.權(quán)利要求19的化合物用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療、抑制腫瘤的生長(zhǎng)或根除腫瘤。
22.權(quán)利要求21的化合物用于治療、抑制腫瘤的生長(zhǎng)或根除腫瘤，其中所述腫瘤表達(dá)EGFR或erbB2(Her2)。
23.權(quán)利要求21的化合物用于治療、抑制腫瘤的生長(zhǎng)或根除腫瘤，其中所述腫瘤選自乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢和肺部的腫瘤。
24.權(quán)利要求19的化合物用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療、抑制多囊腎的發(fā)展或根除多囊腎。
25.制備具有下面結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中X為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)含1-6個(gè)碳原子的烷基任選取代；或?yàn)檫拎せ?、嘧啶基或苯基環(huán)，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基環(huán)可任選由選自下列的基團(tuán)一-、二-或三-取代鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3-8個(gè)碳原子的鏈炔酰基氨基、2-7個(gè)碳原子的羧基烷基、3-8個(gè)碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被籞為-NH-、-O-、-S-或-NR-；R為1-6個(gè)碳原子的烷基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基氧基、2-6個(gè)碳原子的炔基氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?-8個(gè)碳原子的鏈烯?；趸?-8個(gè)碳原子的鏈炔?；趸?-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈烯?；趸谆?、4-9個(gè)碳原子的鏈炔?；趸谆?、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、2-12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y為選自下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)a-、-O-，及
R7為-NR6R6或-OR6；M為＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W為＞NR6、-O-或?yàn)殒I；Het為雜環(huán)，任選在碳或氮上由R6一-或二-取代及任選在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7個(gè)碳原子)、苯基、或任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個(gè)碳原子的烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；趸谆?-6個(gè)碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?-6個(gè)碳原子的烷基；R2選自
R5獨(dú)立為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立為氫、氯、氟或溴；Q為1-6個(gè)碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n為0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總和為2-4；條件是當(dāng)Z為NH；n為0；R2選自
R5獨(dú)立地且只為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1-6個(gè)碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7個(gè)碳原子的羰基烷基；R1為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R4為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；及R3為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或三氟甲基時(shí)；則X不是只由一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基環(huán)鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷氧基、2-7個(gè)碳原子的羰基烷基、氨基和1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；被?；另外的條件是當(dāng)R2為
和R5為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R3不是鹵素；及更進(jìn)一步的條件是當(dāng)R6為2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或2-7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和的碳原子連接于氮或氧原子上；最后的條件是當(dāng)Y為-NR6-或R7為-NR6R6時(shí)，則g＝2-6；當(dāng)M為-O-和R7為-OR6時(shí)，則p＝1-4；當(dāng)Y為-NR6-時(shí)，則k＝2-4；當(dāng)Y為-O-和M或W為-O-時(shí)，則k＝1-4及當(dāng)W為通過(guò)氮原子而與Het連接的鍵和Y為-O-或-NR6-時(shí)，則k＝2-4；該方法包括在惰性溶劑中和在有機(jī)堿的存在下，使下式的化合物
其中R1、R3、R4、X和n如上定義，與具有下式的化合物反應(yīng)，
其中R5如上所定義，R10為1-6個(gè)碳原子的烷基和R2’為
其中R5、R6、J、s、r、u和v如上定義，并在惰性溶劑的存在下，使下式化合物
與式H2N-(CH2)n-X的化合物進(jìn)一步反應(yīng)，并任選形成所得式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中下式的化合物
其中R1、R3、R4、X和n如權(quán)利要求25所定義，通過(guò)使下式的相應(yīng)化合物
與還原劑反應(yīng)來(lái)制備。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中下式的化合物
其中R1、R3、R4、X和n如權(quán)利要求26所定義，通過(guò)使下式的相應(yīng)化合物
與醛縮二甲醇反應(yīng)，然后使所得的下式化合物
與式X-NH2的苯胺(其中X如權(quán)利要求26所定義)反應(yīng)來(lái)制備。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中下式的化合物
其中R1、R3、R4、X和n如權(quán)利要求26所定義，通過(guò)使下式的相應(yīng)化合物
與下式化合物H2N-(CH2)n-X或HS-(CH2)n-X或HO-(CH2)n-X反應(yīng)來(lái)制備其中X和n如權(quán)利要求26所定義。
29.權(quán)利要求25-28中任一項(xiàng)的方法，其中基團(tuán)R2’、X、R1、R3或R4中任意一個(gè)為伯氨基或仲氨基或羥基，該方法包括在按該反應(yīng)順序進(jìn)行前，用保護(hù)基團(tuán)對(duì)這些基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，此后除去所述保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物,其中X為C
文檔編號(hào)C07D239/94GK1271349SQ98809541
公開(kāi)日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1998年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月1日
發(fā)明者A·維斯納, H·R·曹, B·D·約翰遜, P·R·哈曼, N·張 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司