專利名稱：苯乙胺衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及苯乙胺衍生物，它們通常起到胃動素受體拮抗劑的作用，可用作藥物。
背景技術(shù)：
胃動素是胃腸激素之一，是一種由22個氨基酸組成的直鏈肽，已知其負責調(diào)節(jié)包括人在內(nèi)的動物的胃腸道能動性。據(jù)報道，將胃動素對人和狗進行外源性給藥可導致收縮，這種收縮類似于內(nèi)部消化的移行收縮，從而促進了胃的排空(Itoh等《斯堪的納維亞胃腸病學雜志》11，93-110(1976)；Peeters等《胃腸病學》102，97-101(1992))。紅霉素衍生物是一種胃動素激動劑，因此，有人研究了它們用作胃腸道運動活性增強劑(Satoh等《藥理學與實驗治療學雜志》271，574-579(1994)；Lartey等《醫(yī)藥化學雜志》38，1793-1798(1995)；《未來藥物》19，910-912(1994))。
作為胃動素受體拮抗劑的肽和多肽衍生物已見諸報道(Depoortere等《歐洲藥理學雜志》286，241-247(1995)；Poitras等《生物化學與生物物理學研究通訊》205，449-454(1994)；Takanashi等《藥理學與實驗治療學雜志》273，624-628(1995))。這些衍生物可作為藥理學工具，用于研究胃動素對胃腸道能動性的作用，用于本發(fā)明所涉及領域的藥物研究和開發(fā)。
已知胃動素受體主要存在于十二指腸中，不過最近顯示它們也存在于大腸中，或者在胃腸道的下段(William等《美國生理學雜志》262，G50-G55(1992))，這說明胃動素不僅參與胃腸道上段的能動性，而且具有參與其下段能動性的可能性。
據(jù)報道，在證實有腹瀉的腸易激綜合征患者和處于應激狀態(tài)下的腸易激綜合征患者中出現(xiàn)了高胃動素血癥(hypermotilinemia)(Preston等《消化道》26，1059-1064(1985)；Fukudo等《東北實驗醫(yī)學雜志》151，373-385(1987))，這提示了這些疾病中血液胃動素水平升高的可能性。報道涉及高胃動素血癥的其他疾病包括節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)膜炎、胰腺炎、糖尿病、肥胖、吸收障礙綜合征、細菌性腹瀉、萎縮性胃炎和胃腸切除術(shù)后綜合征。胃動素受體拮抗劑有效改善腸易激綜合征和其他伴有血液胃動素水平升高的疾病狀態(tài)。
發(fā)明公開本發(fā)明的一個目的是提供苯乙胺衍生物，它們起到胃動素受體拮抗劑的作用，可用作藥物。
本發(fā)明人進行了反復深入的研究，努力開發(fā)出具有突出的胃動素受體拮抗作用的化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由通式(1)代表的苯乙胺衍生物是一種出色的胃動素受體拮抗劑。在該發(fā)現(xiàn)的基礎上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了由通式(1)代表的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽

(其中A是氨基酸殘基或Nα-取代的氨基酸殘基，其條件是A與-NR2-結(jié)合形成酰胺；R1是R6-CO-、可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基；R2是氫原子或者可選被取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3是-CO-R7、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基；R4是氫原子、可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基或者通式(2)

R5是氫原子或-OR8；R6是可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-7個碳原子的炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)、可選被取代的具有3-12個碳原子的飽和或不飽和雜環(huán)、-N(R9)R10或-OR11；R7是氫原子、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、-N(R12)R13或-OR14；R8是氫原子或具有1-4個碳原子的直鏈烷基；R9與R10可以相同或不同，各自代表氫原子、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或者可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)；R11是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或者可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)；R12與R13可以相同或不同，各自代表氫原子、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R14是氫原子、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R15是氫原子或甲基；R16與R17共同代表具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基。)本發(fā)明也提供了含有通式(1)化合物作為活性成分的藥物。本發(fā)明進一步提供了含有所述化合物的胃動素受體拮抗劑。本發(fā)明也提供了含有所述化合物作為活性成分的胃腸能動性抑制劑。本發(fā)明進一步提供了含有所述化合物作為活性成分的高胃動素血癥治療劑。
在由通式(1)代表的化合物定義中，氨基酸殘基A可以是本領域公知的任意類型，例如α-、β-和γ-氨基酸殘基。具體實例包括甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(trp)、組氨酸(His)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、賴氨酸(Lys)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、β-丙氨酸(β-Ala)、羥脯氨酸(Hyp)、瓜氨酸(Cit)、鳥氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、正纈氨酸(Nva)、氨基異丁酸(Aib)、高苯丙氨酸(Hph)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、γ-氨基丁酸(γ-Abu)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、氨基己二酸(Aad)、二氨基丁酸(Dab)、高絲氨酸(Hse)、氨基丁酸(Abu)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、硫代脯氨酸(Thz)、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羧酸(Tiq)、1-氨基環(huán)丙烷羧酸(Apc)、1-氨基環(huán)丁烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸和1-氨基環(huán)己烷羧酸(Ahc)；優(yōu)選的是纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羥脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)和2-噻吩丙氨酸；更優(yōu)選的是纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、苯基甘氨酸(Phg)和環(huán)己基丙氨酸(Cha)。這些氨基酸殘基和Nα-氨基酸殘基可以是任意的L-、D-和DL-型，其中L-型是優(yōu)選的。
Nα-取代的氨基酸殘基A是任意一個上述α-氨基酸殘基的α-位上的氨基中的氫原子被取代。Nα-取代的氨基酸殘基上的取代基實例包括具有1-3個可以被苯環(huán)等取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基，甲基是優(yōu)選的。
Nα-取代的氨基酸殘基A中的α-氨基酸殘基的實例包括上述氨基酸；優(yōu)選的是Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Phg、Chg、Cha、Tle和Thi；更優(yōu)選的是Val、Leu、Ile、Phe、Phg和Cha。
Nα-取代的氨基酸殘基A的實例包括N-甲基纈氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基異亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基酪氨酸(N-Me-Tyr)、N-甲基色氨酸(N-Me-Trp)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基環(huán)己基甘氨酸(N-Me-Chg)、N-甲基環(huán)己基丙氨酸(N-Me-Cha)、N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)和N-甲基-2-噻吩丙氨酸(N-Me-Thi)；優(yōu)選的是N-Me-Val、N-Me-Leu、N-Me-Ile、N-Me-Phe、N-Me-Phg和N-Me-Cha；更優(yōu)選的是N-Me-Val和N-Me-Phg。
R1的定義包括R6-CO-，其中R6可以是可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為具有2-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中乙基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有4-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有4-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例證的取代基包括氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、三甲基銨基、羥基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和環(huán)己基；優(yōu)選的是氨基、甲氨基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和環(huán)己基；更優(yōu)選的是氨基和苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的2-3碳原子直鏈或支鏈烷基，取代基可以是相同或不同的；尤其優(yōu)選的是1-氨基-2-苯乙基、1-甲氨基-2-苯乙基、1-氨基-2-(3-吲哚基)乙基、1-氨基-2-(4-羥基)苯乙基、1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基、1-氨基-2-(2-呋喃基)乙基、1-氨基-2-環(huán)己基乙基和2-苯丙基，特別優(yōu)選的是1-氨基-2-苯乙基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的4-6碳原子直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的4-6碳原子直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，雜環(huán)的實例包括含有一或兩個選自O、N和S的雜原子的脂族或芳族5-或6-元環(huán)；具體實例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為與一個苯環(huán)稠合的具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中1-苯并環(huán)丁基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例如苯環(huán)和萘環(huán)。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例證的取代基包括羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。該芳環(huán)可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有3-12個碳原子的飽和或不飽和雜環(huán)，例如含有一個或多個選自O、N和S的雜原子的脂族或芳族5-至10-元單環(huán)或稠合環(huán)；具體實例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫異喹啉、吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、喹啉、吲哚、苯并咪唑和苯并呋喃。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有3-12個碳原子的飽和或不飽和雜環(huán)，例證的取代基包括羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。該雜環(huán)可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是可選被取代的具有3-12個碳原子的飽和或不飽和雜環(huán)，例如可以具有一個或多個上述取代基的上述雜環(huán)，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為具有1-2個碳原子的直鏈烷基，其中甲基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。例證的取代基包括氨基、羥基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-味唑基和環(huán)己基；優(yōu)選的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和環(huán)己基；更優(yōu)選的是苯基。這些烷基、烯基和炔基可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的甲基，更優(yōu)選為芐基、3-吲哚甲基、對羥苯基、2-噻吩甲基、2-呋喃甲基或環(huán)己基甲基，其中芐基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，該雜環(huán)可以例如含有一或兩個選自O、N和S的雜原子的脂族或芳族5-或6-元環(huán)；該雜環(huán)的具體實例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如可以與一個苯環(huán)或者一個或多個上述雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例如苯環(huán)和萘環(huán)。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-N(R9)R10，其中R9與R10可以各自代表可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例證的取代基包括羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。該芳環(huán)可以具有一個或多個這些取代基，取代基可以是相同或不同的。
盡管關(guān)于R1的R6-CO-中的R6中的-N(R9)R10中的R9與R10具有如上所述定義，-N(R9)R10優(yōu)選為芐氨基或芐基甲氨基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為具有1-2個碳原子的直鏈烷基，其中甲基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。例證的取代基包括氨基、羥基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和環(huán)己基；優(yōu)選的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和環(huán)己基；更優(yōu)選的是苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的甲基，更優(yōu)選為芐基、3-吲哚甲基、對羥苯基、2-噻吩甲基、2-呋喃甲基或環(huán)己基甲基，其中芐基是特別優(yōu)選的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，該雜環(huán)可以例如含有一或兩個選自O、N和S的雜原子的脂族或芳族5-或6-元環(huán)；該雜環(huán)的具體實例包括吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如可以與一個苯環(huán)或者一個或多個上述雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例如苯環(huán)和萘環(huán)。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例證的取代基包括羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羧基和甲氧羰基。該芳環(huán)可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
在關(guān)于R1的R6-CO-的定義中，R6可以是-OR11，其中R11可以是可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)，例如可選具有一個或多個上述取代基的苯環(huán)和萘環(huán)，取代基可以是相同或不同的。
盡管關(guān)于R1的R6-CO-中的R6中的-OR11中的R11具有如上所述定義，-OR8優(yōu)選為芐氧基。
盡管關(guān)于R1的R6-CO-中的R6具有如上所述定義，優(yōu)選的R6實例包括1-氨基-2-苯乙基、1-甲氨基-2-苯乙基、1-氨基-2-(3-吲哚基)乙基、1-氨基-2-(4-羥基)苯乙基、1-氨基-2-(2-噻吩基)乙基、1-氨基-2-(2-呋喃基)乙基、1-氨基-2-環(huán)己基乙基、2-苯丙基、1-苯并環(huán)丁基、芐氨基和芐氧基，其中1-氨基-2-苯乙基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R1可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有3-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中丙基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R1可以是可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有4-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基，更優(yōu)選為具有5-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在其定義中，R1可以是可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-7個碳原子的直鏈或支鏈炔基，更優(yōu)選為具有5-7個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在其定義中，R1可以是可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基。例證的取代基包括氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、羥基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、吡啶硫基、甲硫基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-咪唑基和環(huán)己基；優(yōu)選的是氨基、苯基、3-吲哚基、4-羥苯基、2-噻吩基、2-呋喃基和環(huán)己基；更優(yōu)選的是氨基和苯基。上述烷基、烯基和炔基可以具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
可選被取代的直鏈或支鏈烷基R1具有2-7個碳原子，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的3-4碳原子直鏈或支鏈烷基，取代基可以是相同或不同的。優(yōu)選的實例包括2-氨基-3-苯丙基、2-氨基-3-(3-吲哚基)丙基、2-氨基-3-(4-羥基)苯丙基、2-氨基-3-(2-噻吩基)丙基、2-氨基-3-(2-呋喃基)丙基、2-氨基-3-環(huán)己基丙基和3-苯丁基，其中2-氨基-3-苯丙基是特別優(yōu)選的。
可選被取代的直鏈或支鏈烯基R1具有3-8個碳原子，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的4-8碳原子直鏈或支鏈烯基。
可選被取代的直鏈或支鏈炔基R1具有2-7個碳原子，優(yōu)選為具有一個或多個上述取代基的3-7碳原子直鏈或支鏈炔基。
盡管R1具有如上所述定義，它優(yōu)選為苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、β-(3-吲哚基)丙氨?；?、酪氨酰基、β-(2-噻吩基)丙氨?；?、β-(2-呋喃基)丙氨酰基、β-環(huán)己基丙氨?；?、3-苯基丁?；?、1-苯并環(huán)丁基羰基、芐氨基羰基或芐氧基羰基，其中苯丙氨?；翘貏e優(yōu)選的。
在其定義中，R2可以是可選被取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基；優(yōu)選的是甲基和乙基，甲基是更優(yōu)選的。
可選被取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基R2的例證取代基包括苯基、羥基、氨基和羧基。該烷基可選地具有一個或多個這些取代基，取代基可以是相同或不同的。
可選被取代的直鏈或支鏈烷基R2具有1-3個碳原子，優(yōu)選為甲基。
盡管R2具有如上所述定義，它優(yōu)選為氫原子或甲基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例證的取代基包括鹵素、氨基、羥基和烷氧基，其中鹵素是優(yōu)選的。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有一個或多個彼此相同的上述取代基的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為氟甲基或氯甲基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為具有3-5個碳原子的環(huán)烷基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12與R13可以是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-2個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選為甲基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12與R13可以是具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為具有3-5個碳原子的環(huán)烷基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是N(R12R13)，其中R12與R13可以相同或不同，優(yōu)選為氫原子或甲基。
盡管關(guān)于R3的-CO-R7中的R7中的-N(R12)R13中的R12與R13具有如上所述定義，-N(R9)R10優(yōu)選為氨基或甲氨基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是-OR14，其中R14可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-2個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選為甲基。
在其定義中，R3可以是-CO-R7，其中R7可以是-OR14，其中R14可以是具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，它是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，其中環(huán)丙基是優(yōu)選的。
盡管關(guān)于R3的-CO-R7中的R7中的-OR14中的R14具有如上所述定義，-OR14優(yōu)選為羥基或甲氧基。
盡管關(guān)于R3的-CO-R7具有如上所述定義，它優(yōu)選為酰氨基或N-甲酰氨基。
在其定義中，R3可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中甲基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R3可以是可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有2-3個碳原子的直鏈或支鏈烯基。
在其定義中，R3可以是可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有2-3個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
在其定義中，R3可以是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基。例證的取代基包括氨基、烷氨基、羥基、烷氧基、羧基、鹵素等等，其中氨基是特別優(yōu)選的。上述烷基、烯基和炔基可選地具有一個或多個上述取代基，取代基可以是相同或不同的。
可選被取代的直鏈或支鏈烷基R3具有1-5個碳原子，優(yōu)選為甲基和氨基甲基。
盡管R3具有如上所述定義，它優(yōu)選為酰氨基、N-甲酰氨基、甲基或氨基甲基，其中酰氨基和甲基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R4可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為具有3-5個碳原子的支鏈烷基，其中叔丁基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R4可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選為具有3-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，更優(yōu)選為具有3-5個碳原子的支鏈烯基。
在其定義中，R4可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選為具有3-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，更優(yōu)選為具有3-5個碳原子的支鏈炔基。
在其定義中，R4可以具有通式(2)，其中R15優(yōu)選為甲基。
在關(guān)于R4的通式(2)中，R16與R17可以共同構(gòu)成具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為具有3-5個碳原子的環(huán)烷基。
在關(guān)于R4的通式(2)中，R16與R17或者可以共同構(gòu)成具有3-7個碳原子的環(huán)烯基，優(yōu)選為具有4-6個碳原子的環(huán)烯基。
R4的優(yōu)選實例是異丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基，其中叔丁基是特別優(yōu)選的。
在其定義中，R5可以代表-OR12，其中R12可以是具有1-4個碳原子的直鏈烷基，優(yōu)選為甲基和乙基，更優(yōu)選為甲基。
R5的優(yōu)選實例是羥基和甲氧基，其中羥基是特別優(yōu)選的。
由通式(1)

(其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上所定義的含義)代表的化合物的優(yōu)選實例是Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2、Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2、Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(α-甲基氫化肉桂基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(α-甲基氫化肉桂基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-OH、N-(3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(芐氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(芐氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨?；?N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、α-(4-戊炔基)甘氨?；?N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺，更優(yōu)選的實例是Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。
成鹽的酸包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，例如乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸和三氟乙酸。
本發(fā)明化合物能夠以旋光異構(gòu)體存在，各旋光異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
也能夠得到本發(fā)明化合物的水合物。
實施發(fā)明的最佳方式由通式(1)

(其中R1、R2、R3、R4和R5分別具有如上所定義的含義)代表的化合物是含有二肽或三肽的氨基酸衍生物，可以通過固相方法或液相方法制備。在用固相方法制備時，通常使用自動有機合成器，不過可以用手工操作代替。
幾乎所有組成本發(fā)明化合物的氨基酸都是商業(yè)上可得到的，也是易于買到的。不是商業(yè)上可得到的氨基酸可以通過熟知的方法制備，例如斯特雷克合成、布赫勒法、乙酰胺丙二酸酯法和氨基被保護的甘氨酸酯的烷基化方法。
為了制備對羥基間取代的苯丙氨酸酯，對商業(yè)上可得到的或者可通過酯化酪氨酸得到的酪氨酸酯(Tyr-OR14(其中R14具有如上所定義的相同含義))進行常規(guī)的有機合成操作，例如在質(zhì)子酸或路易斯酸的存在下進行弗瑞德-克來福特反應，以在間位引入取代基R4(這是關(guān)于R4是烷基、烯基或炔基的上述定義中的一種特殊情況；該限制適用于本段)。請注意取代基R4不必在這個階段引入，不過可以在制備過程的任何階段引入。
如果對羥基間取代的苯丙氨酸酯中的α-氨基在保護后例如被芐氧基羰基保護后進行O-烷基化，可以得到其中-OR8中的R8是烷基的產(chǎn)物。如果產(chǎn)物中R5的是氫原子或烷氧基，隨后進行Nα-烷基化，得到其中R2是烷基的產(chǎn)物。羥基R5在保護后例如被芐基或任意其他在后面的階段中易被除去的基團N-烷基化，然后去保護，得到其中R2是烷基且R5是烷基的產(chǎn)物。
根據(jù)R3的不同，利用取代的苯丙氨酸酯的酯基進行不同的轉(zhuǎn)化，可以得到所需的結(jié)構(gòu)，該取代的苯丙氨酸酯中的氨基酸根和其他基團被適當?shù)乇Ｗo起來。
以R3是酰胺為例在以常用方式轉(zhuǎn)化為羧酸之后，使α-氨基被保護的取代的苯丙氨酸酯直接與胺HN(R12)R13反應或者與胺HN(R12)R13縮合，由此將該酯轉(zhuǎn)化為α-氨基被保護的取代的苯丙氨酸酰胺。
如果R3是取代的烷基，將α-氨基被保護的取代的苯丙氨酸酯還原為醛或醇，進而將醛或醇轉(zhuǎn)化為鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、甲基等等。
幾乎所有類型的Nα-取代的氨基酸都是商業(yè)上可得到的和易于買到的；不是商業(yè)上可得到的氨基酸可以通過熟知的方法制備，例如使α-溴代羧酸單元與伯胺反應(《醫(yī)藥化學雜志》37，2678(1994))，用堿和烷基化劑處理氨基被保護的氨基酸或其酯，進行N-烷基化作用。
氨基酸中的Nα-氨基以及β-Ala和γ-Abu氨基可以有效地被芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Z)等保護起來。在固相合成中優(yōu)選用于保護氨基的基團是Fmoc。側(cè)鏈中的官能團可以用不同基團以不同方式加以保護；Asp、Glu或Aad殘基中的羧基被保護成叔丁基酯(OtBu)；Ser、Thr或Tyr殘基中的羥基用叔丁基(tBu)加以保護；Hse殘基中的羥基用三苯甲基(Trt)加以保護；His殘基中的咪唑基、Dab、Orn或Lys殘基中的側(cè)鏈氨基或色氨酸殘基中的吲哚基用Boc加以保護。請注意氨基酸殘基可以用其他保護基團加以保護。
可以使用不同方法來活化羧基，包括苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)的使用；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲六氟磷酸酯(HATU)的使用；二異丙基碳二亞胺(DIC)的使用；N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亞胺(WSCI)的使用；二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的使用；二苯磷酰基疊氮化物(DPPA)的使用；這些試劑之一與1-羥基苯并三唑(HOBT)或N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)的組合；使用氯甲酸異丁酯等的混合酸酐法；一種氨基酸的使用，其中的α-羧基是五氟苯基酯(OPfp)的形式、對硝基苯基酯(ONP)的形式或N-羥基琥珀酰亞胺酯(OSu)的形式；這些氨基酸之一與HOBT的組合。如果必要的話，可以加入一種堿，例如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉(NMM)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以加速反應進行。
其中R1是N(R9)R10-CO-(其中R9和R10具有如上所定義的相同含義)的化合物可以通過不同方法制備，包括在攪拌下混合氨基酸(A)與一種試劑，例如N，N’-羰基二咪唑、光氣、三光氣或?qū)ο趸交忍妓狨?，然后加入HN(R9)R10，使二肽單元與(R9)R10N＝C＝O或(R9)R10NC(＝O)Cl反應。
其中R1是R11O-CO-的化合物可以通過不同方法制備，包括使取代的苯丙氨酸酰胺與N-(CO2R11)-氨基酸偶聯(lián)，使氨基酸(A)部分中的氨基與ClCO2R11反應。
為了制備其中R1是烷基、烯基或炔基的化合物，使用相應的具有根據(jù)需要被保護的取代基的烷基鹵化物或醛以常用方式烷基化氨基酸(A)部分中的氨基，然后可選地進行去保護。
本發(fā)明化合物也可以利用下列實施例中描述的具體制備方法進行制備。
本申請所要求的優(yōu)先權(quán)基礎是日本專利申請Nos.255879/1997和186802/1998，其說明書的全部公開內(nèi)容作為參考文獻引用在此。
實施例在后面的內(nèi)容中，參照實施例對本發(fā)明化合物的制備作更為具體地描述，本發(fā)明決不限于這些實施例。在下列實施例中，除非另有注解，氨基酸殘基和Nα-氨基酸殘基是L-型。
為了證明本發(fā)明化合物的實用性，對其典型實例對胃動素受體拮抗劑的作用進行了藥理學試驗，結(jié)果描述在“試驗”下。實施例中所制備的化合物的化學結(jié)構(gòu)式或化學名列在表A-1至A-7和表B-1和B-11中。表A-1實施例編號結(jié)構(gòu)式或化學名1 Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH22 Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH23 Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH24 Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH25 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH26 Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH27 Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH28 Phe-D-Pro-Tyr(3-tBu)-NH29 Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH210Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH211Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH212Phe-Phg-Tyr-NH213Phe-Ala-Tyr(3-tBu)-NH214Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH215Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH216Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH217Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2表A-2實施例編號 結(jié)構(gòu)式或化學名18A Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH218B Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH219 N-芐基-N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH220 Phe-Phg-tYR(3-tBu)-OH21 Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH222 Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH223 Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH224 Phe-β-Ala-Tyr(3-tBu)-NH225 Phe-γ-Abu-Tyr(3-tBu)-NH226 Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH227 Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH228 Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH229 Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH230 Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH231 Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH232 Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH233 Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH2表A-3實施例編號結(jié)構(gòu)式或化學名34Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH235Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH236Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH237Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH238Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH239Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH240Phe-S6r-Tyr(3-tBu)-NH241Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH242Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH243Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH244Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NH245Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH246Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH247Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH248Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH249N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH250N-(1-苯并環(huán)丁烷羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-4實施例編號 結(jié)構(gòu)式或化學名51 N-(2-吲哚羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH252 Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH253 Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH254 Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH255 Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH256 His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH257 N-((+)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH258 N-(2-聯(lián)苯羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH259 β-Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH260 Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH261 Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH262 Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH263 Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH264 Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH265 Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH266 Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH267 Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-5實施例編號 結(jié)構(gòu)式或化學名68 Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH269 Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH270 Dab-Phg-Tyr(3-tBu)-NH271 Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH272 Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH273 Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH274 Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH275 Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH276 Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NH277 Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH278 Pro-Phg-Tyr(3-tBu)-NH279 Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH280 Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH281 Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH282 2-Abz-Phg-Tyr(3-tBu)-NH283 Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH284 N-(α-甲基氫化肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-6實施例編號 結(jié)構(gòu)式或化學名85 N-(α-甲基肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH286 N-(3-喹啉羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH287 N-(3-呋喃丙烯?；?-Phg-Tyr(3-tBu)-NH288 Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH289 Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH290 N-(α-甲基氫化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH291 Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH292 Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe93 Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe94 Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe95 N-乙?；?反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe96 Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH297 N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH298 N-(芐氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe99 N-(芐氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2100N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2101N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2102N-((R)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2表A-7實施例編號 結(jié)構(gòu)式或化學名103 N-((S)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2104 L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2105 α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2106 α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2107 N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2108 N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2109 N-(β-氨基氫化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21l0 N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2111 N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2112 N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2113 N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2114 N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2115 N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2116 N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH22-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁117 基-4-羥苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-118 (N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺119 Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2120 N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-Me-苯丙氨酰氨基)丁酰胺121 N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺表B-1


表B-2


表B-3


表B-4


表B-5


表B-6


表B-7 表B-8


表B-9 表B-10



表B-11

在下列實施例中，用下列方法a-e之一測量HPLC保留時間(RT，分鐘)。
方法a使用Waters μBONDASPHERE 5μC18 300(300埃，3.9×150mm)柱，用HITACHI L-6300進行HPLC。洗脫溶液A是0.1％三氟乙酸(TFA)的蒸餾水溶液，洗脫溶液B是0.1％TFA的乙腈(MeCN)溶液。線性梯度為0-70％溶液B，以1ml/min的流速洗脫35分鐘。檢測波長為280nm(UV)。
方法b同方法a，但是線性梯度為0-60％溶液B，以1ml/min的流速洗脫30分鐘。
方法c同方法a，但是線性梯度為20-60％溶液B，以1ml/min的流速洗脫40分鐘。
方法d同方法a，但是使用Waters μBONDASPHERE 5μC18 100A(100埃，3.9×150mm)柱。
方法e同方法a，但是用SHIMADZU LC-10AD進行HPLC。
如果必要的話，粗產(chǎn)物用HPLC純化，使用YMC-Pack ODS(120埃，250×20mm I.D.)柱，用Waters 600E或Gilson 306進行該HPLC。洗脫溶液A是0.1％TFA的蒸餾水溶液，洗脫溶液B是0.1％TFA的MeCN溶液。線性梯度所用流速為10ml/min，檢測波長為280nm(UV)。
使用SHIMADZU GCMS-QP1000或GCMS-QP5050A通過EI-MS法，或者使用JASCO 70-250SEQ通過FAB-MS法，進行質(zhì)譜(MA)分析。
用下列方法f或g測量NMR。
方法f使用Burucher DX-500(500Mhz)作為測量儀器。
方法g使用JEOL JNM-EX-270(270Mhz)作為測量儀器。
不同商業(yè)樹脂適宜用作固相，包括NovaBiochem的Rink酰胺樹脂、連接到Bachem的氨基甲基樹脂上的Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)-二苯甲胺和Watanabe Kagaku K.K.的Wang樹脂，它們在下列實施例中酌情使用。
固相合成中的偶聯(lián)適宜用下列第一種至第四種方法進行，它們在下列實施例中酌情使用。
方法1使用1.5-2當量的酸組分(例如氨基酸、Nα-取代的氨基酸或羧酸)、3當量的BOP和3當量的HOBT(相對于樹脂而言)、用于0.1mmol樹脂的3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和6當量的NMM，搖動1.5-2小時。
方法2使用1.5-2當量的酸組分和3當量的HATU(相對于樹脂而言)、用于0.1mmol樹脂的3ml DMF和6當量的NMM，搖動1.5-2小時。
方法3使用1.5-2當量的酸組分和3當量的HOBT(相對于樹脂而言)、用于0.1mmol樹脂的3ml DMF和3.2當量的DIC，搖動2小時。
方法4使用5當量的酸組分和0.1當量的DMAP(相對于樹脂而言)、用于0.1mmol樹脂的3ml DMF和5當量的DIC，搖動4小時。
方法5使用2當量的酸組分的活性酯(例如Pfp酯)和3當量的HOBT(相對于樹脂而言)、用于0.1mmol樹脂的3ml DMF，搖動2小時。
對構(gòu)造Nα-取代的氨基酸殘基來說，下面描述的第六種方法是適宜的，在下列實施例中酌情使用。
方法6使用10當量的取代或未取代的溴乙酸、用于0.1mmol樹脂的3ml DMF和13當量的DIC，搖動30分鐘；過濾后，在相同條件下進行再酰化作用，用DMF反復洗滌；向混合物中加入60當量溶解在二甲基亞砜(DMSO)中的胺，搖動2小時。
下面是固相合成的一個具體操作。反應容器裝有一種固相樹脂，例如Rink酰胺樹脂，它在加入一種適當?shù)娜軇┖笕苊洠鏒MF；隨后，加入20％哌啶/DMF，用DMF反復洗滌。用方法1偶聯(lián)酸組分與經(jīng)過洗滌的混合物。利用第一種至第六種偶聯(lián)方法之一，反復操作多次，以偶聯(lián)酸組分。去保護和斷開樹脂產(chǎn)物的步驟順序是不固定的，可以互換順序或同時進行。在室溫下，在95％ TFA的水溶液中搖動30-45分鐘，由此完成斷開步驟。斷開步驟結(jié)束后，濾出樹脂，濃縮濾液，在減壓下干燥，得到粗產(chǎn)物形式的苯乙胺衍生物。
下面是可以用來在固相合成中去保護氨基酸的一個具體方法。如果樹脂的用量是0.025-0.1mmol，由下列步驟組成的方法可以除去Fmoc基團加入用于0.1mmol樹脂的5ml 20％哌啶/DMF，搖動5分鐘，過濾，然后加入另一份5ml 20％哌啶/DMF，搖動20-30分鐘，過濾，用DMF反復洗滌。如果樹脂的用量是0.2mmol，由下列步驟組成的方法可以除去Fmoc基團加入7ml 20％哌啶/DMF，搖動5分鐘，過濾，然后加入另一份7ml 20％哌啶/DMF，過濾，用DMF反復洗滌。在斷開步驟中可以除去Boc、tBu和Trt，去保護和斷開是同時進行的。
實施例1Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Tyr(3-tBu)-OMe的合成向25.0g(0.108mol)Tyr-OMe HCl的500ml乙酸叔丁酯溶液中加入18ml(0.204mol)70％HCl，混合物在室溫下攪拌4天。反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于400ml乙酸乙酯；其后，將該溶液倒入800ml飽和NaHCO3水溶液，混合物攪拌。取出有機層，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘余物中加入500ml乙醚，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾回收沉淀出來的晶體，得到10.9g(40％)Tyr(3-tBu)-OMe。NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，1.85(3H，brs)，2.81(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.0，5.1Hz)，3.70(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，3.73(3H，s)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.04(1H，d，J＝1.8Hz)(2)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH的合成在冰冷卻下，向2.0g(8.0mmol)Tyr(3-tBu)-OMe的40ml甲醇溶液中滴加8.8ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物攪拌2小時，然后再在室溫下攪拌4小時。反應混合物在減壓下濃縮，在冰冷卻下加入1N HCl，調(diào)節(jié)至9；向保持在pH 8-9下的反應物中交替滴加Fmoc-OSu的1，4-二噁烷(40ml)溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物在室溫下攪拌1天。用鹽酸調(diào)至酸性后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。使所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑是乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1和添加了乙酸的乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)；為了除去洗脫中所用的乙酸，將洗脫部分用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到2.3g(產(chǎn)率61％)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。NMR(方法g、CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.09(2H，m)，4.19(1H，m)，4.39(2H，d，J＝7Hz)，4.64(1H，m)，5.19(1H，d，J＝8Hz)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，br s)，7.26-7.77(8H，m)(3)Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在反應容器中裝入22mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.45mmol/g)；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法2偶聯(lián)Fmoc-Hyp-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法2偶聯(lián)Boc-Phe-OH。反應結(jié)束后，過濾，用DMF洗滌，再用二氯甲烷(DCM)洗滌，用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于2ml DMF，然后用HPLC純化。收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到23.2mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法b)RT17.15FAB-MS497(M+H+)NMR(方法f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.75(1H，ddd，J＝13，8，5Hz)，2.00(1H，dd、J＝13，8Hz)，2.76(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.92(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.09(1H，dd，J＝14，6Hz)，3.18(1H，dd，J＝10，4Hz)，3.54(1H，d，J＝10Hz)，4.25(1H，brs)，4.29-4.38(2H，m)，
4.46(1H，dd，J＝8，8Hz)，5.13(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.02(1H，s)、7.23-7.43(6H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.09(3H，brs)，9.09(1H，s)實施例2Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tic-OH代替實施例1(3)中所用的FmoC-Hyp-OH，重復實施例1的操作，得到34.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法b)RT21.56FAB-MS543(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ 1.30(9H，s)，2.58-3.24(6H，m)，4.27-4.85(5H，m)，6.56-7.41(14H，m)，7.81-8.36(4H，m)，9.09-9.11(1H，m)實施例3Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thz-OH代替實施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重復實施例1的操作，得到20.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法 b)RT19.31FAB-MS499(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.70-3.15(6H，m)，4.16(1H，d，J＝9Hz)，4.39(1H，m)，4.62(1H，m)，4.82(1H，t，J＝7Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.41(9H，m)，8.00-8.13(4H，m)，9.10(1H，s)實施例4Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-2-Abz-OH代替實施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重復實施例1的操作，得到6.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法b)RT20.99FAB-MS503(M+H+)NMR(方法g、DMSO-d6)δ1.29(9H，s)，2.81-3.10(4H，m)，
4.28(1H，m)、4.52(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.68(11H，m)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.31(2H，brs)，8.67(1H，d，J＝8Hz)，9.10(1H，s)，11.27(1H，s)實施例5Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phg-OH代替實施例1(3)中所用的Fmoc-Hyp-OH，重復實施例1的操作(但是Fmoc-Phg-OH和Boc-Phe-OH的偶聯(lián)按方法1進行)，得到17.7mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法b)RT19.52FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.74(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.92(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.17(1H，brs)，4.39(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.98(1H，s)，7.06(1H，d，J＝1Hz)，7.10-7.50(11H，m)，8.09(3H，brs)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，s)實施例6Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Fmoc-D-Hyp-OH的合成在攪拌下，將262mg(2.0mmol)D-Hyp-OH溶于5ml飽和碳酸氫鈉水溶液，在冰冷卻下滴加742mg(2.2mmol)Fmoc-OSu和10ml 1，4-二噁烷的混合物；其后，混合物在室溫下攪拌3天。在此期間，酌情加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以保持反應混合物的pH在8-9。在冰冷卻下用鹽酸調(diào)酸性后，反應混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(洗脫溶劑是氯仿和添加了乙酸的氯仿∶甲醇＝10∶1)；為了除去洗脫中所用的乙酸，將洗脫部分在減壓下濃縮一次，再次溶于乙酸乙酯；其后，溶液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到660mg(93％)無色粉末。
NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.89-2.29(2H，m)，3.26-3.56(3H，m)，4.10-4.47(4H，m)，5.15(1H，br s)，7.28-7.94(8H，m)，12.64(1H，brs)(2)Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在反應容器中裝入213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法2偶聯(lián)Fmoc-D-Hyp-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法2偶聯(lián)Fmoc-Phe-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。反應結(jié)束后，過濾，用DMF洗滌，再用DCM洗滌，用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于2mlDMF，然后用HPLC純化。收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到21.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法 d)RT16.68FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.45-1.76(2H，m)，2.62-3.09(4H，m)，3.59-4.78(6H，m)，5.14(1H，br s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝6Hz)，7.00(1H，s)，7.13(2H，s)，7.23-7.36(5H，m)，8.16(3H，brs)，8.41(1H，d，J＝9Hz)，9.08(1H，s)實施例7Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Pro-OH·AcOEt代替實施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重復實施例6(2)的操作，得到27.0mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法 b)RT18.87FAB-MS481(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.38-2.10(4H，m)，2.75(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.84-3.85(5H，m)，4.25-4.49(3H，m)，
6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.35(9H，m)，7.70-8.30(4H，m)，9.09(1H，s)實施例8Phe-D-Pto-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Pro-OH·AcOEt代替實施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重復實施例6(2)的操作，得到33.6mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法 b)RT19.87FAB-MS481(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，1.41-2.04(4H，m)，2.55-3.51(6H，m)，4.15-4.70(3H，m)，6.61-6.67(1H，m)，6.80-6.83(1H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.12-7.34(7H，m)，8.02-8.39(4H，m)，9.08(1H，s)實施例9Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2(1)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷卻下，向Tyr(3-tBu)-OMe(1.1g)的H2O(10ml)溶液中加入0.7g(6.57mmol)NaHCO3和0.92ml(6.57mmol)Z-Cl，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到1.44g(85％)Z-Tyr(3-tBu)-OMe。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.04(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.97(1H，brs)，5.10(2H，s)，5.20(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.41(5H，m)(2)Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的合成在室溫下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(0.4g)的丙酮(3ml)溶液中加入0.22g(1.56mmol)K2CO3和0.65ml(10.4mmol)甲基碘，混合物加熱回流5小時。反應混合物在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.10g(24％)Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe。
NMB(方法 g、CDCl3)δ1.33(9H，s)，3.05(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，5.10(2H，s)，5.19(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.40(5H，m)(3)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的合成在室溫下，向Z-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe(0.17g)的甲醇(2ml)溶液中加入10％鈀碳(0.02g)，混合物在氫氣下攪拌20小時。反應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑是乙酸乙酯)，得到88mg(77％)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe。
EI-MS265(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.35(9H，s)，2.81(1H，dd，J＝13.6，7.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.6，5.0Hz)，3.67-3.71(1H，m)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)(4)Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH的合成在冰冷卻下，向87mg(0.33mmol)Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OMe的2ml甲醇溶液中滴加0.4ml(0.4mmol)1N氫氧化鈉水溶液，混合物攪拌1小時，然后在室溫下再攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮，加入1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH9。向該反應混合物中滴加122mg(0.36mmol)Fmoc-OSu的2ml 1，4-二噁烷溶液，混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用鹽酸調(diào)酸性，用乙酸乙酯萃??；乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物用制備型薄層色譜法純化(展開溶劑是CHCl3和CHCl3∶甲醇＝4∶1)，得到125mg(80％)Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.33(9H，s)，2.99-3.21(2H，m)，3.76(3H，s)，4.12(1H，m)，4.32(2H，m)，4.57(1H，br s)，
5.25(1H，d，J＝6Hz)，6.74(1H，d、J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，br s)，7.22-7.74(8H，m)(5)Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-NH2的合成用Fmoc-Phe(3-tBu-4-甲氧基)-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作，得到18.8mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT22.70FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.78(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.90(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.94(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.04(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.69(3H，s)，4.17(1H，brs)，4.43(1H，ddd，J＝14，9，8Hz)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.15(1H，d，J＝1Hz)，7.17-7.48(11H，m)，8.08(3H，brs)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，d，J＝8Hz)實施例10Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phe-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作，得到20.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法 e)RT19.41FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.74(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.82(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.03(1H，dd，J＝14，4Hz)，3.10(1H，dd，J＝14，4Hz)，4.00(1H，brs)，4.40(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，4.61(1H，ddd，J＝9，8，4Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.28(10H，m)、7.30(1H，s)，7.98(3H，brs)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，8.66(1H，d，J＝8Hz)、9.07(1H，s)實施例11Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Val-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作，得到28.4mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT18.68FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ0.83(3H，d，J＝7Hz)，0.84(3H，d，J＝7Hz)，1.31(9H，s)，1.96(1H，dqq，J＝7，6，6Hz)，2.71(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.88(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.03(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.13(1H，brs)，4.25(1H，dd，J＝9，6Hz)，4.40(1H，ddd，J＝9，8，6Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.13-7.25(5H，m)，7.35(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.07(3H，brs)，8.43(1H，d，J＝9Hz)，9.08(1H，s)實施例12Phe-Phg-Tyr-NH2用Fmoc-Tyr(tBu)-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol)作為樹脂，重復實施例5的操作，得到21.7mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT13.40FAB-MS461(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.93(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.17(1H，dd，J＝8，5Hz)，4.39(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.59(1H，d，J＝8Hz)，6.63(2H，d)，6.99(1H，s)，7.03(2H，d)，7.20-7.50(11H，m)，8.05(3H，brs)，
8.45(1H，d，J＝8Hz)， 9.06(1H，d，J＝8Hz)， 9.16(1H，s)實施例13Phe-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ala-OH·H2O代替實施例6(2)中所用的Fmoc-D-Hyp-OH，重復實施例6(2)的操作(但是用方法1偶聯(lián)Fmoc-Ala-OH·H2O和Fmoc-Phe-OH)，得到27.8mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT17.82FAB-MS455(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.31(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.86(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.06(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.04(1H，brs)，4.30-4.40(2H，m)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.03(1H，d，J＝2Hz)，7.04(1H，s)，7.17-7.27(5H，m)，7.39(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.06(3H，brs)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)實施例14Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Leu-OH代替實施例13中所用的Fmoc-Ala-OH·H2O，重復實施例13的操作，得到31.6mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT20.02FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ0.86(3H，d，J＝6Hz)，0.89(3H，d，J＝6Hz)，1.31(9H，s)，1.43(2H，dd，J＝7，7Hz)，1.61(1H，tqq，J＝7，6，6Hz)，2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.81-2.93(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.04(1H，brs)，4.31-4.42(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，s)，7.18-7.26(5H，m)，7.37(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.05(3H，brs)，8.56(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)實施例15Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用Fmoc-Val-OH代替實施例6(2)中所用的Fmoc-Phe-OH，還用Fmoc-Phg-OH代替Fmoc-D-Hyp-OH，重復實施例6(2)的操作(但是用方法1偶聯(lián)Fmoc-Val-OH和Fmoc-Phg-OH)，得到18.2mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT17.64FAB-MS469(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.90(3H，d，J＝7Hz)，0.91(3H，d，J＝7Hz)，1.31(9H，s)，2.02(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.77(1H，m)，4.42(1H，m)，5.61(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99-7.01(2H，m)，7.25-7.45(6H，m)，8.03(3H，br s)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.94(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)實施例16Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Leu-OH代替實施例6(2)中所用的Fmoc-Phe-OH，還用Fmoc-Phg-OH代替Fmoc-D-Hyp-OH，重復實施例6(2)的操作(但是用方法1偶聯(lián)Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Phg-OH)，得到19.3mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT18.74FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.87(3H，d，J＝7Hz)，0.89(3H，d，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.50-1.65(3H，m)，2.73(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.93(1H，m)，4.41(1H，m)，5.59(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.99-7.01(2H，m)，7.28-7.44(6H，m)，8.06(3H，br s)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)，9.09(1H，d，J＝8Hz)實施例17Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gly-OPfp代替實施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作(但是用方法5偶聯(lián)Fmoc-Gly-OPfp)，得到20.8mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 d)RT17.23FAB-MS441(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.88(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.91(1H，dd，J＝14，8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.65(1H，dd，J＝17，6Hz)，3.90(1H，dd，J＝17，6Hz)，4.07(1H，brs)，4.36(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.01(1H，d，J＝1Hz)，7.06(1H，s)，7.20-7.35(5H，m)，7.45(1H，s)，8.10(3H，brs)，8.19(1H，d，J＝8Hz)、8.62(1H，dd，J＝6，6Hz)，9.09(1H，s)實施例1818APhe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH218BPhe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，使用α-溴苯基乙酸和40％甲胺水溶液，用方法6進行偶聯(lián)，以構(gòu)造Nα-取代的氨基酸殘基。過濾并用DMF洗滌后，用方法2偶聯(lián)Boc-Phe-OH。反應結(jié)束后，過濾，用DMF和DCM洗滌，然后用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于2ml DMF，然后用HPLC純化。收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到標題化合物的TFA鹽，分別為21.9mg(18A)和12.9mg(18B)。18A HPLC(方法 c)RT16.64FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.27(9H，s)，2.45(3H，s)，2.62-3.11(4H，m)，4.60(2H，m)，6.07(1H，s)，6.41(2H，d，J＝7Hz)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.32(11H，m).8.29(3H，br s)，8.39(1H，d、J＝9Hz)，9.13(1H，s)18B HPLC(方法 c)RT14.20FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.28(9H，s)，2.47(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.87(1H，dd，J＝14，5Hz)，2.96(2H，d，J＝7Hz)，4.42(1H，ddd，J＝5，9，8Hz)，4.49(1H，brs)，6.27(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.00(1H，s)，7.05-7.36(11H，m)，7.45(1H，s)，8.14(3H，brs)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，9.04(1H，s)實施例19N-芐基-N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入213mg(0.1mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，使用α-溴苯基乙酸和芐胺，用方法6進行偶聯(lián)，以構(gòu)造Nα-取代的氨基酸殘基。過濾并用DMF洗滌后，加入1.5ml DMF、1.5ml NMM和34mg(0.2mmol)4-吡啶基硫代乙酸的混合物和114mg(0.3mmol)HATU，然后搖動2小時進行偶聯(lián)。反應結(jié)束后，過濾，用DMF、DCM和甲醇洗滌，干燥樹脂。用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于2mlDMF，然后用HPLC純化。收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到19.8mg標題化合物的TFA鹽，為非對映異構(gòu)體的混合物。HPLC(方法 b)RT22.90，23.39FAB-MS611(M+H+)實施例20Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-OH使用274mg(0.2mmol)Wang樹脂(0.73mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作(但是用方法4偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH)，得到31.2mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 b)RT20.62FAB-MS518(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.82(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.94(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.04(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.10(1H，brs)，4.35(1H，ddd，J＝8，8，5Hz)，5.61(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.04(1H，d，J＝1Hz)，7.15-7.45(10H，m)，ca7.9(ambiguous，br)，8.68(1H，d，J＝8Hz)，9.02(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，s)實施例21Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tyr(tBu)-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用107mg(0.05mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例5的操作(但是在斷開后，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于3ml甲醇，然后再在減壓下濃縮)，得到15.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.78FAB-MS547(M+H+)實施例22Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hph-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到19.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 21.53FAB-MS545(M+H+)實施例23Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thi-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到21.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.65
FAB-MS537(M+H+)實施例24Phe-β-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-β-Ala-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到29.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.51FAB-MS455(M+H+)實施例25Phe-γ-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-γ-Abu-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到34.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.59FAB-MS469(M+H+)實施例26Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aib-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到27.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.82FAB-MS469(M+H+)實施例27Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ile-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作(但是用方法5偶聯(lián)Fmoc-Ile-OPfp)，得到18.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.35FAB-MS497(M+H+)實施例28Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Chg-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作。將粗產(chǎn)物溶于DMSO，用HPLC純化；收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到10.1mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT20.54FAB-MS523(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.82-1.20(5H，m)，1.31(9H，s)，1.46-1.73(6H，m)，2.70(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.82-2.90(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝14，5Hz)，4.10(1H，br s)，4.24(1H，t，J＝8Hz)，4.42(1H，dd，J＝13，5Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.00(1H，s)，7.04(1H，d，J＝1Hz)，7.18(5H，s)，7.34(1H，s)，8.01-8.04(4H，m)，8.42(1H，d，J＝9Hz)，9.07(1H，s)實施例29Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cha-OH代替實施例28中所用的Fmoc-Chg-OH，重復實施例28的操作，得到10.0mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 e)RT22.35FAB-MS537(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ0.81-1.25(5H，m)，1.31(9H，s)，1.40-1.77(8H，m)，2.68-2.89(3H，m)，3.09(1H，dd，J＝14，4Hz)，4.02(1H，br s)，4.33-4.38(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.23(5H，s)，7.35(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.03(3H，br s)，8.55(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)實施例30Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tle-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到23.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.87FAB-MS497(M+H+)實施例31
Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asp(OtBu)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇溶解殘余物，重復實施例21的操作，得到30.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.13FAB-MS499(M+H+)實施例32Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Glu(OtBu)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇作為溶劑溶解殘余物，重復實施例21的操作，得到28.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.37FAB-MS513(M+H+)實施例33Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aad(OtBu)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，并使用MeCN代替甲醇作為溶劑溶解殘余物，重復實施例21的操作，得到31.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.54FAB-MS527(M+H+)實施例34Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asn-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到21.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.04FAB-MS498(M+H+)實施例35Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gln-OPfp代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作(但是用方法5偶聯(lián)Fmoc-Gln-OPfp)，得到27.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.90FAB-MS512(M+H+)實施例36Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cit-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到25.6mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.68FAB-MS541(M+H+)實施例37Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Dab(Boc)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到29.1mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.07FAB-MS484(M+H+)實施例38Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Orn(Boc)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到33.7mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.04FAB-MS498(M+H+)實施例39Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到29.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.49FAB-MS512(M+H+)實施例40
Phe-Ser-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ser(tBu)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到25.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.31FAB-MS471(M+H+)實施例41Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hse(Trt)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作。濃縮斷開的雞尾產(chǎn)物后，用二乙醚再次進行沉淀，得到7.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.64FAB-MS485(M+H+)實施例42Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thr(tBu)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到24.1mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.40FAB-MS485(M+H+)實施例43Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Abu-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到19.6mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.55FAB-MS469(M+H+)實施例44Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Nva-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到19.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.82
FAB-MS483(M+H+)實施例45Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Met-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到24.3mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.79FAB-MS515(M+H+)實施例46Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-His(Boc)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到26.7mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.78FAB-MS521(M+H+)實施例47Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Trp(Boc)-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到14.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 20.76FAB-MS570(M+H+)實施例48Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tiq-OH代替實施例21中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例21的操作，得到23.7mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 21.87FAB-MS543(M+H+)實施例49N-(4-吡啶基硫代乙酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入連接到氨基甲基樹脂(0.55mol/g)上的91mg(0.05mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)Fmoc-Phg-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，加入1.5ml DMF、0.5ml NMM和17mg(0.1mmol)4-吡啶基硫代乙酸的混合物以及23mg(0.15mmol)HOBT和25ml(0.16mmol)DIC，然后搖動2小時進行偶聯(lián)。反應結(jié)束后，過濾，用DMF、DCM和甲醇洗滌，隨后干燥樹脂。也用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于3ml甲醇，然后再在減壓下濃縮，得到27.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 17.55FAB-MS521(M+H+)實施例50N-(1-苯并環(huán)丁烷羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用1-苯并環(huán)丁烷羧酸代替實施例49中所用的4-吡啶基硫代乙酸，重復實施例49的操作(但是用方法3偶聯(lián)1-苯并環(huán)丁烷羧酸)，得到23.8mg標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物。
HPLC(方法a)RT 23.43、23.68FAB-MS500(M+H+)實施例51N-(2-吲哚羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用2-吲哚羧酸代替實施例50中所用的1-苯并環(huán)丁烷羧酸，重復實施例50的操作，得到8.0mg標題化合物。
HPLC(方法a)RT 24.64FAB-MS513(M+H+)實施例52Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入連接到氨基甲基樹脂(0.55mol/g)上的91mg(0.05mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)Fmoc-Phg-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)Fmoc-Tyr(tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。反應結(jié)束后，用DCM和甲醇洗滌，隨后干燥樹脂。用2ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于3ml甲醇，然后再在減壓下濃縮，得到26.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 17.43FAB-MS533(M+H+)實施例53Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Phg-OH代替實施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例52的操作，得到23.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 18.42FAB-MS503(M+H+)實施例54Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thi-OH代替實施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例52的操作，得到27.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 18.43FAB-MS523(M+H+)實施例55Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Trp(Boc)-OH代替實施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例52的操作，得到20.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 19.84FAB-MS556(M+H+)實施例56His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用Fmoc-His(Boc)-OH代替實施例52中所用的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，重復實施例52的操作，得到14.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法a)RT 15.12FAB-MS507(M+H+)實施例57N-((±)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用(±)-3-苯基丁酸代替實施例50中所用的1-苯并環(huán)丁烷羧酸，并使用107mg(0.05mmol)Rink酰胺樹脂(0.47mmol/g)作為樹脂，重復實施例50的操作(但是用方法1偶聯(lián)Fmoc-Phg-OH，用方法2偶聯(lián)3-苯基丁酸)，得到18.1mg標題化合物。
HPLC(方法a)RT 25.19FAB-MS516(M+H+)實施例58N-(2-聯(lián)苯羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用2-聯(lián)苯基羧酸代替實施例57中所用的3-苯基丁酸，重復實施例57的操作，得到15.1mg標題化合物。
HPLC(方法a)RT 26.23FAB-MS550(M+H+)實施例59β-Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入連接到氨基甲基樹脂(0.55mol/g)上的45mg(0.025mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)Fmoc-Phg-OH。用DMF、DCM和甲醇洗滌后，將樹脂干燥。
將干燥過的樹脂轉(zhuǎn)移至ACT-496 MOS型反應容器(AdvancedChemTech產(chǎn)品)中。用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，加入0.5ml Fmoc-β-Ala-OH、HOBT與DMF的混合物(Fmoc-β-Ala-OH為0.050mmol，HOBT為0.075mmol)以及0.25ml DIC/DMF(DIC為0.080mmol)，然后搖動2小時。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。反應結(jié)束后，用DCM洗滌，用1ml 95％TFA水溶液進行斷開。過濾回收反應混合物后，另加入1ml 95％TFA水溶液，然后搖動30分鐘。合并濾液，在減壓下濃縮，將殘余物溶于3ml甲醇，再次濃縮，得到13.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.72FAB-MS441(M+H+)實施例60Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aib-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.3mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.12FAB-MS455(M+H+)實施例61Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ile-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.25FAB-MS483(M+H+)實施例62Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Chg-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到12.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.61FAB-MS509(M+H+)實施例63Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cha-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到16.7mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 21.34FAB-MS523(M+H+)實施例64Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tle-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到14.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.02FAB-MS483(M+H+)實施例65Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作(但是在偶聯(lián)Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp時不加入0.25ml DIC/DMF)，得到18.1mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.42FAB-MS485(M+H+)實施例66Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Aad(OtBu)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到16.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.79FAB-MS513(M+H+)實施例67Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Asn-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到17.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.17FAB-MS484(M+H+)實施例68
Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Gln-OPfp代替實施例65中所用的Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp，重復實施例65的操作，得到15.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.39FAB-MS498(M+H+)實施例69Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Cit-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.3mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.36FAB-MS527(M+H+)實施例70Dab-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Dab(Boc)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.3mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 15.28FAB-MS470(M+H+)實施例71Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Lys(Boc)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到16.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 15.21FAB-MS498(M+H+)實施例72Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Ser(tBu)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.4mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.30FAB-MS457(M+H+)
實施例73Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hse(Trt)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到24.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.50FAB-MS471(M+H+)實施例74Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Thr(tBu)-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.5mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.41FAB-MS471(M+H+)實施例75Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Abu-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到13.6mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.90FAB-MS455(M+H+)實施例76Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Nva-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到13.9mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.79FAB-MS469(M+H+)實施例77Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Met-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到11.6mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 18.09
FAB-MS501(M+H+)實施例78Pro-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Pro-OH·AcOEt代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到14.8mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 17.02FAB-MS467(M+H+)實施例79Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hyp-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到11.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 16.54FAB-MS483(M+H+)實施例80Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tic-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到16.1mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.56FAB-MS529(M+H+)實施例81Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Tiq-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到14.7mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 19.33FAB-MS529(M+H+)實施例822-Abz-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-2-Abz-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到15.2mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 21.38FAB-MS489(M+H+)實施例83Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-Hph-OH代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作，得到16.0mg標題化合物的TFA鹽。
HPLC(方法e)RT 20.72FAB-MS531(M+H+)實施例84N-(α-甲基氫化肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用α-甲基氫化肉桂酸代替實施例59中所用的Fmoc-β-Ala-OH，重復實施例59的操作(但是在斷開之前，不進行除去Fmoc的處理，因為這是不必要的)，得到15.2mg標題化合物。
HPLC(方法e)RT 25.22FAB-MS516(M+H+)實施例85N-(α-甲基肉桂酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用α-甲基肉桂酸代替實施例84中所用的α-甲基氫化肉桂酸，重復實施例84的操作，得到16.4mg標題化合物。
HPLC(方法e)RT 26.18FAB-MS514(M+H+)實施例86N-(3-喹啉羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用3-喹啉羧酸代替實施例84中所用的α-甲基氫化肉桂酸，重復實施例84的操作，得到16.9mg標題化合物。
HPLC(方法e)RT 20.73FAB-MS525(M+H+)實施例87N-(3-呋喃丙烯酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用3-呋喃丙烯酸代替實施例84中所用的α-甲基氫化肉桂酸，重復實施例84的操作，得到8.2mg標題化合物。
HPLC(方法e)RT 23.08FAB-MS490(M+H+)實施例88Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替實施例5中所用的Fmoc-Phg-OH，并使用連接到氨基甲基樹脂(0.55mol/g)上的182mg(0.1mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺，重復實施例5的操作(但是用方法3偶聯(lián)Fmoc-D-Phg-OH和Boc-Phe-OH)，得到15.4mg標題化合物的TFA鹽。HPLC(方法 a)RT20.96FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.27(9H，s)，2.57-3.06(4H，m)，4.28-4.35(2H，m)，5.63(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，d，J＝8Hz)、6.70(1H，d，J＝8Hz)、6.79(2H，d，J＝7Hz)、7.00-7.29(11H，m)、7.51(1H，s)、8.20(3H，brs)，8.71(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)，9.13(1H，d，J＝8Hz)實施例89Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向15.3mg(39.8mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的100ml 1，4-二噁烷溶液中加入100ml 2N氫氧化鈉水溶液，混合物在室溫下攪拌2個半小時。加入2N鹽酸調(diào)反應混合物為酸性，用乙酸乙酯萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于100ml DMF，然后在-15℃下加入NMM和氯甲酸乙酯，分別加入4.77mg(43.4mmol)和4.15ml(43.4mmol)。反應混合物在通入氨氣泡的同時攪拌一個半小時，然后保持在室溫下，用乙酸乙酯稀釋，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到10.9g(74％)Z-Tyr(3-tBu)-NH2。
(2)Tyr(3-tBu)-NH2的合成向9.89g(26.7mmol)Z-Tyr(3-tBu)-NH2的350ml甲醇溶液中加入3.5g 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌10小時。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到5.11g(81％)Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.49(1H，s)，3.58(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.45(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝2/0，12.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，6.6Hz)，7.2-7.4(8H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.46(1H，d，7.6Hz)，9.06(1H，d)(3)Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向400mg(1.52mmol)Z-N-Me-Val-OH、300mg(1.27mmol)Tyr(3-tBu)-NH2和230mg(1.52mmol)HOBT的7ml DMF溶液中滴加0.24ml(1.52mmol)DIC，混合物在室溫下攪拌15個半小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為100∶3∶1)，得到810mgZ-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將810mg Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和300mg 10％鈀碳在50ml甲醇中的混合物在氫流下攪拌13個半小時。反應混合物過濾，濾液在減壓下蒸餾。在冰冷卻下，向所得470mg(1.35mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、390mg(1.48mmol)Boc-Phe-OH和230mg(1.48mmol)HOBT的DMF(10ml)溶液中滴加0.23ml(1.48mmol)DIC，混合物在室溫下攪拌13個半小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為100∶3∶1)，得到380mg(47％)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將380mg(0.638mmol)Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的15ml TFA溶液在室溫下攪拌一個半小時。反應溶液在減壓下濃縮，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；其后，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為100∶10∶1)，得到240mg(76％)Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.74(2H，d，J＝6.6Hz)，0.79(1H，d，J＝6.6Hz)，0.89(1H，d，J＝6.6Hz)，0.92(2H，d，J＝6.6Hz)，1.36(3H，s)，1.38(6H，s)，2.27-2.35(1H，m)，2.71(2H，s)，2.81(1H，s)，2.77-3.19(4H，m)，3.56-3.61(2/3H，m)，3.80-3.90(1/3H，m)，3.95(2/3H，d，J＝10.9Hz)，4.46(1/3H，d，J＝11.2Hz)，4.55-4.65(1/3H，m)，4.70-4.85(2/3H，m)，6.60-7.40(8H，m)實施例90N-(α-甲基氫化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向3.28g(11.0mmol)Z-N-Me-Phg-OH、2.16g(9.17mmol)Tyr(3-tBu)-NH2和1.40g(9.17mmol)HOBT的60ml DMF溶液中滴加1.42ml(9.17mmol)DIC，混合物在冰冷卻下攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為100∶5∶1)，得到4.03g(85％)Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
(2)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2(4.03g)和10％鈀碳(2.0g)在甲醇(200ml)中的混合物在氫氣下攪拌4小時。反應混合物過濾，濾液在減壓下蒸餾；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為100∶5∶1)，得到1.48g(50％)N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和920mg(31％)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
(3)N-(α-甲基氫化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向α-甲基氫化肉桂酸(141mg)的10ml亞硫酰氯溶液中加入DMF(0.01ml)，混合物在80℃下攪拌1.5小時。反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于二氯甲烷；將該溶液加入到300mg(0.78mmol)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2與260mg(3.13mmol)NaHCO3的6ml H2O溶液中，混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)，得到210mg(51％)N-(α-甲基氫化肉桂酰)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS529(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.18(3/2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3/2H，d，J＝6.9Hz)，1.35(9H，s)，2.64-3.14(6H，m)，2.73(3/2H，s)，2.81(3/2H，s)，4.67(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，5.09(1/2H，s)，5.38(1H，brd，J＝8.9Hz)，5.47(1/2H，s)，5.75(1/2H，s)，5.77(1/2H，s)，5.86(1/2H，s)，6.06(1/2H，brd，J＝7.9Hz)，6.48-6.72(2H，m)、6.86-7.00(2H，m)，7.14-7.34(9H，m)實施例91Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe的合成在冰冷卻下，向1.05g(2.73mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的10mlDMF溶液中加入120mg(3.00mmol)氫化鈉(60％油溶液)和0.357ml(3.00mmol)芐基溴，混合物攪拌4小時。用飽和氯化銨水溶液中和后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到688mg(53％)Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe。
(2)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe的合成在冰冷卻下，向680mg(1.43mmol)Z-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe的8ml DMF溶液中加入74.4mg(1.86mmol)氫化鈉(60％油溶液)和0.134ml(2.15mmol)甲基碘，混合物攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液中和后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到659mg(94％)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe。
(3)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向655mg(1.34mmol)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe的8ml 1，4-二噁烷溶液中加入2ml 2N氫氧化鈉水溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。加入2N鹽酸調(diào)反應混合物為酸性，用氯仿萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于5ml DMF，然后在-15℃下向該溶液中加入0.183ml(1.66mmol)NMM和0.159ml(1.66mmol)氯甲酸乙酯，然后攪拌20分鐘。反應混合物再在通入氨氣泡的同時攪拌30分鐘，保持在室溫下，用乙酸乙酯稀釋，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于7ml甲醇，加入20％碳上的氫氧化鈀(100mg)后，混合物在氫氣、室溫下攪拌4小時。過濾后，濾液在減壓下濃縮，得到314mg(94％)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向120mg(0.480mmol)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、156mg(0.718mmol)Boc-Val-OH和110mg(0.718mmol)HOBT的2mlDMF溶液中加入0.111ml(0.718mmol)DIC，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到147mg(68％)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向146mg(0.325mmol)Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA，混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的TFA鹽的2ml DMF溶液中加入0.1ml TEA、219mg(0.348mmol)Z-Phe-ONp和93.5mg(0.765mmol)DMAP，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到189mg(92％)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(6)Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向183mg(0.290mmol)Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌5小時。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1)，得到108mg(75％)Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ0.69(3H，dd，J＝6.9，17.8Hz)，0.89(3H，dd，J＝6.9，14.5Hz)，1.36(9/2H，s)，1.39(9/2H，s)，2.67(1H，dd，J＝9.6，13.5Hz)，2.78-2.94(1H，m)，2.97(3/2H，s)，3.09(3/2H，s)，3.12-3.40(2H，m)，3.59(1H，ddd，J＝3.6，9.3，10.2Hz)，4.34-4.42(1/2H，m)，4.68(1/2H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.79(1/2H，dd，J＝7.9，8.9Hz)，5.18-5.26(1/2H，m)，5.35(1/2H，brs)，5.49(1/2H，brs)，6.60(1H，dd，J＝7.9，12.2Hz)，6.86(1H，ddd，J＝1.6，6.3，6.3Hz)，7.06(1H，s)，7.16-7.34(5H，m)，7.76(1/2H，brs)，7.85(1/2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1/2H，d，J＝7.9Hz)實施例92Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向10.6g(42.0mmol)Tyr(3-tBu)-OMe的80ml甲醇溶液中加入80ml 40％甲胺的甲醇溶液和0.41g氰化鈉，混合物室溫下攪拌4小時。反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到7.3g(70％)Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷卻下，向150mg(0.597mmol)Boc-Phg-OH、136mg(0.542mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、110mg(0.813mmol)HOBT和99mg(0.813mmol)DMAP的3ml DMF溶液中加入156mg(0.813mmol)WSCI·HCl，混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得殘余物溶于3ml二氯甲烷，然后加入2ml TFA。在室溫下攪拌15分鐘后，反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的TFA鹽。在冰冷卻下，向0.44g該TFA鹽、158mg(0.597mmol)Boc-Phe-OH、110mg(0.813mmol)HOBT和165mg(1.36mmol)DMAP的5ml DMF溶液中加入156mg(0.813mmol)WSCI.HCl，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于4ml二氯甲烷，加入4ml TFA后，混合物在室溫下攪拌40分鐘。反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到158mg(四步中為55％)Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS531(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，1.78(1H，brs)，2.6-3.0(4H，m)，3.17(3H，d，J＝4.6Hz)，3.45-3.50(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.48(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17-7.28(10H，m)，7.71(1H，m)、8.45(1H，brs)，8.48(1H，d，J＝8.2Hz)，9.11(1H，s)實施例93Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向206mg(0.877mmol)Z-Apc-OH、219mg(0.876mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、178mg(1.32mmol)HOBT和214mg(1.75mmol)DMAP的3ml DMF溶液中加入252mg(1.31mmol)WSCI·HCl，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到205mg(50％)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向201mg(0.430mmol)Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌2小時。過濾后，濾液在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于3ml DMF；在冰冷卻下，向該溶液中加入228mg(0.859mmol)Boc-Phe-OH、380mg(0.859mmol)BOP和0.472ml(4.30mmol)NMM，混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到108mg(43％)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向103mg(0.178mmol)Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA。在室溫下攪拌1小時后，反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到68.4mg(80％)Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.10-1.40(4H，m)，1.36(9H，s)，2.83(3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.15(2H，m)，3.30-3.70(3H，m)，4.91(1H，dd，J＝7.6，9.7Hz)，5.56(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.73(1H，brs)，6.89(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10-7.40(6H，m)實施例94Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷卻下，向400mg(1.44mmol)Z-Ahc-OH、360mg(1.44mmol)Tyr(3-tBu)-NHMe、389mg(2.88mmol)HOBT和351mg(2.88mmol)DMAP的5ml DMF溶液中加入552mg(2.88mmol)WSCI·HCl，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到203mg(28％)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(2)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向192mg(0.377mmol)Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的甲醇(2ml)與二噁烷(1ml)溶液中加入100mg 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。過濾后，濾液在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于2ml DMF；在冰冷卻下，向該溶液中加入190mg(0.452mmol)Z-Phe-ONp和69.1mg(0.566mmol)DMAP，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到217mg(88％)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向192mg(0.320mmol)Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe的2ml甲醇溶液中加入100mg 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到136mg(81％)Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe。EI-MS523(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.00-1.90(10H，m)，1.37(9H，s)，2.64-2.80(1H，m)，2.75(3H，d，J＝4.6Hz)，2.90-3.15(2H，m)，3.22-3.40(2H，m)，4.52-4.62(1H，m)，6.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，s)，7.12-7.38(7H，m)，7.96(1H，s)實施例95N-乙?；?反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Boc-反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷卻下，向300mg(0.933mmol)Boc-反式Hyp(O-芐基)-OH、281mg(1.12mmol)Tyr(3-tBu)-OMe、189mg(1.40mmol)HOBT和171mg(1.40mmol)DMAP的7ml DMF溶液中加入268mg(1.40mmol)WSCI·HCl，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到505mg(97％)Boc-反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向500mg(0.901mmol)Boc-反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-OMe的5ml甲醇溶液中加入5ml 40％甲胺的甲醇溶液和10mg氰化鈉，混合物室溫下攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于5ml二氯甲烷，加入3ml TFA。在室溫下攪拌15分鐘后，反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到380mg(93％)反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe。
(3)N-乙?；?反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成在冰冷卻下，向104mg(0.229mmol)反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe的1ml二氯甲烷溶液中加入1ml吡啶和0.024ml(0.344mmol)乙酰氯，混合物攪拌40分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌；然后，有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到94mg(83％)N-乙?；?反式Hyp(O-芐基)-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS496(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.93(3H，s)，2.23(2H，dd，J＝7.2，6.9Hz)，2.74(3H，d，J＝5.0Hz)，2.98(1H，dd，J＝6.9，14Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.5，14Hz)，3.50(2H，m)，4.18(1H，m)，4.4-4.6(4H，m)，5.88(1H，s)，6.28(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，s)，6.81(lH，dd，J＝2.0，5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.38(5H，m)實施例96Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2(1)N-[雙(甲硫基)亞甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸的合成在-78℃下，向1.78g(15.8mmol)叔丁醇鉀的30ml THF溶液中加入3.28g(15.8mmol)N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸乙酯(Angew.Chem.Internat.Edit.，14，426(1975))與2.39g(10.5mmol)3-叔丁基芐基溴(《歐洲醫(yī)藥化學雜志》23，477(1988))的10ml THF溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，加入10ml水，然后加入5ml 2N氫氧化鈉水溶液，混合物再在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入2N鹽酸使其為酸性；反應混合物用氯仿萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯)，得到577mg(16％)N-[雙(甲硫基)亞甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸。
(2)Phe(3-tBu)-NH2的合成在-15℃下，向492mg(1.51mmol)N-[雙(甲硫基)亞甲基]-3-叔丁基苯丙氨酸的5ml THF溶液中加入0.183ml(1.66mmol)NMM和0.159ml(1.66mmol)氯甲酸乙酯，混合物攪拌30分鐘。反應混合物在通入氨氣泡的同時再攪拌30分鐘，保持在室溫下，用乙酸乙酯稀釋，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于3ml 1，4-二噁烷，加入1ml 2N鹽酸后，溶液在室溫下攪拌3天。在冰冷卻下，溶液用飽和NaHCO3水溶液中和，用氯仿萃取，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到210mg(63％)Phe(3-tBu)-NH2。
EI-MS221(M++1)NMR(g 方法，CDCl3)δ1.32(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝9.6，13.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.0，13.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.38(1H，brs)，7.00-7.38(4H，m)(3)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向205mg(0.932mmol)Phe(3-tBu)-NH2、351mg(1.21mmol)Boc-Cha-OH、164mg(1.21mmol)HOBT和148mg(1.21mmol)DMAP的4ml DMF溶液中加入232mg(1.21mmol)WSCI.HCl，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到326mg(74％)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
(4)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成向322mg(0.681mmol)Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml TFA，混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到Cha-Phe(3-tBu)-NH2的TFA鹽；向該TFA鹽的2mlDMF溶液中加入0.1ml TEA、343mg(0.817mmol)Z-Phe-ONp和125mg(1.02mmol)DMAP，混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到192mg(43％)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的合成向188mg(0.287mmol)Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2的3ml甲醇溶液中加入100mg 10％鈀碳，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到69.0mg(46％)Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2。
EI-MS520(M+)
NMR(方法 g、CDCl3)δ0.80-1.75(13H，m)1.29(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，3.00-3.28(3H，m)，3.40(1H，dd，J＝4.0，8.6Hz)，4.18-4.32(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，5.32(1H，brs)，6.20(1H，brs)，6.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝6.3Hz)，7.12-7.38(7H，m)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz)實施例97N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向芐胺(27mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入74mg(0.25mmol)三光氣和0.04ml DIEA，混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于二氯甲烷，加入到100mg(0.26mmol)N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和84mg(0.99mmol)NaHCO3的2ml H2O溶液中，混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，先用水洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為100∶10∶1)，得到70mg(54％)N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS498(M+-18)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.72(3H，s)，2.93(1H，dd，J＝7.6，14.3Hz)，3.05(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，4.40(2H，brd，J＝5.3Hz)，4.68(1H，dd，J＝7.6，13.9Hz)，4.99-5.12(1H，m)，5.70-5.38(1H，m)，5.40(1H，brs)，6.14-6.32(2H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝10.2Hz)，7.07-7.16(1H，m)，7.25-7.36(10H，m)實施例98N-(芐氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe(1)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe的合成向Z-Phg-OSu(640mg)的DMF(10ml)溶液中加入463mg(1.84mmol)Tyr(3-tBu)-OMe和408mg(3.34mmol)DMAP，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到905mg(定量)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)N-(芐氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向900mg(1.73mmol)Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe的10ml甲醇溶液中加入10ml 40％甲胺的甲醇溶液和10mg氰化鈉，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后先用水洗滌，再用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到737mg(82％)N-(芐氧基羰基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe。FAB-MS518(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.57(3H，d，J＝4.3Hz)，2.5-2.9(2H，m)3.30(1H，d，J＝5.3Hz)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.03(2H，s)，5.28(1H，d，J＝8.5Hz)，6.5-6.8(2H，m)、6.94(1H，d，6.6Hz)，7.2-7.4(8H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.46(1H，d，7.6Hz)，9.06(1H，d)實施例99N-(芐氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向1.70g(7.20mmol)Tyr(3-tBu)-NH2、2.10g(7.92mmol)Z-N-Me-Val-OH、1.07g(7.92mmol)HOBT和970mg(7.94mmol)DMAP的20ml DMF溶液中加入1.52g(7.93mmol)WSCI·HCl，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到3.30g(95％)N-(芐氧基羰基)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS484(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.15-2.30(1H，m)，2.75(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10.9Hz)，4.52-4.64(1H，m)，5.13(2H，s)，5.39(1H，brs)，5.88(1H，brs)，6.40-6.84(3H，m)，7.08(1H，s)，7.28-7.42(5H，m)實施例100N-((R)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在反應容器中裝入連接到氨基甲基樹脂(0.55mol/g)上的182mg(0.1mmol)Fmoc-2，4-二甲氧基-4’-(羧基甲氧基)二苯甲胺；用DMF溶脹后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法1偶聯(lián)Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)Fmoc-Phg-OH。過濾并用DMF洗滌后，樹脂再次用哌啶處理以除去Fmoc。隨后，用方法3偶聯(lián)(R)-3-苯基丁酸。反應結(jié)束后，過濾并用DMF和DCM洗滌，隨后干燥樹脂。用3ml 95％TFA水溶液進行斷開。反應溶液在減壓下濃縮，將殘余物溶于1ml DMF，然后用HPLC純化。收集活性部分，濃縮并冷凍干燥，得到15.6mg標題化合物。HPLC(方法 a)RT22.96FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.16(3H，d，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，2.41(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.56(1H，dd，J＝14，8Hz)，2.74(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.15(1H，ddq，J＝8，8，7Hz)，4.38(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.01(2H，brs)，7.05-7.30(11H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)實施例101N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
用(S)-3-苯基丁酸代替實施例100中所用的(R)-3-苯基丁酸，重復實施例100的操作，得到13.3mg標題化合物。HPLC(方法 a)RT23.00FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 f、DMSO-d6)δ1.11(3H，d，J＝8Hz)，1.30(9H，s)，2.40(1H，dd，J＝14，6Hz)，2.52(1H，dd，J＝14，10Hz)，2.69(1H，dd，J＝14，9Hz)，2.89(1H，dd，J＝14，5Hz)，3.13(1H，ddq，J＝10，6，8Hz)，4.36(1H，ddd，J＝9，8，5Hz)，5.47(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，s)，7.10-7.30(11H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)實施例102N-((R)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替實施例100中所用的Fmoc-Phg-OH，重復實施例100的操作，得到7.2mg標題化合物。HPLC(方法 a)RT23.07FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.27(9H，s)，2.38-2.64(3H，m)，2.88(1H，dd，J＝14，4Hz)，3.15(1H，m)，4.26(1H，m)，5.50(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.69(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.98(1H，brs)，7.10-7.42(12H，m)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，9.06(1H，s)實施例103N-((S)-3-苯基丁酰)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2用Fmoc-D-Phg-OH代替實施例101中所用的Fmoc-Phg-OH，重復實施例101的操作，得到16.1mg標題化合物。HPLC(方法 a)RT22.98FAB-MS516(M+H+)NMR(方法 g、DMSO-d6)δ1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.27(9H，s)，2.39-2.65(3H，m)，2.91(1H，dd，J＝14，3Hz)，3.16(1H，m)，4.28(1H，m)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，dd，J＝8，1Hz)，6.80-7.44(13H，m)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)實施例104L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向228mg(0.653mmol)實施例89中制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、340mg(1.40mmol)Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酸(《生物有機醫(yī)藥化學快報》2，387(1992))和189mg(1.40mmol)HOBT的6ml DMF溶液中加入0.22ml(1.40mmol)DIC。在室溫下攪拌一天后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水、最后用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為50∶1∶0.1)，得到0.17g(45％)Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
隨后，向Boc-L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(0.17g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1ml TFA，混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，所得殘余物用二氯甲烷稀釋。溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到131mg(93％)L-α-(3-甲基-2-丁烯基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS475(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.79(2H，d，J＝6.6Hz)，0.82(1H，d，J＝6.6Hz)，0.89(1H，d，J＝6.3Hz)，0.95(2H，d，J＝6.3Hz)，1.36(6H，s)，1.38(3H，s)，1.62(3H，s)，1.69(3H，s)，2.2-2.4(3H，m)，2.67(2H，s)，2.9-3.1(2H，m)，2.97(1H，s)，3.40(6.5/10H，m)，3.65(3.5/10H，m)，4.00(6.5/10H，d，J＝10.9Hz)，4.39(3.5/10H，d，J＝10.9Hz)，4.50-4.80(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，5.57(1H，brs)，5.91(3/10H，brs)，6.07(7/10H，brs)，6.60-6.72(23/10H，m)，6.87-6.96(1H，m)，7.03(7/10H，s)，7.09(3/10H，s)，9.19(7/10H，d，J＝7.6Hz)實施例105α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸的合成在-78℃、氮氣下，向0.45g(4.00mmol)叔丁醇鉀的6ml THF溶液中加入690mg(3.33mmol)N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸乙酯的2ml THF溶液。攪拌15分鐘后，加入777mg(4.00mmol)5-碘-1-戊炔(《英國化學會志》Perkin Trans.I，2909(1990))的2ml THF溶液，混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于二噁烷(2ml)與水(4ml)的混合物，加入4ml 10％鹽酸的甲醇溶液后，反應混合物在室溫下攪拌過夜。其后，向反應混合物中加入2N NaOH水溶液，使其為堿性，用二氯甲烷萃取；然后，向含水層中加入二噁烷(5ml)和二碳酸二叔丁基酯(1.5g)。攪拌過夜后，加入2N鹽酸使含水層為酸性，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥；其后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.46g Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸粗產(chǎn)物。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.80(1H，m)，1.97(1H，t，J＝2.6Hz)，1.98(1H，m)，2.25(2H，dt，J＝2.6，6.9Hz)，4.35(1H，brs)、5.02(1H，brs)(2)Boc-α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向0.34g(1.41mmol)粗的Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸、200mg(0.572mmol)按照實施例89制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和150mg(1.14mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.18ml(1.14mmol)DIC。在室溫下攪拌19小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為50∶1∶0.1)，得到Boc-α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，既有202mg(61％)低極性化合物，也有65mg(20％)高極性化合物。
(3)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將上述低極性化合物(195mg)和高極性化合物(60mg)各自溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，從低極性化合物得到101mg(63％)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，從高極性化合物得到17mg(34％)α-(4-戊炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
低極性化合物FAB-MS473(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，1.93(1H，t，J＝2.5Hz)，2.17-2.27(3H，m)，2.69(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝10.1，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.6，14.2Hz)，3.53(1H，m)，4.52(1H，d，J＝10.9Hz)，4.63(1H，m)，5.90(1H，brs)，6.31(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，s)高極性化合物FAB-MS473(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78-0.97(6H，m)，1.37(6H，s)，1.39(3H，s)，1.4-1.8(4H，m)，1.96(1H，m)，2.17-2.22(2H，m)，2.33(1H，m)，2.66(2H，s)，2.87-3.11(2H，m)，2.97(1H，s)，3.43-3.69(14/10H，m)，3.98(7/10H，d，J＝10.9Hz)，4.42(3/10H，d，J＝10.9Hz)，4.48-4.76(1H，m)，5.43(1H，brs)，5.81(3/10H，brs)，6.08(7/10H，brs)，6.62-6.77(2H，m)，6.81(3/10H，d，J＝7.9Hz)，6.90(7/10H，d，J＝7.9Hz)，7.03(7/10H，s)，7.10(3/10H，s)，9.03(6/10H，d，J＝7.3Hz)實施例106α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯的合成在-78℃下，向0.40g(3.55mmol)叔丁醇鉀的6ml THF溶液中加入610mg(2.96mmol)N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸乙酯的2ml THF溶液。攪拌20分鐘后，加入640mg(3.55mmol)1-碘-2-丁炔(《化學快報》621(1981))的2ml THF溶液，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于二噁烷(2ml)與水(4ml)的混合物，加入10％鹽酸的甲醇溶液(4ml)后，反應混合物在室溫下攪拌過夜，其后，反應混合物用2N NaOH水溶液中和，加入飽和NaHCO3水溶液使其為堿性，用二氯甲烷萃取，用無水碳酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。
向所得殘余物的5ml二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.65g)，混合物攪拌1小時。反應混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)，得到575mg(76％)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)、1.46(9H，s)、1.77(3H，t，J＝2.6Hz)、2.56-2.77(2H，m)、4.18-4.27(2H，m)、4.38(1H，m)、5.30(1H，brs)(2)Boc-α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向570mg(2.23mmol)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸乙酯在甲醇(6ml)與水(2ml)的溶劑系統(tǒng)中的溶液中加入140mg(3.35mmol)氫氧化鋰一水合物，混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下加入2N鹽酸使混合物為酸性，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.50g(定量)Boc-DL-α-(2-丁炔基)甘氨酸。
在冰冷卻下，向123mg(0.541mmol)Boc-DL-α-(4-戊炔基)甘氨酸、378mg(1.08mmol)按照實施例89制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和146mg(1.08mmol)HOBT的DMF(4ml)溶液中加入0.13ml(0.811mmol)DIC。在室溫下攪拌過夜后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為50∶1∶0.1)，得到Boc-α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，既有138mg低極性化合物，也有59mg高極性化合物。
(3)α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將上述低極性化合物(138mg)和高極性化合物(59mg)各自溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，從低極性化合物得到80mgα-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，從高極性化合物得到47mg α-(2-丁炔基)甘氨酰-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
低極性化合物FAB-MS459(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，1.77(3H，s)，2.1-2.5(6H，m)，2.74(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝9.9，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.6，14.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝5.0，7.6Hz)，4.47(1H，d，J＝11.2Hz)，4.57(1H，m)，5.66(1H，brs)，6.26(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝7.3Hz)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，s)
高極性化合物FAB-MS459(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78-0.96(6H，m)，1.38(6H，s)，1.39(3H，s)，1.78(3H，s)，2.30-2.45(4H，m)，2.68(2H，s)，2.92-3.13(2H，m)，2.97(1H，s)，3.48(1H，dd，J＝4.3，9.2Hz)，3.98(7/10H，d，J＝11.2Hz)，4.42(3/10H，d，J＝11.2Hz)，4.53-4.78(1H，m)，5.52(1H，brs)，6.14(1H，brs)，6.62-6.70(2H，m)，6.81(3/10H，d，J＝7.9Hz)，6.90(7/10H，d，J＝7.9Hz)，7.04(7/10H，s)，7.10(3/10H，s)，9.10(1H，d，J＝7.3Hz)實施例107N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向0.11ml(0.736mmol)(S)-3-苯基正丁酸、234mg(0.670mmol)按照實施例89制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和99mg(0.736mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.11ml(0.736mmol)DIC。在室溫下攪拌25小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為50∶1∶0.1)，得到259mg(78％)N-((S)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS496(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，1.34(9H，s)，2.17-2.31(1H，m)，2.38-2.57(2H，m)，2.72(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝8.2，14.2Hz)，2.96(1H，dd，J＝6.3，14.2Hz)，3.34(1H，m)，4.46(1H，d，J＝11.2Hz)，4.56(1H，m)，5.50(1H，s)，5.59(1H，brs)，6.00(1H，brs)，6.45(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.36(5H，m)
實施例108N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向0.085ml(0.558mmol)(R)-3-苯基正丁酸、150mg(0.429mmol)按照實施例89制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和75mg(0.558mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.087ml(0.558mmol)DIC。在室溫下攪拌25小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為50∶1∶0.1)，得到186mg(87％)N-((R)-3-苯基丁酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS497(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.51(3H，d，J＝6.6Hz)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)、1.38(9H，s)，2.04-2.23(1H，m)，2.38(1H，dd，J＝7.3，14.8Hz)，2.65(1H，dd，J＝7.6，14.8Hz)，2.73(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7.9，14.2Hz)，3.00(1H，dd，J＝6.3，14.2Hz)，3.30(1H，m)，4.36(1H，d，J＝10.9Hz)，4.60(1H，m)，5.67(1H，brs)，5.99(1H，brs)，6.15(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，s)，7.17-7.29(5H，m)實施例109N-(β-氨基氫化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2向0.67g(4.05mmol)β-氨基氫化肉桂酸、0.45g(4.26mmol)碳酸鈉、2.5ml 2N NaOH水溶液、8ml水和8ml二噁烷的混合物中加入0.93g(4.26mmol)二碳酸二叔丁基酯，所得混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，加入濃鹽酸使反應混合物為酸性，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.14gN-Boc-β-氨基氫化肉桂酸。
在冰冷卻下，向0.27g(1.03mmol)N-Boc-β-氨基氫化肉桂酸、0.24g(0.687mmol)按照實施例89制備的N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和0.23g(1.72mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.27ml(1.72mmol)DIC。在室溫下攪拌一天后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為60∶1∶0.1)，得到291mg(71％)N-(N-Boc-β-氨基氫化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
將一部分(285mg)N-(N-Boc-β-氨基氫化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2溶于2ml二氯甲烷，加入1ml TFA后，混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到197mg(83％)N-(β-氨基氫化肉桂酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
FAB-MS497(M+H+)實施例110N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向120mg(0.325mmol)Phg-Tyr(3-tBu)-NH2和112mg(0.396mmol)Z-苯丙氨醛(《有機化學雜志》57，28(1992))的3ml MeCN溶液中加入0.1ml乙酸和41.5mg(0.661mmol)氰基硼氫化鈉，所得混合物攪拌2小時。加入水后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到187mg(89％)N-(2-芐氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。
向40.0mg(0.0664mmol)N-(2-芐氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(1ml)溶液中加入10％鈀碳(15.0mg)，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到29.0mg(92％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS503(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.20-3.05(7H，m)，3.47(1H，s)4.08(1H，d，J＝4.6Hz)，4.54-4.72(1H，m)，5.56(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02-7.30(11H，m)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)實施例111N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向60.0mg(0.0943mmol)N-(2-芐氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2的MeCN(1ml)溶液中加入0.081ml(0.94mmol)35％甲醛水溶液、0.1ml乙酸和18.7mg(0.283mmol)氰基硼氫化鈉，所得混合物攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于甲醇(1ml)，加入鈀碳(15.0mg)后，溶液在室溫、氫氣下攪拌3天。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到29.7mg(61％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS517(M+H+)NMR(方法 g，CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.07(2H，s)，2.16-3.20(7H，m)，3.47(3H，s)，4.13(1H，s)，4.60-4.80(1H，m)，5.46-5.60(1H，m)，6.52-7.32(13H，m)，8.15(1H，d，J＝7.9Hz)實施例112N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2向179mg(1.09mmol)苯基丙酮酸的二氯甲烷(2ml)溶液中加入0.079ml(1.1mmol)亞硫酰氯，所得混合物在60℃下攪拌1小時。反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于二氯甲烷(2ml)；在冰冷卻下，向該溶液中加入190mg(0.544mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2和0.152ml(1.09mmol)三乙胺。在室溫下攪拌2小時后，向反應混合物中加入水，然后用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由二氯甲烷、甲醇和氨水組成，比例為20∶1∶0.1)，得到50.7mg(19％)N-(苯基丙酮酰)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。NMR(方法 g、CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(9H，s)，2.30-2.52(1H，m)，2.85(3H，s)，2.92-3.16(2H，m)，4.53(1H，d，J＝10.9Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，5.46(2H，brs)，5.84(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，s)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.95(2H，d，J＝7.6Hz)實施例113N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在-15℃下，向108mg(0.430mmol)Boc-N-苯基-Gly的THF(1ml)溶液中加入0.048ml(0.44mmol)N-甲基嗎啉、0.056ml(0.43mmol)氯甲酸異丁酯、100mg(0.287mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的DMF(1ml)溶液和0.060ml(0.43mmol)三乙胺，所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到139mg(83％)Boc-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向130mg(0.223mmol)Boc-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的二氯甲烷(1ml)溶液中加入TFA(1ml)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于二氯甲烷，然后連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到69.7mg(65％)N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS483(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(9H，s)，2.16-2.36(1H，m)，2.66(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝10.2，14.2Hz)，3.13(1H，dd，J＝5.5，14.2Hz)，3.42(1H，d，J＝16.5Hz)，3.74(1H，d，J＝16.5Hz)，4.48-4.64(2H，m)，4.86(1H，brs)，5.39(1H，brs)，6.07(1H，brs)，6.27(1H，d，J＝8.3Hz)，6.34(1H，d，J＝7.2Hz)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.74-6.84(1H，m)、7.05(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)實施例114N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向184mg(0.646mmol)Z-N-苯基-Gly的THF(2ml)溶液中加入0.071mg(0.65mmol)NMM、0.084ml(0.65mmol)氯甲酸異丁酯、150mg(0.430mmol)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的DMF(2ml)溶液和0.090ml(0.65mmol)三乙胺，所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到186mg(70％)Z-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向180mg(0.292mmol)Z-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(2ml)溶液中加入10％鈀碳(100mg)，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入0.50ml(5.83mmol)35％甲醛，混合物再在氫氣、室溫下攪拌3小時。過濾后，向濾波中加入水，混合物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到32.0mg(22％)N-Me-N-苯基-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS497(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.78(3H，d，J＝6.9Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，2.18-2.36(1H，m)，2.63(1H，d，J＝4.6Hz)，2.84(3H，s)，2.88-2.96(1H，m)，2.99(3H，s)，3.92(1H.d.J＝16.5Hz)，4.06(1H，d，J＝16.5Hz)，4.12(1H，d，J＝7.3Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.6，7.9Hz)，5.35(2H，brs)，5.92(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64(2H，d，J＝7.9Hz)，6.74(1H，t，J＝7.9Hz)，6.82(1H，d，7.9Hz)，7.08(1H，s)，7.21(2H，t，J＝7.9Hz)，7.35(1H，d，J＝4.0Hz)實施例115N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向330mg(0.985mmol)Val-Tyr(3-tBu)-NH2和146mg(0.986mmol)苯丁醛的MeCN(2ml)溶液中加入0.1ml乙酸和124mg(1.97mmol)氰基硼氫化鈉，所得混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到236mg(51％)N-(3-苯丁基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS468(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.57(4/3H，d，J＝6.9Hz)，0.62(5/3H，d，J＝6.9Hz)，0.75(4/3H，d，J＝6.6Hz)，0.62(5/3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.56-1.76(2H，m)，1.86-2.02(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.36(4/9H，d，J＝6.9Hz)，2.39(5/9H，d，J＝6.9Hz)，2.64-2.74(1H，m)，2.76(1H，d，J＝4.3Hz)，2.94-3.08(2H，m)，4.50-4.64(1H，m)，5.10-5.28(1H，m)，5.88(5/9H，brs)，6.00(4/9H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，s)，7.10-7.36(5H，m)，7.64-7.76(1H，m)實施例116N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2在冰冷卻下，向106mg(0.316mmol)Val-Tyr(3-tBu)-NH2和90.0mg(0.318mmol)Z-苯丙氨醛的THF(2ml)溶液中加入300mg硫酸鎂和40.0mg(0.637mmol)氰基硼氫化鈉，所得混合物在室溫下攪拌2小時。過濾后，向濾液中加入水，用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到95.7mg(50％)N-(2-芐氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。
向94.1mg(0.156mmol)N-(2-芐氧基羰基氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的甲醇(2ml)溶液中加入鈀碳(50.0mg)，混合物在氫氣、室溫下攪拌過夜。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到47.0mg(64％)N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2。FAB-MS469(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.90-2.08(1H，m)，2.38-2.54(3H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.92-3.08(2H，m)，4.60-4.72(1H，m)，5.20-5.36(1H，m)，6.55(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，s)，7.13(2H，d，J＝6.9Hz)，7.16-7.36(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)實施例1172-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺(1)N-[2-(芐氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺的合成在冰冷卻下，向2.00g(7.97mmol)Tyr(3-tBu)-OMe在1，4-二噁烷(15ml)與水(15ml)混合物中的溶液中加入929mg(8.76mmol)碳酸鈉和1.91g(8.75mmol)二碳酸二叔丁基酯，所得混合物攪拌2小時。在冰冷卻下，加入飽和NH4Cl水溶液，混合物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于乙醇(20ml)與THF(20ml)的混合物中；在冰冷卻下，向該溶液中加入520mg(23.9mmol)硼氫化鋰，混合物攪拌4小時。向反應混合物中，加入2N HCl，然后用氯仿萃取，用水和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到2.26g(88％)[1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]-2-羥乙基]氨基甲酸叔丁酯。
在冰冷卻下，向2.26g(7.00mmol)[1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]-2-羥乙基]氨基甲酸叔丁酯的THF(25ml)溶液中加入3.67g(14.0mmol)三苯基膦、2.06g(14.0mmol)鄰苯二甲酰亞胺和2.76ml(14.0mmol)二異丙基偶氮二羧酸酯，所得混合物攪拌1小時。加入水后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到含有[1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]-2-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物。
向含有[1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]-2-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物的甲醇(15ml)溶液中加入水合肼(2ml)，所得混合物在室溫下攪拌4小時。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到1.55g(69％)[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
向1.53g(4.75mmol)[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入0.725ml(5.23mmol)三乙胺和0.746ml(5.23mmol)氯甲酸芐基酯，所得混合物攪拌15分鐘。在冰冷卻下，加入飽和NaHCO3水溶液，混合物用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到1.78g(82％)[2-(芐氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
NMR(方法 g、CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.40(9H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.08-3.38(2H，m)，3.80-3.94(1H，m)，4.58-4.72(1H，m)，5.10(2H，s)，5.28(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，s)，7.34(5H，brs)向402mg(0.882mmol)[2-(芐氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下蒸餾，將所得殘余物溶于DMF(3ml)；向該溶液中加入287mg(1.32mmol)Boc-Val、179mg(1.32mmol)HOBT、162mg(1.33mmol)DMAP和254mg(1.32mmol)WSCI·HCl，所得混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到363mg(74％)N-[2-(芐氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺。
(2)2-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺的合成向436mg(0.786mmol)N-[2-(芐氧基羰基氨基)-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺的二氯甲烷(2m1)溶液中加入TFA(2m1)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，在冰冷卻下向殘余物中加入飽和NaHCO3水溶液，混合物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；將所得殘余物溶于MeCN(3ml)，在冰冷卻下向該溶液中加入245mg(0.866mmol)Z-苯丙氨醛、0.1ml乙酸和98.8mg(1.57mmol)氰基硼氫化鈉，然后攪拌3小時。加入水后，溶液用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到282mg(50％)N-[2-芐氧基羰基氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-2-[[2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺。
向132mg(0.183mmol)N-[2-芐氧基羰基氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-2-[[2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯丙基]氨基]-3-甲基丁酰胺的甲醇(2ml)溶液中加入10％鈀碳(80mg)，混合物在氫氣、室溫下攪拌2天。過濾后，濾液在減壓下濃縮，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為10∶1∶0.1)，得到24.2mg(29％)2-[(2-氨基-3-苯丙基)氨基]-N-[2-氨基-1-[(3-叔丁基-4-羥苯基)甲基]乙基]-3-甲基丁酰胺。FAB-MS455(M+H+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.70(3H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，1.98-2.04(1H，m)，2.24-2.86(9H，m)，2.94-3.12(1H，m)，4.10-4.26(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，7.12-7.34(5H，m)實施例118N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺(1)Z-N，O-二芐基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷卻下，向3.0g(7.78mmol)Z-Tyr(3-tBu)-OMe的DMF(20ml)溶液中加入0.68g(17.1mmol)氫化鈉，混合物攪拌15分鐘；其后，加入2.3ml(19.5mmol)芐基溴。再攪拌3小時后，向反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到4.14g(94％)Z-N，O-二芐基-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)N-芐基-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(芐氧基羰基)乙胺的合成在冰冷卻下，向4.14g(7.32mmol)Z-N，O-二芐基-Tyr(3-tBu)-OMe在乙醇(36ml)與THF(6ml)混合物中的溶液中加入11.0ml(22.0mmol)2M硼氫化鋰的THF溶液，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入水后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，在冰冷卻下連續(xù)加入2.0ml(14.4mmol)三乙胺和0.72ml(9.36mmol)甲磺酰氯，所得混合物攪拌30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；其后，將所得殘余物溶于THF(10ml)，加入28.0ml(28.0mmol)1M三乙基硼氫化鋰的THF溶液?；旌衔飻嚢?小時后，在冰冷卻下加入水，用二氯甲烷進行萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到2.35g(61％)N-芐基-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(芐氧基羰基)乙胺。
(3)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙胺的合成將2.35g(4.50mmol)N-芐基-2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(芐氧基羰基)乙胺與0.50g 20％碳上氫化鈀催化劑在甲醇(30ml)中的混懸液在氫氣中攪拌過夜。濾出催化劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.90g(96％)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙胺。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，3.15(1H，m)，3.5(2H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.6Hz)(4)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺的合成在冰冷卻下，向0.31g(1.50mmol)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙胺、0.40g(1.50mmol)Z-N-Me-Val-OH和0.30g(2.25mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.35ml(2.25mmol)DIC。在室溫下攪拌2小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝125∶1)，得到0.55g(81％)2-[N-(芐氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基丁酰胺。
將0.54g(1.19mmol)2-[N-(芐氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基丁酰胺與0.10g 20％碳上氫氧化鈀催化劑在甲醇(8ml)中的混懸液在氫氣中攪拌2小時。濾出催化劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.36g(95％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺。
(5)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺的合成在冰冷卻下，向0.36g(1.12mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺、0.75g(2.81mmol)Boc-Phe-OH和0.38g(2.81mmol)HOBT的DMF(5ml)溶液中加入0.44ml(2.81mmol)DIC。在室溫下攪拌2.5天后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝80∶1)，得到333mg(52％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺。
將N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺(333mg)溶于二氯甲烷(4ml)，加入TFA(2ml)后，溶液在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為75∶1∶0.1)，得到164mg(60％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺。EI-MS468(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.72(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3/2H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3/2H，d，J＝6.3Hz)，1.07(3/2H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3/2H，d，J＝6.6Hz)，1.37(4H，s)，1.40(5H，s)，2.23-2.42(1H，m)，2.43-2.90(3H，m)，2.75(5/3H，s)，2.84(4/3H，s)，3.19(1/2H，dd，J＝4.3，13.8Hz)，3.62(1/2H，m)，3.82-3.88(1H，m)，4.23(1H，m)，4.47(2/5H，d，J＝10.9Hz)，6.00(3/5H，d，J＝8.2Hz)，6.61(2/5H，d，J＝7.9Hz)，6.66(3/5H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.77(3/5H，d，J＝7.9Hz)，6.83(2/5H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.99(3/5H，d，J＝2.0Hz)，7.05(2/5H，d，J＝2.0Hz)，7.1-7.4(7H，m)，8.22(3/5H，d，J＝8.3Hz)實施例119Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的合成在冰冷卻下，向3.25g Z-N-Me-Val-OH、2.2g N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe和1.88g HOBT的DMF(30ml)溶液中加入DIC(1.9ml)，混合物在室溫下攪拌23小時。向反應混合物中加入水，用乙醚進行萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，有機層用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為100∶10∶1)，得到1.96g(47％)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe。
(2)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在室溫下，向1.96g Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入2N NaOH(5ml)，混合物攪拌2小時。反應混合物用稀鹽酸調(diào)pH 3，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，有機層用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OH。在冰冷卻下，向該Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OH的THF(20ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.40ml)和NMM(0.46ml)，混合物攪拌15分鐘。隨后，向反應混合物中通入氨氣泡5分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，濾出所沉淀出來的鹽，用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸餾除去溶劑，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到1.17g(61％)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(3)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.17g)與20％碳上氫氧化鈀(0.24g)在甲醇(20ml)中的混合物在室溫、氫氣中攪拌1小時。反應混合物過濾，用甲醇洗滌。在減壓下蒸餾除去溶劑，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為100∶10∶1)，得到609mg(71％)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(4)Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成在冰冷卻下，向Z-Phe-OH(742mg)的THF(3ml)溶液中加入氯甲酸異丁酯(0.32ml)和NMM(0.27ml)，混合物攪拌15分鐘。隨后，加入N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(600mg)的THF(3ml)溶液，混合物在室溫下攪拌10小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑正己烷∶丙酮＝3∶2)，得到611mg(58％)Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。
(5)Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成將Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(610mg)與10％鈀碳(100mg)在甲醇(15ml)中的混合物在室溫、氫氣中攪拌17小時。反應混合物過濾，用甲醇洗滌。在減壓下蒸餾除去溶劑，使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯)，得到431mg(89％)Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2。EI-MS511(M++1)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.50(9/10H，d，J＝6.3Hz)，0.75(9/10H，d，J＝6.6Hz)，0.79(21/10H，d，J＝6.9Hz)，0.93(21/10H，d，J＝6.6Hz)，1.34(63/10H，s)，1.39(27/10H，s)，2.15-2.99(46/10H，m)，2.46(21/10H，s)，2.78(21/10H，s)，3.02(9/10H，s)，3.03(9/10H，s)，3.15(7/10H，dd，J＝14.9，5.9Hz)，3.33(3/10H，dd，J＝13.9，6.9Hz)，3.72(7/10H，dd，J＝8.9，5.0Hz)，3.91(3/10H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，4.92(3/10H，d，J＝10.9Hz)，5.02-5.09(14/10H，m)，5.29(7/10H，brs)，5.49(7/10H，dd，J＝10.7，5.8Hz)，5.98(7/10H，brs)，6.32(7/10H，d，J＝7.9Hz)，6.60-6.67(6/10H，m)，6.72(7/10H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(3/10H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.10-7.39(67/10H，m)實施例120N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺在冰冷卻下，向115mg(0.359mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰胺和170mg(0.610mmol)Boc-N-Me-Phe-OH的二氯甲烷(1.5ml)溶液中連續(xù)加入318mg(0.718mmol)BOP和0.10ml(0.718mmol)TEA。在室溫下攪拌2天后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝150∶1)，得到149mg(71％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-N-Me-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺。
將一部分(145mg)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-N-Me-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-3-甲基丁酰胺溶于二氯甲烷(2ml)，加入TFA(1ml)后，該溶液在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為80∶1∶0.1)，得到86mg(72％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。EI-MS481(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.52(1H，d，J＝6.6Hz)，0.78(2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)、1.08(1H，d，J＝6.6Hz)，1.13(2H，d，J＝6.6Hz)，1.36(5H，s)，1.39(4H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.25(2H，s)，2.32(1H，s)，2.5-2.9(3H，m)，2.59(2H，s)，2.62(1H，s)，3.08(1/2H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1/2H，t，J＝6.3Hz)，3.65-3.73(1/2H，m)，4.07-4.25(3/5H，m)，4.46(2/5H，d，J＝11.2Hz)，5.62(1/2H，brs)，6.06(1/2H，d，J＝8.3Hz)，6.59-6.64(1H，m)，6.75-6.94(1H，m)，7.01-7.12(1H，m)，7.2-7.4(6H，m)，8.18(1/2H，d，J＝8.3Hz)實施例121N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺(1)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-(芐氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺的合成在冰冷卻下，向1.60g(3.27mmol)按照實施例91制備的Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-芐氧基)-OMe在乙醇(18ml)與THF(3ml)中的溶液中加入4.9ml(9.80mmol)2M硼氫化鋰的THF溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。加入水后，反應混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于二氯甲烷(15ml)；在冰冷卻下連續(xù)加入0.88ml(6.32mmol)三乙胺和0.27ml(3.47mmol)甲磺酰氯后，溶液攪拌30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。然后使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.88g(兩步中為50％)甲磺酸鹽。向該甲磺酸鹽(0.88g，1.62mmol)的THF(5ml)溶液中加入5.8ml(5.8mmol)1M三乙基硼氫化鋰的THF溶液。攪拌1.5小時后，在冰冷卻下向反應混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.50g(68％)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-(芐氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺。
(2)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-N-Me-1-甲基乙胺的合成將0.49g(1.09mmol)2-(4-芐氧基-3-叔丁基苯基)-N-(芐氧基羰基)-N-Me-1-甲基乙胺與0.10g 20％碳上氫氧化鈀催化劑在甲醇(5ml)中的混懸液在氫氣中攪拌2.5小時。濾出催化劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.23g(96％)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-N-Me-1-甲基乙胺。NMR(方法 g、CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.42(s，3H)，2.64(2H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)(3)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺的合成在冰冷卻下，向0.22g(0.994mmol)2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-N-Me-1-甲基乙胺、0.55mg(2.09mmol)Z-N-Me-Val-OH和0.30g(1.99mmol)HOBT的DMF(3ml)溶液中加入0.31ml(1.99mmol)DIC。在室溫下攪拌38小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到155mg(33％)2-[N-(芐氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基丁酰胺。
將150mg(0.320mmol)2-[N-(芐氧基羰基)-N-甲氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基丁酰胺與0.02g20％碳上氫氧化鈀催化劑的甲醇(2ml)溶液在氫氣中攪拌3小時。濾出催化劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到97mg(92％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺。
(4)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺的合成在冰冷卻下，向93mg(0.278mmol)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-甲氨基丁酰胺和125mg(0.473mmol)Boc-Phe-OH的二氯甲烷(1.5ml)溶液中連續(xù)加入246mg(0.556mmol)BOP和0.077ml(0.556mmol)TEA。在室溫下攪拌2.5天后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮；使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝150∶1)，得到108mg(67％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-N-Me-3-甲基丁酰胺。
將由此得到的N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-2-[N-(N-Boc-苯丙氨酰)-N-甲氨基]-N-Me-3-甲基丁酰胺(108mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入TFA(1ml)后，溶液在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(洗脫溶劑由氯仿、甲醇和氨水組成，比例為60∶1∶0.1)，得到7lmg(80％)N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-N-Me-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺。EI-MS481(M+)NMR(方法 g、CDCl3)δ0.41(3H，d，J＝6.6Hz)，0.74(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(9H，s)，2.07-2.24(1H，m)，2.55-2.76(2H，m)，2.81(3H，s)，2.86-3.00(2H，m)，2.90(3H，s)，3.94(1H，t，J＝6.6Hz)，4.94(1H，d，J＝10.9Hz)，5.02-5.11(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10-7.35(6H，m)試驗1胃動素受體結(jié)合試驗以下列方式(Bormans等《Regul.Peptides》15，143(1986))進行胃動素受體結(jié)合試驗。從殺死的兔子中提取十二指腸，分離粘膜，在50mM Tris-HCl緩沖液中勻化，制備受體樣本。將樣本與125I胃動素25pM一起培養(yǎng)，然后測量結(jié)合到受體上的放射性。對特異性結(jié)合的定義是，在沒有加入和加入過量胃動素(10-7M)的情況下的放射性差異。藥物活性以IC50(nM)表示，即足以減少50％特異性結(jié)合的濃度。結(jié)果如表C-1所示。
試驗2對從兔子中提取的十二指腸縱肌標本收縮的作用用下列方法研究了對胃動素誘發(fā)的從兔子中提取的十二指腸縱肌標本收縮的作用。將從殺死的兔子中提取的十二指腸標本(3×10mm)懸浮在器官浴(10ml)中，使縱肌垂直運動；器官浴中充滿了保持在28℃的Krebs溶液。連續(xù)向Krebs溶液中通入混合氣泡(95％O2和5％CO2)，通過等滲傳感器(TD-111T，Nihon Koden，K.K.)以等滲方式記錄十二指腸標本的收縮。收縮的程度以相對值表示，以由10-4M乙酰膽堿引起的收縮作為100％。計算藥物活性，以pA2表示，它表示對放入到器官浴中的由胃動素誘發(fā)的劑量依賴的肌肉收縮的作用。結(jié)果如表C-1所示。
表C-1實施例編號胃動素受體結(jié)合試驗收縮抑制試驗IC50(nM) pA25 12 7.8118B 3.7 8.58118 1.9 8.43119 4.3 8.59工業(yè)實用性本發(fā)明化合物通常起到胃動素受體拮抗劑的作用，可用作藥物，包括腸易激綜合癥治療劑。
權(quán)利要求
1.由通式(1)代表的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽
其中A是氨基酸殘基或Nα-取代的氨基酸殘基，其條件是A與-NR2-結(jié)合形成酰胺；R1是R6-CO-、可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有3-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基；R2是氫原子或者可選被取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3是-CO-R7、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基或者可選被取代的具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基；R4是氫原子、可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基或者通式(2)
R5是氫原子或-OR8；R6是可選被取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-7個碳原子的炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)、可選被取代的具有3-12個碳原子的飽和或不飽和雜環(huán)、-N(R9)R10或-OR11；R7是氫原子、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、-N(R12)R13或-OR14；R8是氫原子或具有1-4個碳原子的直鏈烷基；R9與R10可以相同或不同，各自代表氫原子、可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或者可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)；R11是可選被取代的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基、可選被取代的具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、可以與一個苯環(huán)或雜環(huán)稠合的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或者可選被取代的具有6-12個碳原子的芳環(huán)；R12與R13可以相同或不同，各自代表氫原子、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R14是氫原子、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R15是氫原子或甲基；R16與R17共同代表具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的A是纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羥脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、N-甲基纈氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基異亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基環(huán)己基丙氨酸(N-Me-Cha)或N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任意一項的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的R1是苯丙氨?；-甲基苯丙氨?；ⅵ?(3-吲哚基)丙氨?；?、酪氨?；ⅵ?(2-噻吩基)丙氨?；?、β-(2-呋喃基)丙氨?；?、β-環(huán)己基丙氨?；?、3-苯基丁酰基、1-苯并環(huán)丁基羰基、芐氨基羰基或芐氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的R2是氫原子或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的R3是酰氨基、N-甲基酰氨基、甲基或氨基甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的R4是異丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的R5是羥基或甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，其中通式(1)中的A是纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、苯基甘氨酸(Phg)、羥脯氨酸(Hyp)、高苯丙氨酸(Hph)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、叔亮氨酸(Tle)、2-噻吩丙氨酸(Thi)、N-甲基纈氨酸(N-Me-Val)、N-甲基亮氨酸(N-Me-Leu)、N-甲基異亮氨酸(N-Me-Ile)、N-甲基苯丙氨酸(N-Me-Phe)、N-甲基苯基甘氨酸(N-Me-Phg)、N-甲基環(huán)己基丙氨酸(N-Me-Cha)或N-甲基叔亮氨酸(N-Me-Tle)；R1是苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨?；?、β-(3-吲哚基)丙氨酰基、酪氨?；?、β-(2-噻吩基)丙氨酰基、β-(2-呋喃基)丙氨?；ⅵ?環(huán)己基丙氨?；?、3-苯基丁?；?、1-苯并環(huán)丁基羰基、芐氨基羰基或芐氧基羰基；R2是氫原子或甲基；R3是酰氨基、N-甲基酰氨基、甲基或氨基甲基；R4是異丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基；R5是羥基或甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其水合物或其藥學上可接受的鹽，選自下列化合物Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2、Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe、N-(芐氨基羰基)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2、N-((S)-3-苯基丁酰)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2、N-(2-氨基-3-苯丙基)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-(N-甲基-N-苯丙氨酰氨基)丁酰胺、Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和N-[2-(3-叔丁基-4-羥苯基)-1-甲基乙基]-3-甲基-2-[N-甲基-N-(N-Me-苯丙氨酰)氨基]丁酰胺。
10.含有根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的化合物作為活性成分的藥物。
11.含有根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的化合物的胃動素受體拮抗劑。
12.含有根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的化合物作為活性成分的胃腸能動性抑制劑。
13.含有根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項的化合物作為活性成分的高胃動素血癥治療劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供苯乙胺衍生物,它們通常起到胃動素受體拮抗劑的作用,可用作藥物。本發(fā)明提供了由通式(1)代表的化合物:(其中A通常是氨基酸殘基,R
文檔編號C07K5/08GK1272114SQ98809657
公開日2000年11月1日 申請日期1998年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者小竹健一郎, 小園敏郎, 佐藤勉, 高梨契典 申請人:中外制藥株式會社