專利名稱：制備三唑啉硫酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備三唑啉硫酮衍生物的新方法，所述三唑啉硫酮衍生物是具有殺微生物活性、特別是殺真菌活性的活性化合物。
已知三唑啉硫酮衍生物可以通過(guò)如下方法制備將相應(yīng)的三唑衍生物依次與強(qiáng)堿和硫反應(yīng)然后將其水解，或者將三唑衍生物直接與硫在高溫下反應(yīng)，然后用水處理(參見(jiàn)WO-A96-16048)。但是，該方法的缺點(diǎn)是只能以相對(duì)較低的收率得到所需產(chǎn)物，或者所需的反應(yīng)條件在工業(yè)規(guī)模難以保持。
此外，文獻(xiàn)中還記載了某些在3位被取代的1，2，4-三唑啉-5-硫酮化合物可以通過(guò)將N-氯硫代甲?；?N-(1-氯代-1-烯烴)-胺與羰基肼衍生物反應(yīng)進(jìn)行制備(參見(jiàn)DE-A19601032、DE-A19601189和EP-A0784053)。但是，沒(méi)有提到在3位沒(méi)有取代基的相應(yīng)物質(zhì)的合成。
此外，Bull.Chem.Soc.Japan 46，2215(1973)公開(kāi)了在3位被取代的三唑啉硫酮化合物可以通過(guò)將苯肼與硫氰酸鈉和酮或醛在鹽酸的存在下反應(yīng)并將形成的在3位被取代的三唑啉硫酮化合物用氧化劑處理進(jìn)行合成。該方法的缺點(diǎn)是所需的反應(yīng)時(shí)間非常長(zhǎng)，并且不能通過(guò)該方法制得在3位未取代的三唑啉硫酮化合物。
最后，已知當(dāng)將[1-(2-氯-苯基)-2-(1-氯-環(huán)丙基)-2-羥基]-丙基-1-肼與乙酸甲脒反應(yīng)時(shí)，可以得到2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇(參見(jiàn)，DE-A-4030039)。但是，該方法不能制得三唑的硫酮衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)的三唑啉硫酮衍生物
其中
R1和R2相同或不同，分別表示任選被取代的烷基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳基鏈烯基、任選被取代的芳氧基烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，可以通過(guò)如下方法制得a)在第一步中，將式(II)的肼衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，或其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽與式(III)的硫氰酸鹽在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)，Y-SCN (III)，其中Y表示鈉、鉀或銨，和b)將形成的式(IV)的硫代氨基脲衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，與甲酸如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙潞腿绻m當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)。
極其出人意料的是，本發(fā)明的方法可以以比現(xiàn)有技術(shù)的方法明顯高的收率或在簡(jiǎn)單得多的條件下制備式(I)的三唑啉硫酮衍生物。同樣出人意料的是，在實(shí)施本發(fā)明方法的第一步中，硫氰酸鹽的攻擊主要不是發(fā)生在式(II)的肼衍生物的末端而是發(fā)生在其取代的氮原子上，這樣就高選擇性地產(chǎn)生了所想要的異構(gòu)體。
本發(fā)明的方法具有許多優(yōu)點(diǎn)。正如以上所提到的，可以以高收率合成式(I)的三唑啉硫酮衍生物。此外，所需的原料和反應(yīng)物可以通過(guò)簡(jiǎn)單的方法制備并且可以大量獲得。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，可以毫無(wú)困難地進(jìn)行各步驟和分離反應(yīng)產(chǎn)物。
如果使用2-(1-氯-環(huán)丙基)-3-(2-氯-苯基)-2-羥基-丙基-1-井硫酸鹽作為原料并在第一步中將其與硫氰酸銨反應(yīng)，然后將形成的硫代氨基脲在第二步中與甲酸反應(yīng)，則本發(fā)明方法的過(guò)程可以用如下反應(yīng)流程來(lái)說(shuō)明。
式(II)是對(duì)進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)所需的原料肼衍生物的一般定義。優(yōu)選使用如下式(II)化合物，其中R1表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中，這些烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者表示2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷氧基和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，
或者表示3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，這些環(huán)烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、氰基和1-4個(gè)碳原子的烷基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在直鏈或支鏈烷基部分有1-4個(gè)碳原子的芳烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的芳基鏈烯基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示6-10個(gè)碳原子的芳基，其中這些基團(tuán)中的每一個(gè)都可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示含有1-3個(gè)雜原子如氮、硫和/或氧的任選地與苯環(huán)稠合的5或6元雜芳族基團(tuán)，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的羥基烷基、3-8個(gè)碳原子的羥基炔基、1或2個(gè)碳原子的烷氧基、1或2個(gè)碳原子的烷硫基、各含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子如氟或氯原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基、甲?；?、在各烷氧基部分含有1或2個(gè)碳原子的二烷氧基甲基、2-4個(gè)碳原子的?；?、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，R2表示1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中，這些烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者表示2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷氧基和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，
或者表示3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，這些環(huán)烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、氰基和1-4個(gè)碳原子的烷基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在直鏈或支鏈烷基部分有1-4個(gè)碳原子的芳烷基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的芳基鏈烯基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示在芳基部分有6-10個(gè)碳原子并且在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示6-10個(gè)碳原子的芳基，其中這些基團(tuán)中的每一個(gè)都可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷氧基、含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷硫基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基，或者表示含有1-3個(gè)雜原子如氮、硫和/或氧的任選地與苯環(huán)稠合的5或6元雜芳族基團(tuán)，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的羥基烷基、3-8個(gè)碳原子的羥基炔基、1或2個(gè)碳原子的烷氧基、1或2個(gè)碳原子的烷硫基、各含有1或2個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子如氟或氯原子的鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基、甲?；⒃诟魍檠趸糠趾?或2個(gè)碳原子的二烷氧基甲基、2-4個(gè)碳原子的?；⒃谕檠趸糠趾?-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子并且在烷基部分含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基烷基、硝基和氰基。
特別優(yōu)選使用如下式(II)的肼衍生物，其中R1表示1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中，這些烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、在烷氧基部分有1-2個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，這些環(huán)烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基，或者表示在直鏈或支鏈烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的苯基鏈烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示可以被相同或不同的取代基單取代至三取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羥甲基、羥乙基、含有4-6個(gè)碳原子的羥基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基、甲?；?、二甲氧基甲基、乙?；捅；?，R2表示1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中，這些烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、在烷氧基部分有1-2個(gè)碳原子的烷氧基亞氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，這些環(huán)烷基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基，或者表示在直鏈或支鏈烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，
或者表示在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的苯基鏈烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示可以被相同或不同的取代基單取代至三取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羥甲基、羥乙基、含有4-6個(gè)碳原子的羥基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙?；捅；?。
非常特別優(yōu)選使用如下式(II)的肼衍生物，其中R1表示正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，其中，這些基團(tuán)均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示1-甲基-環(huán)己基、環(huán)己基、1-氯-環(huán)丙基、1-氟-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)戊基或1-乙基-環(huán)戊基，或者表示在直鏈或支鏈烷基部分有1-2個(gè)碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的苯基鏈烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示可以被相同或不同的取代基單取代至三取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羥甲基、羥乙基、含有4-6個(gè)碳原子的羥基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基、甲?；⒍籽趸谆?、乙酰基和丙?；琑2表示正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，其中，這些基團(tuán)均可以被相同或不同的取代基單取代至四取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中，這些鏈烯基均可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，或者表示1-甲基-環(huán)己基、環(huán)己基、1-氯-環(huán)丙基、1-氟-環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基、環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)戊基或1-乙基-環(huán)戊基，或者表示在直鏈或支鏈烷基部分有1-2個(gè)碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子的苯基鏈烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示在直鏈或支鏈的氧基烷基部分有1-4個(gè)碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示可以被相同或不同的取代基單取代至三取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基，或者表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，這些基團(tuán)可以被相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羥甲基、羥乙基、含有4-6個(gè)碳原子的羥基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亞氨基甲基、1-甲氧基亞氨基乙基、硝基和氰基、甲?；?、二甲氧基甲基、乙?；捅；?。
也優(yōu)選使用上述優(yōu)選或特別優(yōu)選的式(II)的肼衍生物和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。優(yōu)選的是下式(IIa)的鹽，
其中R1和R2如上所定義，X表示氯或硫酸根陰離子的等價(jià)物。
式(II)的肼衍生物是已知的或者可以通過(guò)原則上已知的方法制備(參見(jiàn)DE-A-4030039)。
因此，式(II)的肼衍生物可以通過(guò)如下方法制備將下式的1-氯-2-羥基乙烷衍生物
其中R1和R2如上所定義，與水合肼如果適當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)。
式(II)的肼衍生物可以通過(guò)將它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在稀釋劑存在下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成它們的酸加成鹽。
式(V)的1-氯-2-羥基乙烷衍生物是已知的或者可以通過(guò)原則上已知的方法制備(參見(jiàn)DE-A-4030039和EP-A-0297345)。
對(duì)于上述制備式(II)的肼衍生物的方法適宜的稀釋劑可以是所述反應(yīng)常用的各種惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用醇，例如甲醇、乙醇或正丁醇，以及醚如二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚，以及芳烴類如苯、甲苯或二甲苯。然而，也可以不加任何另外的溶劑來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。在這種情況下，使用過(guò)量的水合肼，使得它既起反應(yīng)組分作用也起稀釋劑的作用。
當(dāng)按照上述方法制備式(II)的肼衍生物時(shí)，反應(yīng)溫度可以在一定的范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)在60℃-120℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在70℃-110℃之間進(jìn)行。
當(dāng)按照上述方法制備式(II)的肼衍生物時(shí)，對(duì)于每摩爾式(V)的1-氯-2-羥基乙烷衍生物，通常使用1-20摩爾、優(yōu)選5-15摩爾的水合肼。通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行后處理。通常將反應(yīng)混合物與微與水混溶的有機(jī)溶劑如甲基叔丁基醚或甲苯混合，除去水相，洗滌有機(jī)相并干燥。
用于將式(II)的肼衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽的合適的稀釋劑是所有常規(guī)用于該類反應(yīng)的有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用芳烴如苯、甲苯或二甲苯，或醚如二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚。
式(II)的肼衍生物一般在室溫下被轉(zhuǎn)化成鹽。然而，也可以在稍高或稍低的溫度下進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。
將式(II)的肼衍生物轉(zhuǎn)化成鹽一般這樣進(jìn)行，即，將式(II)的肼衍生物溶解在溶劑中并與當(dāng)量量的或過(guò)量的酸混合。當(dāng)制備鹽酸鹽時(shí)，可以使用鹽酸或氣態(tài)氯化氫。鹽可以通過(guò)常規(guī)方法分離。
對(duì)于進(jìn)行本發(fā)明方法第一步作為反應(yīng)組分所需的式(III)的硫氰酸鹽是已知的。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第一步的合適的稀釋劑是是常用于這類反應(yīng)的所有惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用芳烴如苯、甲苯或二甲苯，還有醚如二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚，以及還有酯如乙酸乙酯。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第一步的合適的催化劑是所有常用于這類反應(yīng)的反應(yīng)促進(jìn)劑。優(yōu)選用水。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第一步時(shí)，反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)溫度在50℃-120℃之間，優(yōu)選在70℃-110℃之間。
本發(fā)明方法的第一步和第二步一般都是在大氣壓下進(jìn)行。然而，也可以在升高的壓力下或者如果沒(méi)有氣態(tài)組分參與反應(yīng)的話也可在減低的壓力下進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第一步時(shí)，就每摩爾式(II)的肼衍生物而言一般使用1-2摩爾式(III)的硫氰酸鹽和如果需要的話少量的催化劑。后處理通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行。一般，將反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥有機(jī)相并濃縮，通過(guò)常規(guī)方法例如色譜法或重結(jié)晶法從所剩余的殘留物中除去不想要的組分。
式(IV)提供了進(jìn)行本發(fā)明方法第二步用作原料需要的硫代氨基脲衍生物的一般定義。在該式中，R1和R2各自優(yōu)選具有在描述式(II)的肼衍生物時(shí)作為這些基團(tuán)優(yōu)選的定義已經(jīng)述及的那些意義。
迄今為止，式(IV)的硫代氨基脲衍生物還是未知的。它們可以通過(guò)本發(fā)明方法的第一步的反應(yīng)制備。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第二步的合適的催化劑是所有常用于這類反應(yīng)的反應(yīng)促進(jìn)劑。優(yōu)選使用酸如鹽酸或硫酸，此外還有金屬氧化物如無(wú)定形二氧化鈦。
用于進(jìn)行本發(fā)明方法第二步的合適的稀釋劑是常用于這類反應(yīng)的所有弱極性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用酯如乙酸乙酯或甲酸異丁酯，以及還有甲酸。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第二步時(shí)，反應(yīng)溫度可以在一定的范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)溫度在80℃-120℃之間，優(yōu)選在90℃-110℃之間。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法的第二步時(shí)，就每摩爾式(IV)的硫代氨基脲衍生物而言使用過(guò)量的、一般5-15摩爾的甲酸和如果需要的話少量的催化劑。后處理通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行。一般，將反應(yīng)混合物用鹽水溶液萃取，如果適當(dāng)?shù)脑捲谙扔梦⑴c水混溶的有機(jī)溶劑稀釋后進(jìn)行萃取，干燥有機(jī)相并濃縮，然后可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶或色譜法除去可能仍然存在的任何雜質(zhì)。
在一個(gè)特別的方法變種中，本發(fā)明的方法可以按照如下方式進(jìn)行將式(V)的1-氯-2-羥基乙烷衍生物與水合肼反應(yīng)，然后將生成的式(II)的肼衍生物不經(jīng)分離直接進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。因此，式(I)的三唑啉硫酮化合物還可以通過(guò)如下方法制備-將式(V)的1-氯-2-羥基-乙烷衍生物
其中R1和R2如上所定義，
與水合肼如果適當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)，以及將生成的式(II)的肼衍生物
其中R1和R2如上所定義，如果適當(dāng)?shù)脑捙c無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在稀釋劑存在下反應(yīng)，-和將式(II)的肼衍生物或它們的酸加成鹽不經(jīng)預(yù)先分離直接與式(III)的硫氰酸鹽Y-SCN (III)其中X表示鈉、鉀或銨，在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)，以及-將生成的式(IV)的硫代氨基脲衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，與甲酸如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙潞腿绻m當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)。
當(dāng)進(jìn)行該方法的各步驟時(shí)，采用上面已經(jīng)描述過(guò)的方法步驟。
可以按照本發(fā)明方法制備的三唑啉硫酮衍生物可以以下式的“硫酮”的形式存在
或以下式互變異構(gòu)的“硫醇”的形式存在
為了簡(jiǎn)便，在每種情況下僅給出“硫酮”的形式。
可以按照本發(fā)明方法制備的三唑啉硫酮衍生物是具有殺微生物、特別是殺真菌活性的活性化合物(參見(jiàn)WOA96-16048)。
以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明方法的實(shí)施。
制備實(shí)施例實(shí)施例1
a)下式化合物的制備
攪拌下，將4.86g(15mmol)2-(1-氯-環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-丙基-1-硫酸鹽、1.26g(16.5mmol)硫氰酸銨和30ml乙酸乙酯的混合物于74-76℃之間加熱3小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用20ml水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。得到5.81g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC分析，該產(chǎn)物含有65.9％的式(IV-1)的硫代氨基脲衍生物。因此，計(jì)算的收率是理論量的76.4％。用甲醇重結(jié)晶后，以熔點(diǎn)為128-129℃的結(jié)晶固體形式得到了式(IV-1)的硫代氨基脲衍生物。
b)下式化合物的制備
在室溫和攪拌下，將3.35g(10mmol)的式(IV-1)的硫代氨基脲衍生物在10ml甲酸異丁酯中的混合物與5ml(132mmol)的甲酸混合，然后將混合物在95℃加熱5.5小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次用50ml乙酸乙酯洗滌，用飽和氯化銨水溶液洗滌三次，每次用10ml。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。得到3.65g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC分析，該產(chǎn)物含有86.4％2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。因此，計(jì)算的收率是理論量的91.6％。
比較實(shí)施例實(shí)施例A
-20℃下，將3.12g(10mmol)2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇和45ml無(wú)水四氫呋喃的混合物與8.4ml(21mmol)正丁基鋰的己烷溶液混合并于0℃攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，與0.32g(10mmol)硫粉混合并于-70℃攪拌30分鐘。將混合物升溫至-10℃，與冰水混合并加入稀硫酸調(diào)至pH5。將混合物反復(fù)用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此得到3.2g產(chǎn)物，根據(jù)氣相色譜分析，該產(chǎn)物含有95％2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。用甲苯重結(jié)晶后，該物質(zhì)的熔點(diǎn)為138-139℃。
實(shí)施例B
攪拌下，將3.12g(10mmol)2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇、0.96g(30mmol)硫粉和20ml無(wú)水N-甲基吡咯烷酮于200℃加熱44小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓(0.2毫巴)濃縮。將得到的粗產(chǎn)物(3.1g)用甲苯重結(jié)晶。由此得到0.7g(理論產(chǎn)量的20％)固體狀2-(1-氯-環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇，熔點(diǎn)138-139℃。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中R1和R2相同或不同，分別表示任選被取代的烷基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳基鏈烯基、任選被取代的芳氧基烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，其特征在于a)在第一步中，將式(II)的肼衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，或其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽與式(III)的硫氰酸鹽在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)，Y-SCN (III)，其中Y表示鈉、鉀或銨，和b)將形成的式(IV)的硫代氨基脲衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，與甲酸如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙潞腿绻m當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所用原料是下式的2-(1-氯-環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-丙基-1-井硫酸鹽
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，進(jìn)行第一步所用的反應(yīng)組分是硫氰酸銨。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，第一步反應(yīng)在50℃至120℃的溫度下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，第二步反應(yīng)在80℃至120℃的溫度下進(jìn)行。
6.式(IV)的硫代氨基脲衍生物
其中R1和R2相同或不同，分別表示任選被取代的烷基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳基鏈烯基、任選被取代的芳氧基烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
7.制備式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中R1和R2相同或不同，分別表示任選被取代的烷基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的芳基鏈烯基、任選被取代的芳氧基烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，其特征在于-將式(V)的1-氯-2-羥基-乙烷衍生物
其中R1和R2如上所定義，與水合肼如果適當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)，以及將生成的式(II)的肼衍生物
其中R1和R2如上所定義，如果適當(dāng)?shù)脑捙c無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在稀釋劑存在下反應(yīng)，-和將式(II)的肼衍生物或它們的酸加成鹽不經(jīng)預(yù)先分離直接與式(III)的硫氰酸鹽Y-SCN(III)其中Y表示鈉、鉀或銨，在稀釋劑存在下和如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)，以及-將生成的式(IV)的硫代氨基脲衍生物
其中R1和R2分別如上所定義，與甲酸如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙潞腿绻m當(dāng)?shù)脑捲谙♂寗┐嬖谙路磻?yīng)。
8.權(quán)利要求6的硫代氨基脲衍生物，其特征在于，它具有下式結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的三唑啉硫酮衍生物的新方法,其中R
文檔編號(hào)C07D249/12GK1274347SQ98809958
公開(kāi)日2000年11月22日 申請(qǐng)日期1998年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月8日
發(fā)明者M·堯特拉特, A·胡珀茨, R·朗茨施 申請(qǐng)人:拜爾公司