專利名稱：制備手性化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成化學(xué)領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明為從混合物中分離對(duì)映體的方法，因此可以將得到的單獨(dú)的對(duì)映體用于合成有用的手性藥用化合物。
下面的結(jié)構(gòu)式
代表其中Rr為甲基的N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，也代表其中Rr為甲硫基的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺。N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺和N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺均可作為去甲腎上腺素?cái)z取的選擇性的和有效的抑制劑。
N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的合成公開于美國專利號(hào)4,018,895、4,194,009、4,314,081和4,777,291中，在此引入這些公開的內(nèi)容作參考。N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺的合成公開于美國專利號(hào)5,281,624中，在此引入該公開內(nèi)容作參考。在已知的這些化合物的合成方法中，形成含有所需化合物的R和S對(duì)映體的混合物，然后用本領(lǐng)域已知的技術(shù)從該混合物中分離所需的R對(duì)映體。因此需要開發(fā)另外的方法以可以直接制備單獨(dú)的對(duì)映體。
本發(fā)明涉及制備N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺的S-(+)扁桃酸鹽的方法，該方法包括使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺與S-(+)扁桃酸反應(yīng)。
本發(fā)明也涉及制備N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺的R-(-)扁桃酸鹽的方法，該方法包括使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺與R-(-)扁桃酸反應(yīng)。
本發(fā)明也涉及下式的化合物
其名稱為N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(-)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明也涉及下式的化合物
其名稱為N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明也涉及制備N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改進(jìn)包括在合成采用N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明也涉及制備N-甲基-3R-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改進(jìn)包括在合成采用N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明還涉及制備N-甲基-3S-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改進(jìn)包括在合成采用N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(+)-扁桃酸鹽。
本發(fā)明也涉及制備N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，所述改進(jìn)包括在合成采用N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽。
N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
S-(+)-扁桃酸指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
R-(-)-扁桃酸指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸鹽指具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
除特別指明外，優(yōu)選所有在此描述的反應(yīng)均在惰性環(huán)境中進(jìn)行。優(yōu)選的惰性環(huán)境為氮?dú)狻?br> 制備N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽的方法由化合物N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺(此后稱為PMAP)開始。PMAP的合成述于歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?0104018.8中。
使PMAP與S(+)扁桃酸反應(yīng)，以便得到N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽。S-(+)扁桃酸可獲自商業(yè)。在溶劑中進(jìn)行形成鹽的反應(yīng)。所述溶劑選自惰性有機(jī)溶劑，包括(但不限于)甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醇以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。該過程可在約25℃至約78℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的溫度為約50℃至約55℃。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)間為約5分鐘至約1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)溫度為約50℃至約55℃時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為約5分鐘。于約50℃至約55℃下5分鐘后，用約24小時(shí)將該反應(yīng)混合物自動(dòng)冷卻至約25℃的室溫溫度。然后將該混合物保持于室溫下約1.5小時(shí)。于室溫下1.5小時(shí)后，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過濾所述反應(yīng)混合物并收集固體，從而從反應(yīng)混合物中分離固體N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽。
可以使用與上述相同的方法制備N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸鹽，但是用R-(-)扁桃酸代替用于制備N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽的S-(+)扁桃酸。
盡管實(shí)際上任何摩爾比例的PMAP與分別的扁桃酸之比均可提供可行的過程，但是優(yōu)選每摩爾PMAP采用約0.2至2摩爾當(dāng)量(molarequivalents)的扁桃酸。例如，盡管約1∶1的PMAP與適當(dāng)?shù)谋馓宜嶂瓤梢缘玫搅己玫慕Y(jié)果，但是用約0.45至約0.50摩爾當(dāng)量的扁桃酸相對(duì)可產(chǎn)生更高的對(duì)映體過量，即從對(duì)映體的觀點(diǎn)來看該比例可產(chǎn)生更純的產(chǎn)物。
N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽可以用于制備某些有價(jià)值的藥用產(chǎn)物，如N-甲基-3R-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(R-氟西汀)、N-甲基-3S-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(S-氟西汀)、N-甲基-3R-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀)和N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺。參見如美國專利號(hào)5,104,899、5,356,934、5,281,624、5,441,985和5,658,590和EP專利中請(qǐng)公開52,492。
因此，本發(fā)明也提供制備N-甲基-3R-(取代的苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，該方法包括(1)使N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，形成式(a)的醇鹽
式(a)；2)使式(a)的醇鹽與式(b)的鹵代苯化合物反應(yīng)
式(b)在式(b)中，X為-F或-Cl，Ra為2-甲基、4-三氟甲基或2-甲硫基，得到式(c)化合物
式(c)。
該方法也適用于制備S-氟西汀的類似的反應(yīng)，包括(1)使N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(+)扁桃酸鹽與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，形成式(a’)的醇鹽
式(a’)；2)使式(a’)的醇鹽與式(b’)的4-三氟甲基鹵代苯化合物反應(yīng)
式(b’)在上式中，X為-F或-Cl，得到式(c’)化合物
式(c’)。
下列實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例除特別指明外，在這些實(shí)施例中使用的術(shù)語和縮寫具有它們通常的意義。例如“C”指攝氏溫度；“％ee”指對(duì)映體過量百分比，“N”指當(dāng)量或當(dāng)量濃度；“mmol”指毫摩爾；“g”指克；“d”指密度；“min”指分鐘；“ml”指毫升；“M”指摩爾或摩爾濃度；TLC指薄層層析；“HPLC”指高效液相層析；1H-NMR指質(zhì)子核磁共振，13C-NMR指C-13核磁共振，“mm”指毫米；“MTBE”指甲基叔丁基醚；“cm”指厘米；“nm”指納米；“PMAP”指N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺；“rt”指保留時(shí)間，vol.指相對(duì)于原料以ml/g表示的量。實(shí)施例1
將S-(+)-扁桃酸B(10.37g，0.0682mol)一次性加至PMAP A(25.0g，0.152mol)的200ml二甲基酮(DMK)和200ml MTBE溶液中。將該溶液加熱至50℃，用真實(shí)的N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽C對(duì)該溶液進(jìn)行種晶。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后用1小時(shí)冷卻至室溫，隨后將其攪拌16小時(shí)。過濾該混合物，用75ml 1.5∶1的MTBE∶丙酮洗滌獲得的結(jié)晶?；厥盏?3.5gC用于計(jì)算基于PMAP的產(chǎn)率為28％。經(jīng)測定對(duì)映體過量為93.1％。
實(shí)施例2
將R-(-)-扁桃酸B(10.37g，0.0682mol)一次性加至PMAP A(25.0g，0.152mol)的200ml二甲基酮(DMK)和200ml MTBE溶液中。將該溶液加熱至50℃，用真實(shí)的N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸鹽對(duì)該溶液進(jìn)行種晶。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后用1小時(shí)冷卻至室溫，隨后將其攪拌16小時(shí)。過濾該混合物，用75ml 1.5∶1的MTBE∶丙酮洗滌獲得的結(jié)晶。干燥后，得到N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)-扁桃酸鹽。
實(shí)施例3
將PMAP A(400.0g，2.42mol)置于含有6.5L乙酸乙酯(EtOAc)的燒瓶中。用10-15分鐘向PMAP溶液中加入(+)-扁桃酸B(165.7g，1.09mol)的1.5L乙酸乙酯溶液。加入后，將該反應(yīng)混合物加熱至50℃，此時(shí)所有的固體均已溶解。使該溶液緩慢冷卻至39-40℃，用真實(shí)的C對(duì)該溶液進(jìn)行種晶。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾收集結(jié)晶。用4.0L乙酸乙酯洗滌結(jié)晶，于35-40℃真空烘箱中干燥。共得到226.4g(產(chǎn)率29.5％)的C。經(jīng)測定對(duì)映體過量為94.0％。
C的重結(jié)晶將C(226.4g)置于含有丙酮(2.9L)和MTBE(0.90L)的燒瓶中，將該混合物加熱至50℃。用真實(shí)的C對(duì)該反應(yīng)物進(jìn)行種晶，將該混合物冷卻至室溫。過濾收集結(jié)晶，用0.905L的1∶1的丙酮/MTBE洗滌，于35-40℃真空烘箱中干燥。共收集到186.5g的N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽(C)。經(jīng)測定對(duì)映體過量為99.9％。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，4.88(s，1H)，4.67(dd，1H)，2.85-2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，1.92-1.75(m，2H)。
計(jì)算C18H23NO4理論值C，68.12；H，7.30；N，4.41；實(shí)測值C，68.31；H，7.14；N，4.62。
實(shí)施例4將N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽(C)(275.0g，0.87mol)溶于1.925L MTBE和0.55L水中，通過加入50％氫氧化鈉水溶液(46.1ml)將pH調(diào)至12.7。將產(chǎn)生的雙相混合物攪拌5分鐘，分離各層。用1.1L MTBE回萃取水層。用0.55L飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的MTBE層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到133.7gN-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺D。
步驟B向1L的帶有套層的燒瓶中加入氫化鈉(60％油分散液，31.7g，0.792mol)、苯甲酸鉀(13.0g，0.0809mol)和DMSO(133.6ml)。用45分鐘向該容器內(nèi)加入N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺(133.6g，0.809mol)的133.6ml DMSO溶液，接著用66.8ml DMSO洗滌。攪拌產(chǎn)生的混合物10分鐘。向該容器內(nèi)加入2-氟苯硫基甲烷(126.5g，0.890mol)，接著再用66.8ml DMSO洗滌。將該反應(yīng)混合物加熱至65℃并攪拌18.8小時(shí)。然后將該反應(yīng)物冷卻至室溫，加至驟冷的0.9L的水和0.7L乙酸乙酯溶液中，接著再用0.23L水和0.18L乙酸乙酯洗滌。分離各層，用0.38L乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和的氯化鈉水溶液各0.67L洗滌合并的乙酸乙酯層。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并過濾。用0.13L乙酸乙酯洗滌硫酸鈉。將濾液冷卻至約0℃，通入HCl(氣體)(29.52g)。將如此形成的濃稠淤漿再攪拌30分鐘，過濾收集結(jié)晶，用0.27L冷的乙酸乙酯洗滌，置于35-40℃的真空烘箱中。使G(233.1g)從乙醇(0.700L)中重結(jié)晶，得到188.3gN-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽，99.6％ee。
1H NMR(CDCl3)δ9.64(br s，2H)，7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.65-6.55(m，1H)，5.45(dd，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.66(t，3H)，2.56-2.42(m，5H)。
計(jì)算C17H22ClNOS理論值C，63.04；H，6.85；N，4.33；實(shí)測值C，63.34；H，6.62；N，4.47。實(shí)施例5
將N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-扁桃酸鹽(C)(9.16g，28.81mmol)在MTBE(70ml)和去離子水(20ml)混合液中制成淤漿。加入2N氫氧化鈉(15ml)將所述鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。加入氫氧化鈉后，分離各相。用MTBE(20ml，約2vol.)萃取水層。合并有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，然后過濾各層并真空濃縮。將濃縮的油狀物溶于DMSO(3.75ml)中。
于約25℃的室溫下，將60％氫化鈉(0.691g，28.81mmol)加至DMSO(4.75ml)中。用5分鐘滴加前一段制備的DMSO/濃縮油狀物的混合物(內(nèi)部溫度升至38℃)。將含有DMSO/濃縮油狀物的混合物的燒瓶洗滌兩次(每次用1ml DMSO)。將該“DMSO洗滌液”加至氫化鈉/DMSO混合物中。將該溶液加熱至40℃20分鐘。滴加2-氟-甲硫基苯E(4.09g，28.81mmol)的DMSO(2ml)溶液。將含有DMSO/E混合物的燒瓶洗滌兩次(每次用1ml DMSO)。將該“DMSO洗滌液”加至氫化鈉/DMSO混合物中。將該溶液加熱至53℃并攪拌49小時(shí)。
取一份(在乙酸乙酯/水驟冷后取樣)進(jìn)行1H-NMR光譜分析表明含有約10％N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺D和部分2-氟苯硫基甲烷和部分產(chǎn)物。再加入0.05當(dāng)量(58mg)的氫化鈉，使該反應(yīng)于53℃再進(jìn)行21小時(shí)。取一份(在乙酸乙酯/水驟冷后取樣)進(jìn)行1H-NMR光譜分析表明反應(yīng)完全。用45ml(約9體積)水和35ml(約7體積)乙酸乙酯稀釋該溶液。分離所述相與乳液層。分離各層(乳液層與有機(jī)層保持在一起)。用3體積的乙酸乙酯萃取水層，將乙酸乙酯萃取液加至有機(jī)層/乳液混合物中。然后用5體積的稀氯化鈉水溶液將合并的有機(jī)層洗滌兩次。向有機(jī)層中加入28.81ml 1M HCl的乙醚溶液。幾乎立即形成結(jié)晶。將液體冷卻至0℃，攪拌15分鐘。濾出結(jié)晶，用25ml乙酸乙酯洗滌。將結(jié)晶置于45℃真空烘箱中24小時(shí)。得到8.1g(87％)的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽。％ee＝92。
將上述形成的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽結(jié)晶(8.0g)置于乙醇(24ml)中。將乙醇液加熱至約75℃，攪拌30分鐘以溶解結(jié)晶。將乙醇液冷卻至65℃并用真實(shí)的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽種晶。種晶后，結(jié)晶快速形成。于65℃將乙醇液攪拌20分鐘，然后用1小時(shí)冷卻至室溫、隨后用1小時(shí)冷卻至0℃。過濾乙醇液，收集結(jié)晶，然后用20ml乙醇洗滌。得到6.25g(78％)的N-甲基-3R-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基丙胺鹽酸鹽。％ee＝99.3。
實(shí)施例6用上述實(shí)施例4或5所述方法中的一個(gè)(也參見Koenig等，Tetrahedron Letters，35(9)，1339(1994)；Chenevert等，Chemistry Letters，1603(1991)；Kumar等，Tetrahedron Letters，32(16)，1901(1991)；Gao和Sharpless，J.Org.Chem.，53，4081(1988))，并采用適當(dāng)?shù)腘-甲基-3R(或3S)-羥基-3-苯基丙胺S-(+)-(或R-(-))-扁桃酸鹽以及4-氯-三氟甲基苯或2-氟甲苯，可以制備R-氟西汀、S-氟西汀或托莫西汀或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)映體過量的測定將20mg上述鹽與5ml二氯甲烷和5ml飽和的碳酸氫鈉水溶液混合。充分振搖2分鐘后，加入20μl乙酰氯，將產(chǎn)生的混合物再充分振搖2分鐘。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留油狀物溶于6-10ml 95∶3∶2 UV級(jí)的己烷∶正丙醇∶UV級(jí)甲醇中。在Chiral pakAS 4.6mm×25cm柱上進(jìn)行該溶液的分析，用95∶3∶2 UV級(jí)的己烷∶正丙醇∶UV級(jí)甲醇以1ml/min的流速洗脫，柱溫為40℃。于210nm處分析洗脫液。在這些條件下，N-乙酰化的(R)-對(duì)映體為洗脫較快的對(duì)映體。
我們已經(jīng)對(duì)本發(fā)明(包括其優(yōu)選的實(shí)施方案)進(jìn)行了詳細(xì)描述。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容可以進(jìn)行修改和/或改進(jìn)，而這些修改和/或改進(jìn)也在下面所附的權(quán)利要求書中所提出的本發(fā)明范圍和宗旨內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制備N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺的S-(+)扁桃酸鹽的方法，該方法包括使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺與S-(+)扁桃酸反應(yīng)。
2.制備N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺的R-(-)扁桃酸鹽的方法，該方法包括使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺與R-(-)扁桃酸反應(yīng)。
3.下式的化合物
其名稱為N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽。
4.下式的化合物
其名稱為N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(-)扁桃酸鹽。
5.制備N-甲基-3R-(取代的苯氧基)-3-苯基丙胺的方法，該方法包括a)使N-甲基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-(+)扁桃酸鹽與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，形成式(a)的醇鹽
式(a)；b)使式(a)的醇鹽與式(b)的鹵代苯化合物反應(yīng)
式(b)在式(b)中，X為-F或-Cl，Ra為2-甲基、4-三氟甲基或2-甲硫基，得到式(c)化合物
式(c)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中X為-F。
7.權(quán)利要求5的方法，其中X為-Cl。
8.權(quán)利要求5的方法，其中Ra為2-甲基。
9.權(quán)利要求5的方法，其中Ra為4-三氟甲基。
10.權(quán)利要求5的方法，其中Ra為2-甲硫基。
11.制備S-氟西汀的方法，該方法包括a)使N-甲基-3S-羥基-3-苯基丙胺R-(+)扁桃酸鹽與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，形成式(a’)的醇鹽
式(a’)；b)使式(a’)的醇鹽與式(b’)的4-三氟甲基鹵代苯化合物反應(yīng)
式(b’)在上式中，X為-F或-Cl，得到式(c’)化合物
全文摘要
描述并權(quán)利要求制備N－甲基－3R－羥基－3－苯基丙胺的S(+)扁桃酸鹽的方法,該方法包括使N－甲基－3(R,S)－羥基－3－苯基丙胺與S(+)扁桃酸反應(yīng)。也描述并權(quán)利要求制備N－甲基－3R－(2－甲硫基苯氧基)－3－苯基丙胺和N－甲基－3R－(2－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺的方法。
文檔編號(hào)C07C217/48GK1275077SQ98810043
公開日2000年11月29日 申請(qǐng)日期1998年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月14日
發(fā)明者A·M·拉茨 申請(qǐng)人:伊萊利利公司