專利名稱：：N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的甜味劑鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的甜味劑。本發(fā)明尤其涉及N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(即neotame)的甜味劑鹽。本發(fā)明還涉及一種含所述甜味劑鹽的液體低卡(lowcalorie)甜味劑。相關(guān)
背景技術(shù)：
：已知各種N-取代的天冬甜素衍生物，例如公開于美國專利5，480，668的那些，可用作甜味劑。尤其是，N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯已知是非常有效的甜味劑，因?yàn)閾?jù)報(bào)道按重量計(jì)其甜度是天冬甜素的50倍，是蔗糖的10，000倍。由于甜味劑常被用于水溶液和飲料中，因此，甜味劑具有可接受的溶解速率和商業(yè)可利用之有效水平的溶解度是重要的。美國專利4，031，258公開了一些二肽類甜味劑的無機(jī)鹽，其具有提高的溶解度和溶解性。歐洲專利申請EP768，041和西班牙專利85-547855公開了由天冬甜素與酸性甜味劑化合物例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸和雙氧噁噻嗪形成的鹽。據(jù)說這些甜味劑具有葡萄糖樣的提高味覺。但是，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在這些文獻(xiàn)中沒有被公開或提示。已經(jīng)知道，通過轉(zhuǎn)化成鹽，可以改善天冬甜素和其他肽類的物理性質(zhì)和穩(wěn)定性。這在例如美國專利4，031，258和4，153，737中已經(jīng)公開。美國專利4，153，737還講述了低卡甜味劑濃縮液。但是，從結(jié)構(gòu)上講，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與天冬甜素的區(qū)別在于，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在氨基氮上存在龐大的新己基取代基。天冬甜素Neotame這種結(jié)構(gòu)區(qū)別導(dǎo)致這些化合物理化性質(zhì)上的巨大差異。例如，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的熔點(diǎn)為80℃，而天冬甜素的熔點(diǎn)為248℃。另外，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在有機(jī)溶劑中的溶解度比天冬甜素高，而在水中比天冬甜素低得多。還知道N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在某些pH條件下的穩(wěn)定性比天冬甜素高，這在美國專利5，480，688中已有描述。這兩種化合物在甜度上的顯著差異是它們化學(xué)不相似性的進(jìn)一步表現(xiàn)。而且，還已知伯氨基例如天冬甜素上的伯氨基(pKa7．7)的pKa值通常不同于仲氨基例如N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯上的仲氨基(pKa8．1)的pKa值。此外，已知氨基酸的pKa值對食物應(yīng)用具有較大影響(Labuza，T．P．和Basisier，M．W．1992，“PhysicalChemistryofFoods”，H．G．Schwartzber和R．W．Hartel(Eds．)，MarcelDekker，Inc．，NewYork)。還已知仲氨基不能與羰基化合物形成席夫堿型化合物，而伯胺能。而且，正如甜度上的巨大差異所例證，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯具有不同于天冬甜素的生理性能。這些差異清楚地表明，其中一種化合物的特征和性能，不能說成是對另一種化合物特征和性能的提示。雖然N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯是高效甜味劑，但它不易溶于水，并會產(chǎn)生噴粉問題。而且，理想的情況是改善和提高N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的味覺性能，以適應(yīng)特殊應(yīng)用。因此，需要這樣的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯衍生物，它們具有改善的味覺，在水性體系中有良好的溶解度和溶解性能，并且避免了精細(xì)粉末所常遇到噴粉問題。通過形成酸性甜味劑鹽，能夠獲得這樣的性能。發(fā)明概述本發(fā)明涉及二肽類甜味劑，它們是N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽，在水性體系中具有良好的溶解度和溶解性能。尤其是，本發(fā)明的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽由下式代表，其中Xm-選自酸性甜味劑(優(yōu)選糖精、雙氧噁噻嗪、環(huán)己基氨基磺酸或甘草酸)經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的共軛堿，m=n。優(yōu)選n為1、2或3。本發(fā)明還涉及一種含本發(fā)明鹽的液體低卡甜味劑。附圖簡述附圖是在0．05％重量靶濃度下N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯與相當(dāng)?shù)膎eotame濃度(即在每種情況下所給出的neotame濃度相同)的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽和環(huán)己基氨基磺酸鹽在水中的溶解度比較曲線圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽，即neotame的甜味劑鹽。美國專利5，480，688、5，510，508、和5，728，862敘述了N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制備，這些專利全文并入本文作為參考。因此，熟悉本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無須過多的實(shí)驗(yàn)就能容易地制得起始原料。將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑化合物加入到一定量的溶劑中，以有效溶解N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑化合物，然后攪拌一段時(shí)間以形成鹽，這樣即可制得本發(fā)明甜味劑鹽。合適的溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水和叔丁基甲基酯。通過真空蒸發(fā)溶劑，可收集鹽產(chǎn)品。鹽產(chǎn)品還可通過冷凍干燥或噴霧干燥所形成的溶液進(jìn)行收集。這些鹽也可通過將酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)加入到N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和酸性甜味劑(例如糖精鈉、雙氧噁噻嗪-K的鉀鹽或環(huán)己基氨基磺酸鈉)在溶劑例如水或醇的漿液中，也可制備這些鹽。在這些條件下制備的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的甜味劑鹽不具有外消旋化現(xiàn)象。在本發(fā)明甜味劑鹽的制備中，所采用的酸性甜味劑化合物的pKa值有效地低于N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯之胺官能基的pKa值，以生成所需的鹽。這樣化合物包括例如糖精、雙氧噁噻嗪、環(huán)己基氨基磺酸和甘草酸。這樣，Xm-是酸性化合物經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的共軛堿。本發(fā)明尤其優(yōu)選的甜味劑鹽包括N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯和選自糖精、雙氧噁噻嗪、環(huán)己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑之間所形成的鹽。相對于N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯而言，相信本發(fā)明的鹽具有多種改善的性能。尤其是增加了水溶解性和極大提高了該成分的溶解速度。Neotame的甜味劑鹽是甜味的，相信這些鹽也將具有改善的味覺。因此，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的這些鹽將尤其可用于飲料體系中，特別是因?yàn)樵谔峁├缱烂嫣鹞秳?tabletopsweeteners)所需快速溶解的情況下，減少了或者不必要另外的方法或機(jī)械調(diào)制?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將本發(fā)明甜味劑鹽與公知的增量劑一起混合，制備片狀、粉末和粒狀的甜味劑。本發(fā)明甜味劑鹽的另一優(yōu)點(diǎn)是不具有與N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯相關(guān)的噴粉問題。將本發(fā)明高濃度的甜味劑鹽溶解在水或醇體系例如水、丙二醇、水／丙二醇混合液、乙醇或水／乙醇混合液中，可將該甜味劑鹽制備成液體低卡甜味劑。這種液體低卡甜味劑可用于例如膠凍甜食、果味飲料、谷類食品、制蛋糕用混合配料、果汁、糖漿、色拉調(diào)料、寵物食品、碳酸軟飲料、桌面甜味劑等各種食品中。這些用途并非限定性的，因?yàn)檫€有其他用途，包括咳嗽藥、滋補(bǔ)品等等。特別感興趣的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是液體桌面甜味劑，用作蔗糖和其他已知甜味劑的替代品。這種液體低卡甜味劑一般含至多40％重量的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，當(dāng)然，其濃度取決于所需的最終應(yīng)用。下文實(shí)施例意在說明本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是試圖對本發(fā)明進(jìn)行限定。實(shí)施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽室溫下，將雙氧噁噻嗪(6．30g，0．0386mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(15．31g，0．0386mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空(housevacuum)下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械泵除去。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為20．97g。N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的雙氧噁噻嗪鹽(0．2g)在不到120秒內(nèi)(經(jīng)目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)1．81％。元素分析C24H35N3O9S·0．55H2O，計(jì)算值(％)C，52．27；H，6．60；N，7．62；S，5．81。實(shí)測值(％)C，52．55；H，6．50；N，7．64；S，5．91。1HNMR(DMSO-d6)δ0．81(S，9H，叔丁基)，1．42(m，2H，-CH2-)，1，89(s，3H，CH3-C=C)，2．6-3．1(m，6H，-CH2-)，3．62(s，3H，CH3-O)，4．06(m，1H，-CH-)，4．59(m，1H，-CH-)，5．27(s，1H，H-C=C)，7．2-7．3(m，5H，苯基)。實(shí)施例2N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的糖精鹽室溫下，將糖精(7．62g，0．0416mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(16．42g，0．0416mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械泵除去。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為23．30g。該新-α-天冬甜素的糖精鹽(0．2g)在不到120秒內(nèi)(經(jīng)目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)1．16％。元素分析C27H35N3O8S·0．37H2O，計(jì)算值(％)C，57．06；H，6．34；N，7．39；S，5．64。實(shí)測值(％)C，57．23；H，6．30；N，7．42；S，5．69。1HNMR(DMSO-d6)δ0．80(s，9H，叔丁基)，1．42(m，2H，-CH2-)，2．5-3．1(m，6H，CH2-)，3．62(s，3H，CH3-O)，4．05(m，1H，-CH-)，4．58(m，1H，-CH)，7．1-7．7(m，9H，苯基)。實(shí)施例3N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的環(huán)己基氨基磺酸鹽室溫下，將環(huán)己基氨基磺酸(7．33g，0．0409mol)和N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(16．22g，0．0409mol)溶解在甲醇(100ml)中以形成澄清溶液。33℃和室真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大量甲醇。殘余溶劑用機(jī)械泵除去。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為22．75g。N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的環(huán)己基氨基磺酸鹽(0．2g)在不到120秒內(nèi)(經(jīng)目測)溶解在水(100ml)中。水含量(KarlFisher)0．94％。元素分析C26H43N3O8S·0．29H2O，計(jì)算值(％)C，55．47；H，7．80；N，7．46；S，5．70。實(shí)測值(％)C，55．68；H，7．72；N，7．48；S，5．69。1HNMR(DMSO-d6)δ0．80(s，9H，叔丁基)，1．0-2．0(m，12H，-CH2-)，2．5-3．1(m，7H，-CH2-and-CH-)，3．62(s，3H，CH3-O)，3．90(m，1H，-CH-)，4．57(m，1H，-CH-)，7．1-7．3(m，5H，苯基)。比較實(shí)施例1N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯在水中的溶解將N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(0．1-0．2g)溶解在水(100ml)中。該化合物在5-8分鐘內(nèi)(經(jīng)目測)完全溶解。1．0gN-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯溶解在100ml水中需要大約45分鐘。本發(fā)明其他變化和改進(jìn)對熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。除了權(quán)利要求所述之外，本發(fā)明不作其他限定。權(quán)利要求1．一種下式所代表的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的鹽，其中Xm-是酸性甜味劑經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的共軛堿，m=n。2．權(quán)利要求1的鹽，其中n是1、2或3。3．權(quán)利要求1的鹽，其中n是1，Xm-是選自糖精、雙氧噁噻嗪、環(huán)己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的共軛堿。4．一種液體低卡甜味劑組合物，該組合物含有下式所代表的二肽類甜味劑的鹽，該鹽溶解在一種或多種可消費(fèi)的溶劑中，其濃度占組合物重量至多約40％，以提供高濃度的液體低卡甜味劑，其中Xm-是酸性甜味劑經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的共軛堿，m=n。5．權(quán)利要求5的液體低卡甜味劑，其中溶劑是乙醇。6．權(quán)利要求6的液體低卡甜味劑，其中n是1，Xm-是選自糖精、雙氧噁噻嗪、環(huán)己基氨基磺酸和甘草酸的酸性甜味劑經(jīng)脫質(zhì)子化作用而衍生的其軛堿。全文摘要本發(fā)明公開了二肽類甜味劑,它們是式(Ⅰ)所代表的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的甜味劑鹽,其中X文檔編號C07K5/072GK1278828SQ98811058公開日2001年1月3日申請日期1998年9月11日優(yōu)先權(quán)日1997年9月11日發(fā)明者I·普拉卡什,Z·郭申請人:紐特拉斯威特公司