專利名稱：新穎二氫吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的二氫吡啶衍生物及二氫吡啶衍生物做為醫(yī)藥品的用途。已獲知N型鈣離子通道的活化對腦梗塞，腦出血(含蛛網(wǎng)膜下出血)等發(fā)病后因急性期的缺血而引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，腦血管性癡呆及ALS等進行性神經(jīng)變性疾病(progress neurodegenerative disease)，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，脊髓損傷或糖尿病或閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛等各種疼痛，支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病等心因性應力相關的各種疾病，情緒障礙及酒精戒斷癥狀等的藥物戒斷癥狀等病態(tài)密切相關。本發(fā)明化合物為對該N型鈣離子通道的活化具有抑制作用，涉及做為上述疾病的治療藥極有用的化合物。
現(xiàn)今鈣離子通道一般可分類L、N、P、Q、R、T型的亞型，各亞型特異性地分布于內(nèi)臟器官。尤其N型鈣離子通道廣為分布于中樞神經(jīng)，末梢神經(jīng)及腎上腺髓質(zhì)細胞，已獲知對神經(jīng)細胞死亡，血中兒茶酚胺動態(tài)的控制，知覺等感覺控制有密切關連。
可以選擇性地抑制N型鈣離子通道的肽，ω-芋螺毒素GVIA及其ω-芋螺毒素MVIIA已被確認可以抑制自腦切片標本釋出興奮性神經(jīng)傳遞物質(zhì)，動物實驗中亦確認可防止腦血管障礙時的神經(jīng)細胞壞死發(fā)展，臨床上具有N型鈣離子通道抑制作用的化合物應對腦梗塞，腦出血(含蛛網(wǎng)膜下出血)等發(fā)病后因急性期的缺血而引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，腦血管性癡呆及ALS等進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙的治療有效。另外，芋螺毒素MVIIA在動物實驗中已被確認可抑制福爾嗎啉引起的疼痛、電熱板疼痛、末梢神經(jīng)病引起的疼痛等，所以由此可推測在臨床上可對脊髓損傷，糖尿病或閉塞性血栓血管炎所引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛等各種疼痛有效。另外，芋螺毒素GVIA因可抑制兒茶酚胺自培養(yǎng)交感神經(jīng)節(jié)細胞的釋出，抑制因支配神經(jīng)的電刺激所引起的摘出血管的收縮反應，抑制自犬腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺分泌亢進等，所以可以推測具有N型鈣離子通道抑制作用的化合物應在臨床上對支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病等心因性應力相關的各種疾病有效(Neuropharmacol．，32，1141(1993))。
以往曾有幾種可以選擇性地作用于N型鈣離子通道的肽性及非肽性的化合物被開發(fā)(例如WO 9313128)，但均無法做為實際的藥物被使用。另外，以往可作用于N型鈣離子通道的化合物亦有可作用N型以外的鈣離子通道(British Journal of Pharmacology，122(1)37-42，1997)，例如對與降壓作用密切相關的L型鈣離子通道也具有拮抗作用的化合物對N型拮抗劑的適應癥(腦中風，神經(jīng)痛，末期癌癥或脊髓損傷時的止痛等)則成為禁忌。
發(fā)明公開本發(fā)明是以提供對N型鈣離子通道具有選擇性拮抗作用的新型化合物為目的。
本發(fā)明又以提供N型鈣離子通道拮抗劑為目的。
本發(fā)明又以提供對腦梗塞，腦出血發(fā)病后急性期的缺血引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛等各種疼痛、支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛，過敏性大腸炎疾病、藥物戒斷癥狀的任一的治療劑為目的。
本發(fā)明又以提供藥物組合物為目的。
本發(fā)明的這些及其他目的可以由以下記載及實施例獲得說明。
本發(fā)明人等為解決上述課題，合成了各種二氫吡啶衍生物，針對新合成的化合物及公知的二氫吡啶衍生物調(diào)查對N型鈣離子電流抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某特定的新穎二氫吡啶衍生物具有優(yōu)異的選擇性N型鈣離子通道拮抗作用，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是提供下式(1)所示的二氫吡啶衍生物，或其醫(yī)藥上容許的鹽。 [A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基的任一個， (式中R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷?；图壨檠豸驶?，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基，雜芳基，芳基低級烷氧基或芳?；?B表示氰基，硝基，乙酰基，四唑基，三唑基或以下式(3)或(4)所示基團 (式中R6～R8表示氫原子，C1～C6直鏈，支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，以環(huán)狀烷基(其中基團中可以含雜原子)所取代的烷基，取代或無取代的芳基，取代或無取代的雜芳基，羥基低級烷基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烯基，雜芳基低級烷基(除去吡啶-3-異丙基)，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基，氰基低級烯基，其中上述鏈中還可以包含雜原子。另外，R7與R8可一起形成環(huán)，此環(huán)還可以包含雜原子)，C表示氫原子，低級烷基，二甲氧甲基，氰基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，D表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，芳基低級烷基，E表示氫原子，低級烷基，二甲氧甲基，氰基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，F(xiàn)表示芳基，雜芳基或環(huán)狀烷基(其中基團中可以具有雜原子)，G表示氫原子，低級烷基，X1表示原子間鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，Y表示下述通式(5)～(14)所表示的任一基，
(式中R9～R12，R及R0可相同亦可不同，表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，硫低級烷基，烷硫基低級烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基)，其中B與C可以縮環(huán)以形成內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酰胺環(huán)，另外，R1～R3的任意二個基可結(jié)合形成環(huán)，另外，R9與R10以任何二個基團可以結(jié)合形成環(huán)]。
本發(fā)明提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氫吡啶衍生物，或其醫(yī)藥上可被容許的鹽為有效成分的N型鈣離子通道拮抗劑。
本發(fā)明又提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氫吡啶衍生物，或其藥學上容許的鹽做為有效成分的腦梗塞、腦出血發(fā)病后急性期的缺血而引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛、支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病、藥物戒斷癥狀的任一的治療劑。 [A表示以上式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基，喹啉-8-基，其他雜芳基，環(huán)己基，環(huán)戊基，其他環(huán)狀烷基(其中基團中可以包含雜原子)中任一個，B表示與式(1)中一樣的基，C表示氫原子，二甲氧甲基，氰基，低級烷基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，氨基低級烷基，疊氮基低級烷基，芳基，雜芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基，D表示與式(1)中相同的基，E表示氫原子，二甲氧甲基，氰基，低級烷基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，氨基低級烷基，疊氮基低級烷基，芳基，雜芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基，X1表示與式(1)中相同的基，J表示以下(J-1)～(J-3)中的任一基， (式(J-1)中，F(xiàn)表示芳基，雜芳基或環(huán)狀烷基(其中基團中可以具有雜原子)，F(xiàn)與G表示與式(1)中相同的基團，Y表示與式(1)中相同的基，或表示式(22)或(23)所示的基) (式(J-2)及(J-3)中，m表示1～3整數(shù)，n表示2或3，Ⅰ表示芳基，雜芳基，環(huán)狀烷基(基中可具有雜原子)或以下(Ⅰa)所示基， (式中k表示0，1或2，P與Q可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，硫代低級烷基，烷硫基低級烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基，雜芳基低級烷基，其中P與Q也可以一起形成環(huán)，此環(huán)還可以含有雜原子)。
其中B與C可縮環(huán)以形成為內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)，或R1～R3中任意二個基可結(jié)合形成環(huán)，或R9與R10的任意二個基可結(jié)合形成環(huán)]。
另外，本發(fā)明可提供含有上述式(1)所示二氫吡啶衍生物，或其醫(yī)藥學上容許的鹽，及載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
實施發(fā)明的最佳方案本發(fā)明書中所稱低級烷基等的“低級”是指碳數(shù)1～6的基。烷基，烷氧基，烯基，烷氨基，烷硫基，烷?；械耐榛蔀橹辨溁蛑ф?。可為例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基及叔丁基等烷基。其中以碳數(shù)1～3的基為宜。芳基低級烷氧基可為例如苯甲氧基，鹵素原子可為氟，氯，溴，碘。本說明書中芳基是指取代或無取代的芳基，優(yōu)選為苯基和被取代的苯基，做為取代基尤以鹵素，烷基和烷氧基為宜。雜芳基是指取代或無取代的雜芳基，優(yōu)選為吡啶基，呋喃基等與被取代的吡啶基，呋喃基等，做為取代基尤以鹵素，烷基及烷氧基為宜。芳?；蔀槔绫郊柞；?，吡啶羰基等。
又，式(3)或(4)所示基中的以R6～R8所示取代或無取代的芳基，取代或無取代的雜芳基中的取代基可為例如鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘)，羥基，羧基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，鹵代低級烷基，或低級烷氧基羰基等。
上述式(1)中以A所示基的1-萘基，2-萘基，吲哚-2-基及吲哚-3-基是指無取代或具取代基的物質(zhì)，在此取代基可為與上述R6-R8中所述相同的取代基。
又，以A所示基的噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基亦為指無取代或具有取代基的物質(zhì)，具有復數(shù)的取代基時，它們還可以一起形成環(huán)。在此的取代基可為與上述1-萘基等相同的取代基。又，一起形成的環(huán)可為苯并噻吩，苯并呋喃，喹啉，異喹啉等。
另外，上述式(1-1)中以A所示基的喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基，喹啉-8-基是指無取代或具取代基的物質(zhì)，在此的取代基可為與上述1-萘基等相同的取代基。又其他雜環(huán)基，環(huán)己基，環(huán)戊基，及其他環(huán)狀烷基亦為指無取代或具有取代基的物質(zhì)，而具有復數(shù)的取代基時它們亦可一起形成環(huán)。此等的取代基可為與上述1-萘基等相同的取代基。又，一起形成的環(huán)可為吖啶，苯并噻唑，苯并噁唑，四氫萘，茚滿等。
又，其他的雜芳基及其他的環(huán)狀烷基可分別為例如噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，噠嗪等，與環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。
另外，上述式(1-1)中的A所示基所列的基以外的基是與式(1)中以A所示基相同的基。
上述式(1)及(1-1)中以C或E所示基中的低級烷基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，氨基低級烷基，疊氮基低級烷基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基可以根據(jù)需要在鏈中含雜原子。在此雜原子可為氧，氮，硫原子等，含雜原子的鏈可為例如羥基乙氧甲基，甲氧乙基，氨基乙氧甲基，疊氮乙氧甲基，甲硫基乙基等。
上述式(1)中的F是下式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，環(huán)己基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，咪唑-1-基或吡咯烷酮-1-基為宜。 (式中R13、R14、R15、R16、R17可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷?；u基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烷氧基，低級烷氧羰基，可有取代基的氨甲?；捎腥〈聂弱０坊?，芳酰基，芳基，雜芳基或C3～C8的環(huán)狀飽和烴基，有時還可在鏈中含有雜原子，R13～R15的任意二個基可結(jié)合為環(huán))。
在此噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，環(huán)己基，吡啶-1-基，是指無取代或具有取代基的物質(zhì)，具有復數(shù)取代基時，它們還可以一起形成為環(huán)。在此的取代基可以是與上述R6～R8中所述相同的取代基。又，一起形成的環(huán)可為與上述A基中所述相同的取代基等。
上述式(1-1)中的F是以式(15)所示基、噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃基-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，咪唑-1-基，其他雜芳基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，哌啶酮-1-基，吡咯烷酮-1-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，環(huán)己基，環(huán)戊基，其他C3-C8環(huán)狀烷基中的任一基為宜。
在此的其他雜芳基，吡咯烷-3-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，環(huán)戊基，嗎啉-4-基，其他C3～C8環(huán)狀烷基是指無取代或具有取代基者，具有復數(shù)取代基時，它們還可以一起形成環(huán)。在此的取代基可以是與式(1)中的F所記載相同的基，又，一起形成的環(huán)可以是與上述A基所述相同的取代基或四氫異喹啉等。
又，式(1-1)中的F與式(1)中的F相同的基，是與式(1)中的F所述相同的基。
本發(fā)明中式(1)及式(1-1)的取代基以下述物質(zhì)為宜。
A是以式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃基-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基及吡啶-2-基為宜。
B是以式(3)所示基(尤以R6表示氫原子，或表示芳基低級烯基，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基為宜)，式(4)所示基(其中以R7或R8中的任一為氫原子)，或與C縮環(huán)形成內(nèi)酯環(huán)時以氰基，硝基，乙酰基，四唑基及三唑基為宜。
C以氫原子，低級烷基，氰基，氯甲基，羥甲基，羥乙氧甲基及氨基乙氧甲基為宜。
D以氫原子，低級烷基，羥基低級烷基及芳基低級烷基為宜。
E以氫原子，低級烷基，氰基，氯甲基，羥甲基，羥乙氧甲基及氨基乙氧甲基為宜。
X1以原子間鍵，-CH=CH及-C≡C-為宜。
F以式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，咪唑-1-基，其他雜芳基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，及嗎啉基為宜。
G以氫原子及低級烷基為宜。
Y以式(5)～(7)，(8)-1，(9)～(14)為宜。又，R0為以氫原子為宜。其中尤以式(6)所示基(尤以式中R9及R10表示氫原子為宜)，式(7)，(8)-1，(8)-2，(8)-3所示基(尤以R0為氫原子為宜)為宜。
J以式(J-1)所示基，G，Y，F(xiàn)為與上述式(1)中的G，Y，F(xiàn)所記載的相同的基為宜。
I為以芳基低級烷基，雜芳基低級烷基，芳基及雜芳基為宜。
本發(fā)明式(1)中，Y為式(6)所示基為宜。
又，式(1)中，以D為氫原子，G為氫原子，X1表示原子間鍵，Y表示式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)為宜。
又，式(1)中，以B為式(3)所示基，以式(4)所示其(其中R7或R8中的任一表示氫原子)，或與C縮環(huán)形成內(nèi)脂環(huán)的任一個，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為以式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)為宜。
又，式(1)中以B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)為宜。
又，式(1)中以B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，或式(4)所示基的任一(其中R7或R8表示氫原子)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(7)，(8)-1，(8)-2或(8)-3所示基(尤以R0為氫原子為宜)為宜，更以B為以式(3)所示基(其中R6表示氫原子)為宜。
又，式(1)中以B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子以外的基)，D為氫原子，G為氫原子，X1表示原子間鍵，Y表示式(7)，(8)-1，(8)-2，或(8)-3所示基(尤以R0為氫原子為宜)為宜。
又，式(1)中以B為式(3)所示基(其中R6表示芳基低級烯基，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(7)，(8)-1，(8)-2或(8)-3所示基(尤以R0為氫原子為宜)為宜。
又，式(1)中，以A為式(2)所示基，B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，D為氫原子，F(xiàn)為式(15)所示基，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)為宜。
又，式(1-1)中，以A為式(2)所示基，B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，D為氫原子，J為式(J-2)所示基(其中m為2，I表示苯甲基)或式(J-3)所示基(其中n為2，I表示苯基)為宜。
上式(1)中以下式(1-a)所示物質(zhì)為宜。 (式中R1～R5為如上述所定義)B為上式(3)或(4)所示基(式中R6～R8如上述所定義)，C與E表示低級烷基，R13～R17如上述所定義，Y表示是上式(6)或(7)的任一(式中R0表示氫原子為宜，又，R9與R10為以表示氫原子為宜)，又，上述式(1-a)中，以B表示上述式(3)(其中R6表示氫原子)，C與E表示甲基，Y表示上述式(6)(其中式中R9，R10表示氫原子)的二氫吡啶衍生物或其藥學上容許的鹽為宜。
本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1)可依以下所示方法制造。
例如B為羧基(式(3)中R6為氫原子)，C與E為甲基，D為氫原子的二氫吡啶衍生物(1-2)可依以下制造。
即，由醛類(24)與乙?；阴０?25)的諾文葛耳反應得(26)，再使3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反應得(28)，以例如氫氧化鈉等堿予以處理，即可制本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1-2)。又(28)還可以通過使醛類(24)與乙?；阴０?25)，3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)直接反應予以制造。
又，二氫吡啶衍生物(1-2)亦可依如下制造。 即，使醛類(24)與乙?；宜岜郊柞?29)通過諾文葛耳反應得(30)。再使其與3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反應即可得二氫吡啶衍生物(31)。再使二氫吡啶衍生物(31)催化還原等轉(zhuǎn)換為(32)后，與胺(33)縮即可得酰胺衍生物(34)。以例如氫氧化鈉等堿處理，亦可制造二氫吡啶衍生物(1-2)。又，B為酯基(式(3)且R6為氫原子以外的取代基)，C與E為甲基，D為氫原子的二氫吡啶衍生物(1-3)可依如下制造。 即，以醇(35)縮合依上述制法合成的二氫吡啶衍生物(1-2)，即可制造本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1-3)。
又，B為式(4)的被取代氨基甲酰基，C與E為甲基，D為氫原子的二氫吡啶衍生物(1-4)可依如下制造。 即，使上述制造中合成的二氫吡啶衍生物(1-2)與取代胺(36)縮合，即可制造本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1-4)。
又，B為氰基，C與E為甲基，D為氫原子的二氫吡啶衍生物(1-5)可以如下制造。 即，使醛類(24)與乙?；阴０?25)的諾文葛耳反應得(26)與3-氨基巴豆腈(37)反應即可制造本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1-5)。
又，做為起始原料所用的乙?；阴０?25)如果不是公知的，則可依以下式所示方式等制造。 例如加熱胺(33)與二烯酮(38)與適當?shù)膲A，即可得乙?；阴０?25)。
又，B為羧基(式(3)且R6為氫原子)，C為甲基，D為氫原子的二氫吡啶衍生物(1-6)可依如下制造。
即，在適當?shù)膲A存在下使麥德魯姆酸(Meldrum′s acid)(39)與酰氯(40)反應得(41)，再與苯甲醇(42)反應得到?；宜岜郊柞?43)。再與醛(24)進行諾文葛耳反應得(44)，再使其與3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反應，得二氫吡啶衍生物(45)。再通過催化還原等轉(zhuǎn)換為(46)，與胺縮合得酰胺衍生物(47)。以例如氫氧化鈉等堿處理，即可制造本發(fā)明的二氫吡啶衍生物(1-6)。
又，上述制法中，?；宜岜郊柞?43)亦可依如下制造。即，使?；宜峒柞?48)與苯甲醇(42)進行酯交換，即可得?；宜岜郊柞?43)。 本發(fā)明的式(1)所示化合物成為鹽的形態(tài)時，此鹽只要為醫(yī)藥上容許的鹽即可，可為例如銨鹽，鈉，鉀等堿金屬的鹽，鈣，鎂等堿土類金屬的鹽，鋁鹽，鋅鹽，嗎啉，哌啶等有機氨的鹽，精氨酸，賴氨酸等堿性氨基酸的鹽。
式(1)所示化合物或其鹽可以直接或做為各種藥物組合物給藥。此種藥物組合物的劑型可為例如片劑，散劑，丸劑，顆粒劑，膠囊劑，栓劑，溶液劑，糖衣劑，或為長效制劑亦可，使用普通的制劑助劑依常法即可制造。
例如片劑可以通過使本發(fā)明的有效成分二氫吡啶衍生物與已知的輔助物質(zhì)混合制得，例如乳糖，碳酸鈣或磷酸鈣等惰性稀釋劑，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠等粘合劑，海藻酸，玉米淀粉或上述明膠化淀粉等膨化劑，蔗糖，乳糖或糖精等甜味劑，薄荷，白株樹油或櫻桃等香味劑，硬脂酸鎂，滑石或羥甲基纖維素等潤滑劑。
以式(1)所示化合物或其鹽為有效成分的N型鈣離子通道拮抗劑是可用于腦梗塞，腦出血(含蛛網(wǎng)膜下出血)等發(fā)病后因急性期的缺血而引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，腦血管性癡呆及ALS等進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，脊髓損傷或糖尿病或閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛等各種疼痛、支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病等心因性應力相關各種疾病，情緒障礙及酒精戒斷癥狀等的藥物戒斷癥狀的治療藥。
為達到上述目的所使用的給藥量視其所要達到的治療效果，給藥方法，治療時間，年齡，體重等決定，可經(jīng)由口服或非口服，通常每一成人口服時為每日1μg～5g，非經(jīng)口服時可用0．01μg～1g。
通過以下實施例詳細說明本發(fā)明。這些是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并非被限定于這些實施例。
收量5．08g(23．4mmol)收率100％MS(ESI，m/z)216(M-H)-1H-NMR(CDCl3)2．29(3H，s)，3．47(2H，s)，4．07(2H，t)，6．20(1H，dt)，6．54(1H，d)，7．15-7．40(5H，m)(2)合成2-乙?；?3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺在25ml苯中一邊除去水一邊加熱回流一晚652mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．340ml(3．00mmol)3-氯苯甲醛與0．030ml(0．30mmol)哌啶。減壓下餾去苯后，殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制得標題化合物。
收量379mg(1．12mmol)收率37％MS(ESI，m/z)340(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．46(3H，s)，4．13-4．19(2H，m)，5．01(1H，s)，5．90(1H，t)，6．13(1H，dt)，6．50(1H，d)，7．22-7．55(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰基乙酯在2．8ml 2-丙醇中，于70℃加熱攪拌一夜193mg(0．568mmol)2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與87．6mg(0．568mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。減壓下餾去2-丙醇，殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制得標題化合物。
收量85．0mg(0．179mmol)收率32％MS(ESI，m/z)476(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．22(3H，s)，2．30(3H，s)，2．60(2H，t)，3．90-4．00(2H，m)，4．15-4．30(2H，m)，4．77(1H，s)，5．55(1H，t)，6．00(1H，bs)，6．04(1H，dt)，6．27(1H，d)，7．12-7．32(9H，m)(4)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸溶解85．0mg(0．179mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰基乙酯于3．6ml甲醇，加入0．358ml 1N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌2．5小時。加入2N鹽酸后減壓下餾去甲醇，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制得標題化合物。
收量38．9g(0．092mmol)收率51％MS(ESI，m/z)421(M-H)-1H-NMR(CDCl3)2．31(6H，s)，3．92-4．02(2H，m)，4．78(1H，s)，5．54(1H，t)，5．70(1H，s)，6．07(1H，dt)，6．28(1H，d)，7．14-7．31(9H，m)
收量345mg(0．984mmol)收率33％
1H-NMR(CDCl3)2．50(3H，s)，4．14-4．21(2H，m)，6．09-6．20(2H，m)，6．52(1H，d)，7．27-7．33(5H，m)，7．50(1H，t)，7．57(1H，s)，7．87(1H，d)，8．21(1H，d)，8．41(1H，s)(2)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯與實施例1的(3)一樣，自173mg(0．492mmol)2-乙?；?3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與56．6mg(0．492mmol)3-氨基巴豆酸甲酯得標題化合物。
收量138mg(0．309mmol)收率63％1H-NMR(CDCl3)2．26(3H，s)，2．32(3H，s)，3．64(3H，s)，3．98(2H，t)，4．96(1H，s)，5．56(1H，t)，6．00(1H，bs)，6．06(1H，dt)，6．33(1H，d)，7．20-7．35(5H，m)，7．39(1H，t)，7．65(1H，d)，8．00(1H，d)，8．14(1H，s)
收量157g(0．318mmol)收率65％1H-NMR(CDCl3)2．25(3H，s)，2．31(3H，s)，3．30(3H，s)，3．50-3．55(2H，m)，3．97(2H，t)，4．09-4．25(2H，m)，4．98(1H，s)，5．63(1H，t)，6．07(1H，dt)，6．10(1H，bs)，6．32(1H，d)，7．18-7．32(5H，m)，7．37(1H，t)，7．68(1H，d)，8．00(1H，d)，8．14(1H，s)
收量398mg(1．14mmol)收率24．0％1H-NMR(CDCl3)2．50(3H，s)，4．14-4．21(2H，m)，6．08-6．20(2H，m)，6．52(1H，d)，7．22-7．34(5H，m)，7．50(1H，t)，7．57(1H，s)，7．89(1H，d)，8．20(1H，d)，8．40(1H，s)(2)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例1的(3)一樣，自388mg(1．11mmol)2-乙?；?3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與174mg(1．13mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯得標題化合物。
收量290mg(0．60mmol)收率54．2％MS(ESI，m/z)487(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．27(3H，s)，2．37(3H，s)，2．65(2H，t)，3．96-4．04(2H，m)，4．20-4．34(2H，m)，4．96(1H，s)，5．52(1H，t)，5．78(1H，bs)，6．07(1H，dt)，6．35(1H，d)，7．20-7．34(5H，m)，7．41(1H，t)，7．68(1H，d)，8．04(1H，d)，8．13(1H，s)(3)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸溶解254mg(0．52mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯于20ml甲醇，加入1ml 1N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌7小時。加入2N鹽酸后減壓下餾去甲醇，加入水，過濾析出物。以水，繼而以己烷∶乙酸乙酯3∶1洗凈，減壓干燥標題化合物。
收量165mg(0．38mmol)收率73．2％MS(ESI，m/z)432(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．08(3H，s)，2．25(3H，s)，3．76-3．88(2H，m)，4．99(1H，s)，6．12(1H，dt)，6．23(1H，d)，7．18-7．34(5H，m)，7．52(1H，t)，7．60-7．66(1H，m)，7．87(1H，t)，7．97-8．06(2H，m)，8．43(1H，s)
收量98mg(0．32mmol)收率58．0％MS(ESI，m/z)307(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．29(6H，s)，5．23(1H，s)，7．13-7．34(4H，m)，9．58(1H，s)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺在5ml DMF中，于室溫攪拌2小時93mg(0．30mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸，100mg(0．75mmol)肉桂胺，138mg(0．54mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓與0．15ml(1．08mmol)三乙胺。減壓下餾去DMF，加入乙酸乙酯，以1N鹽酸洗凈，以無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)精制得標題化合物。
收量67mg(0．16mmol)收率52．2％MS(ESI，m/z)422(M-H)-1H-NMR(CDCl3)2．27(3H，s)，2．53(3H，s)，3．90-4．06(2H，m)，5．24(1H，s)，5．49(1H，m)，6．03(1H，dt)，6．13(1H，s)，6．29(1H，d)，7．18-7．32(9H，m)
收量143mg(0．30mmol)收率51．4％MS(ESI，m/z)478(M-H)-1H-NMR(C)Cl3)2．18(3H，s)，2．22(3H，s)，3．24(3H，s)，3．26-3．42 (4H，m)，3．94-4．02(2H，m)，4．71(1H，s)，5．21(1H，s)，5．41(1H，m)，5．68(1H，m)，6．04(1H，dt)，6．29(1H，d)，7．16-7．30(9H，m)實施例74-(3-氯苯基)-2，6-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-5-羧酸(1)合成4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸苯甲酯于40ml甲苯中加熱回流三晚2．68g(14．1mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯與3．62ml(34．9mmol)苯甲醇，與244mg(2．0mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反應液中加入磷酸緩沖液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗凈有機層后，以無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑后以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)精制殘渣得標題化合物。
收量2．90mg(11．5mmol)收率81％1H-NMR(CDCl3)3．36(6H，s)，3．61(2H，s)，4．54(1H，s)，5．16(2H，s)7．28-7．36(5H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸3-苯甲酯5-(2-氰乙基)酯在11．5ml苯中，-邊除去水一邊加熱回流一晚3．84g(7．52mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸苯甲酯，1．30ml(11．5 mmol)3-氯苯甲醛與0．114ml哌啶。以水洗凈反應液后以無水硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。在57．5ml 2-丙醇中，于70℃加熱攪拌一夜所得殘渣與1．77g(11．5mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。再于常壓下餾去2-丙醇，一邊于120℃加熱攪拌4小時。殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制得標題化合物。
收量3．84mg(7．52mmol)收率65％MS(ESI，m/z)533(M+Na)+1H-NMR(CDCl3)2．37(3H，s)，2．60(2H，t)，3．41(3H，s)，3．42(3H，s)4．17-4．31(2H，m)，5．01(1H，s)，5．06(1H，d)，5．15(1H，d)，6．02(1H，s)，6．81(1H，bs)，7．10-7．35(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯溶解3．84g(7．52mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸3-苯甲酯5-(2-氰乙基)酯于37．6ml乙酸乙酯，加入107mg 10％鈀碳，于室溫攪拌三晚。濾去不溶物后減壓下餾去溶劑，殘渣以硅膠柱層析(乙酸乙酯)精制得標題化合物。
收量2．37mg(5．63mmol)收率75％MS(ESI，m/z)419(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．34(3H，s)，2．81-2．88(2H，m)，4．16(2H，t)，44(1H，s)，6．09(1H，bs)，7．15-7．28(4H，m)，8．54(1H，bs)(4)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-5-羧酸5-(2-氰乙基)酯與實施例5的(3)一樣自1．59g(3．77mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯與628mg(4．71mmol)肉桂胺得標題化合物。
收量1．32mg(2．47mmol)收率65％MS(ESI，m/z)558(M+Na)+1H-NMR(CDCl3)2．39(3H，s)，2．61(2H，t)，3．36(3H，s)，3．46(3H，s)3．97-4．04(2H，m)，4．20-4．32(2H，m)，5．01(1H，s)，5．56(1H，s)，6．08(1H，dt)，6．33(1H，bs)，6．34(1H，d)，6．55(1H，s)，7．11-7．31(9H，m)(5)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-5-羧酸溶解134mg(1．16mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-5-羧酸5-(2-氰乙基)酯于2．5ml甲醇中，加入0．25ml1N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌3小時。加入硫酸氫鉀水溶液后，減壓下餾去溶劑。以水洗凈殘渣，減壓干燥得標題的化合物。
收量68mg(0．141mmol)收率56％MS(ESI，m/z)481(M-H)-
1H-NMR(DMS0-d6)2．28(3H，s)，3．28(3H，s)，3．32(3H，s)，3．76-3．94(2H，m)，4．90(1H，s)，5．57(1H，s)，6．17(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．09-7．33(9H，m)，8．02(1H，bs)
收量306mg(1．32mmol)收率26％MS(ESI，m/z)232(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．27(3H，s)，2．98(3H，s)，3．57(2H，s)，4．03(1H，d)4．16(1H，d)，6．21(1H，dt)，6．50(1H，d)，7．20-7．40(5H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯在1．32ml苯中一邊除去水一邊加熱回流一晚306mg(1．32mmol)N-甲基-3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．150ml(1．32mmol)3-氯苯甲醛與0．013ml(0．132mmol)哌啶。以水洗凈后以無水硫酸鎂干燥有機層，減壓下餾去溶劑。在6．6ml 2-丙醇中，于85℃加熱攪拌一晚所得殘渣與204mg(1．32mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯。再于常壓下餾去2-丙醇，同時于120℃加熱攪拌3小時，以高效液相色譜法精制殘渣，得標題化合物。
收量224mg(0．456mmol)收率35％
MS(ESI，m/z)490(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．75(3H，s)，2．30-2．90(8H，m)，3．88-4．30(4H，m)，4．85(1H，s)，5．97-6．47(3H，m)，7．03-7．40(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸溶解224mg(0．456mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯于4．6ml甲醇中，加入0．456ml 1N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌一整夜。加入硫酸氫鉀水溶液后減壓下餾去甲醇，以乙酸乙酯萃取有機層，以無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制得標題化合物。
收量109．4mg(0．250mmol)收率55％MS(ESI，m/z)435(M-H)-1H-NMR(d6-DMS0)1．72(3H，s)，2．27(3H，s)，2．50(3H，s)，3．82-3．97(2H，m)，4．64(1H，s)，5．98-6．46(2H，m)，7．00-7．40(9H，m)，8．29(1H，bs)
收量272mg(0．535mmol)收率18％MS(ESI，m/z)509(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．23(3H，t)，2．24(3H，s)，2．26(3H，s)，3．90-4．15(4H，m)，4．83(1H，s)，5．28(1H，d)，5．32(1H，d)，5．59(1H，bt)，6．04(1H，dt)，6．25(1H，d)，6．60(1H，bs)，7．10-7．40(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氫呋喃并[3，4-d]吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺將272mg(0．535mmol)2-乙酰氧甲基-4-(3-氯苯基)-6-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯溶解于5．4ml甲醇中，加入0．535ml 2N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌1夜。加入硫酸氫鉀水溶液后減壓下餾去甲醇，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。殘渣以甲醇洗凈，減壓干燥得標題化合物。
收量35．8mg(0．0851mmol)收率16％MS(ESI，m/z)419(M-H)-1H-NMR(d6-DMSO)2．05(3H，s)，3．79(2H，bt)，4．76(1H，d)，4．86(1H，d)，4．89(1H，s)，6．01(1H，dt)，6．13(1H，d)，7．15-7．35(9H，m)，8．02(1H，bt)，9．32(1H，bs)
收量290mg(0．62mmol)收率24．9％MS(ESI，m/z)467(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．26(3H，s)，2．36(3H，s)，2．60-2．67(2H，m)，3．94-4-．04(2H，m)，4．22-4．30(2H，m)，4．87(1H，s)，5．49(1H，t)，5．76(1H，s)，6．07(1H，dt)，6．34(1H，d)，7．20-7．61(9H，m)(2)合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸依實施例4的(3)一樣的方法，自284mg(0．61mmol)4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯，得標題化合物。
收量71mg(0．17mmol)收率28．2％MS(ESI，m/z)412(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．08(3H，s)，2．24(3H，s)，3．83(2H，t)，4．91(1H，s)，6．12(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．18-7．62(9H，m)，7．84(1H，t)，8．37(1H，s)
收量4．82mg(13．4mmol)收率58．4％MS(ESI，m/z)359(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．27(3H，s)，2．29(3H，s)，2．79-2．86(2H，m)，4．15(2H，t)，4．87(1H，s)，7．10-7．28(5H，m)，8．90(1H，s)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例6一樣，自357ml(0．99mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單(2-氰乙酯)與0．19ml(1．34mmol)3-苯丙基胺，得標題化合物。
收量340mg(0．7mmol)收率71．9％MS(ESI，m/z)478(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．65-1．76(2H，m)，2．23(3H，s)，2．33(3H，s)，2．47(2H，t)，2．64(2H，t)，3．13-3．30(2H，m)，4．23-4．32(2H，m)，4．74(1H，s)，5．33(1H，t)，5．63(1H，s)，7．07(2H，d)，7．16-7．29(7H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4(3)一樣自330mg(0．69mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量88mg(0．21mmol)收率30．0％MS(ESI，m/z)423(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)1．57-1．68(2H，m)，2．01(3H，s)，2．24(3H，s)，2．44(2H，t)，2．98-3．12(2H，m)，4．82(1H，s)，7．07-7．30(9H，m)，7．56(1H，t)，8．26(1H，s)實施例124-(3-氯苯基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺在催化劑量的對甲苯磺酸存在下，于30ml苯中，一邊除去水一邊加熱回流一夜540mg(2．49mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．28ml(2．47mmol)3-氯苯甲醛與0．05ml(0．51mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以2N鹽酸繼而以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，以無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮得2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。與實施例1的(3)一樣自上述所得與212mg(2．58mmol)3-氨基巴豆腈得標題化合物。
收量93mg(0．23mmol)收率9．3％MS(ESI，m/z)404(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．08(3H，s)，2．26(3H，s)，3．88-3．97(2H，m)，4．47(1H，s)，5．30(1H，t)，5．71(1H，s)，5．97(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．17-7．33(9H，m)
收量453mg(1．21mmol)收率40．1％MS(ESI，m/z)374(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．44(3H，s)，4．10(2H，t)，6．08(1H，dt)，6．18(1H，brt)，6．46(1H，d)，7．20-7．30(5H，m)，7．42(1H，t)，7．51(1H，s)，7．51(1H，s)，7．60(1H，d)，7．72-7．76(2H，m)(2)合成4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；?}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例1的(3)一樣，自453mg(1．21mmol)2-乙?；?3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺，與187mg(1．21mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量197mg(0．387mmol)收率32．0％MS(ESI，m/z)508(M-H)-1H-NMR(CDCl3)2．21(3H，s)，2．31(3H，s)，2．62(2H，t)，3．86(1H，brt)，3．95(2H，t)，4．22(2H，t)，4．89(1H，s)，5．59(1H，br s)，6．01(1H，dt)，6．24-6．31(1H，m)，7．17-7．57(9H，m)(3)合成4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣自197mg(0．387mmol)4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；?}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量160mg(0．351mmol)收率90．6％MS(ESI，m/z)457(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．08(3H，s)，2．24(3H，s)，3．82(2H，dd)，4．96(1H，s)，6．09-6．26(2H，m)，7．20-7．32(5H，m)，7．48(4H，d)，7．84(1H，t)，8．35(1H，s)
收量552mg(1．44mmol)收率48．0％MS(ESI，m/z)384(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．43(3H，s)，4．12(2H，dt)，6．07-6．18(2H，m)，6．48(1H，d)，7．15-7．31(6H，m)，7．43-7．49(3H，m)，7．66(1H，s)(2)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例1的(3)一樣自500mg(1．30mmol)2-乙?；?3-(3-溴苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與201mg(1．30mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯得標題化合物。
收量540mg(1．04mmol)收率80．0％MS(ESI，m/z)520(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．22(3H，s)，2．31(3H，s)，2．61(2H，t)，3．96(2H，brs)，4．18-4．30(2H，m)，4．78(1H，s)，5．58(1H，br t)，6．00-6．10(1H，m)，6．15(1H，br s)，6．28(1H，d)，7．12(1H，t)，7．20-7．45(8H，m)(3)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自540mg(1．04mmol)4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量243mg(0．520mmol)收率50．0％MS(ESI，m/z)467(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．06(3H，s)，2．24(3H，s)，3．84(2H，br s)，4．86(1H，s)，6．10-6．28(2H，m)，7．15-7．32(9H，m)，7．81(1H，br t)，8．30(1H，s)
收量590mg(1．79mmol)收率64．7％MS(ESI，m/z)329(M-H)-(2)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例1的(3)一樣自590mg(1．76mmol)2-乙?；?3-(4-氰苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與271mg(1．76mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量720mg(1．54 mmol)收率87．7％MS(ESI，m/z)467(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．20(3H，s)，2．32(3H，s)，2．61(2H，t)，3．97(2H，brd)，4．23(2H，t)，4．91(1H，s)，5．68(1H，br s)，6．04(1H，dt)，6．30(1H，d)，6．52(1H，br s)，7．20-7．35(5H，m)，7．41(2H，d)，7．52(2H，d)(3)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣自720mg(1．54mmol)4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量488mg(1．18mmol)收率76．6％MS(ESI，m/z)414(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．06(3H，s)，2．24(3H，s)，3．82(2H，t)，4．93(1H，s)，6．08-6．22(2H，m)，7．19-7．37(7H，m)，7．67(2H，d)，7．81(1H，t)，8．35(1H，s)實施例162，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1)合成2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯在催化劑量的對甲苯磺酸存在下，于30ml苯中一邊除去水一邊加熱回流一夜516mg(2．37mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．255ml(2．70mmol)3-吡啶醛與0．06ml(0．61mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，以無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮得2-乙?；?3-(吡啶-3-基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。在其中加入20ml 2-丙醇，365mg(2．37mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯，于80℃加熱攪拌一夜。減壓下餾去2-丙醇后，殘渣以硅膠柱層析(氯仿∶甲醇=50∶1)精制得標題化合物。
收量793mg(1．79mmol)收率75．5％MS(ESI，m/z)443(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．27(3H，s)，2．35(3H，s)，3．84-4．08(2H，m)，4．27(2H，t)，4．84(1H，s)，5．55(1H，m)，5．77(1H，m)，6．07(1H，dt)，6．33(1H，d)，7．18-7．72(7H，m)，8．30-8．72(2H，m)(2)合成2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；鶀-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自790mg(1．79mmol)2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量170mg(0．44mmol)收率24．5％MS(ESI，m/z)388(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．07(3H，s)，2．24(3H，s)，3．78-3．86(2H，m)，4．0(1H，s)，6．13(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．18-7．36(6H，m)，7．52(1H，d)，7．83(1H，t)，8．29-8．37(2H，m)，8．40(1H，s)實施例17合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙?；?3-(4-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與實施例1的(2)一樣，自500mg(2．30mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，348mg(2．30mmol)4-硝苯甲醛得標題化合物。
收量424mg(1．21mmol)收率52．6％MS(ESI，m/z)351(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．46(3H，s)，4．10(2H，t)，6．06(1H，t)，6．29(1H，brt)，6．48(1H，d)，7．22-7．32(5H，m)7．53(1H，s)，7．66(2H，d)，8．12(2H，d)(2)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯于10ml 2-丙醇中在70℃加熱攪拌2小時424mg(1．21mmol)2-乙酰基-3-(4-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺與187mg(1．21mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。減壓下餾去2-丙醇后，殘渣以硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制得標題化合物。
收量396mg(0．814mmol)收率67．3％MS(ESI，m/z)487(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．21(3H，s)，2．33(3H，s)，2．62(2H，t)，3．98(2H，dd)，4．23(2H，t)，4．97(1H，s)，5．67(1H，t)，6．05(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．21-7．32(5H，m)，7．47(2H，d)，8．09(2H，d)(3)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸將396mg(0．814mmol)2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯溶解于10ml甲醇，加入0．895ml 1N氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌一夜。加入1N鹽酸后減壓下餾去甲醇，加入水，過濾析出物。以水，繼而以己烷∶乙酸乙酯=3∶1洗凈后減壓下干燥得標題化合物。
收量289mg(0．667mmol)收率81．9％MS(ESI，m/z)434(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．06(3H，s)，2．25(3H，s)，3．82(2H，br s)，5．00(1H，s)，6．08-6．22(2H，m)，7．18-7．29(5H，m)，7．43(2H，d)，7．83(1H，t)，8．10(2H，d)，8．38(1H，s)
收量140mg(0．279mmol)收率67．0％MS(ESI，m/z)506(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．19(3H，s)，2．30(3H，s)，2．58-2．65(2H，m)，3．82(3H，s)，3．90-4．01(2H，m)，4．15-4．68(2H，m)，4．78(1H，s)，5．61(1H，t)，6．06(1H，dt)，6．36(1H，s)，6．71(1H，d)，6．83-6．92(2H，m)，7．11-7．35(6H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自140mg(0．279mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量70．0mg(0．155mmol)收率55．4％MS(ESI，m/z)453(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．05(3H，s)，2．26(3H，s)，3．78(3H，s)，3．84(2H，d)，4．84(1H，s)，6．11(1H，dt)，6．63(1H，d)，6．88-7．00(2H，m)，7．10-7．24(5H，m)，7．36(1H，d)，7．81(1H，t)，8．30(1H，s)
收量72．0mg(0．133mmol)收率55．1％MS(ESI，m/z)540(M+H)+1H-NMR(DMS0-d6)1．43(2H，dt)，2．01(3H，s)，2．07(5H，t)，2．22(4H，t)，3．03(2H，br s)，3．52(4H，t)，3．81(2H，t)，4．97(1H，s)，6．02-6．18(2H，m)，7．20-7．36(7H，m)，7．62(1H，t)，7．68(2H，d)，7．83(1H，s)實施例20合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(咪唑-1-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯與實施例19一樣自100mg(0．236mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯與35．5mg(0．284mmol)1-(3-胺丙基)咪唑得標題化合物。
收量85．0mg(0．160mmol)收率67．9％MS(ESI，m/z)531(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1．74(2H，t)，2．00(3H，s)，2．29(3H，s)，2．99(2H，q)，3．76(2H，dt)，4．63(2H，ddd)，4．90(1H，s)，6．25(1H，dt)，6．43(1H，d)，6．85(1H，s)，7．07-7．35(10H，m)，7．51(1H，s)，7．67(1H，t)，8．44-(1H，s)
收量1．30mg(5．19mmol)收率79．1％1H-NMR(CDCl3)1．48(9H，s)，3．93(2H，d)，5．28(1H，brd)，7．12(1H，t)，7．32(2H，t)，7．51(2H，d)，8．17(1H，brd)(2)合成2-氨基-N-苯基乙酰胺在687mg(2．74mmol)苯基氨甲?；谆被姿崾宥□ブ屑尤?0ml二氯甲烷，20ml三氟乙酸，于室溫攪拌3小時。減壓下餾去二氯甲烷與三氟乙酸，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯，繼而以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮，得標題化合物。
收量247mg(1．64mmol)收率59．9％1H-NMR(CDCl3)3．48(2H，m)，7．04-7．15(1H，t)，7．20-7．37(2H，m)，7．60(2H，d)，9．34(1H，brd)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲酰基甲基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯在10ml二氯甲烷中于室溫下攪拌一夜179mg(0．49mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單(2-氰乙酯)，245mg(1．63mmol)2-氨基-N-苯基乙?；?，129mg(0．67mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與11mg(0．09mmol)4-二甲氨基吡啶。加入乙酸乙酯，以1N鹽酸，繼而以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，以無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮。殘渣以硅膠柱層析(氯仿∶甲醇=100∶1)精制得標題化合物。
收量221mg(0．45mmol)收率90．7％MS(ESI，m/z)493(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．31(3H，s)，2．35(3H，s)，2．64(2H，t)，3．99(2H， t)，4．23-4．35(2H，m)，4．83(1H，s)，5．74(1H，s)，6．30(1H，brd)，7．06-7．33(7H，m)，7．42(2H，d)，8．32(1H，s)(4)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲?；谆奔柞；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自216mg(0．44mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲?；谆奔柞；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量37mg(0．08mmol)收率19．2％
MS(ESI，m/z)438(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．15(3H，s)，2．25(3H，s)，3．74-3．94(2H，m)，4．-83(1H，s)，7．03(1H，t)，7．12-7．33(6H，m)，7．55(2H，d)，7．74(1H，t)，8．40(1H，s)，9．87(1H，s)
收量98mg(0．08mmol)收率8．8％MS(ESI，m/z)419(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．05(3H，s)，2．09(3H，s)，2．29(3H，s)，3．88(2H，t)，4．95(1H，s)，6．18(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．09-7．35(9H，m)，7．94(1H，t)，8．48(1H，s)
收量120mg(0．218mmol)收率92．4％MS(ESI，m/z)550(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．55(2H，t)，2．16(3H，s)，2．20-2．31(6H，m)，2．32(3H，s)，3．12-3．25(1H，m)，3．32-3．42(1H，m)，3．59(4H，dd)，4．70(2H，ddd)，4．86(1H，s)，6．14-6．23(2H，m)，6．30(1H，t)，6．48(1H，d)，7．11-7．34(9H，m)
收量85mg(0．16mmol)收率84．3％MS(ESI，m/z)527(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．47(3H，dd)，2．24(3H，d)，2．31(3H，d)，3．87-4．06(2H，m)，4．84(1H，d)，5．42(1H，t)，5．49(1H，s)，5．78-5．91(1H，m)，6．06(1H，dt)，6．28(1H，d)，7．04-7．34(14H，m)
收量161mg(0．338mmol)收率60．9％MS(ESI，m/z)477(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．26(3H，s)，2．31(3H，s)，2．64(2H，t)，4．01(2H，t)，4．26(2H，t)，4．83(1H，s)，5．86(1H，t)，6．14(1H，d)，6．31(1H，dt)，6．71(1H，s)，7．10-7．31(6H，m)，8．48(2H，d)
收量52．0mg(0．123mmol)收率36．3％MS(ESI，m/z)424(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．34(3H，s)，2．58(3H，s)，4．02(2H，t)，5．05(1H，s)，6．00-6．18(2H，m)，6．36(1H，t)，6．58(1H，s)，7．08-7．41(6H，m)，8．50(2H，d)
收量477mg(1．62mmol)收率70．2％MS(ESI，m/z)296(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．41(3H，s)，4．19(2H，t)，6．22(1H，dt)，6．38(1H，brs)，6．60(1H，d)，6．66(1H，s)，7．21-7．41(7H，m)，7．82(1H，s)(2)合成4-(呋喃-3-基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲?；鶀-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例1的(3)一樣自477mg(1．62mmol)2-乙?；?3-(呋喃-3-基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺，與250mg(1．62mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量368mg(0．853mmol)收率52．6％MS(ESI，m/z)432(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．30(3H，s)，2．31(3H，s)，2．72(2H，t)，4．04(2H，dt)，4．35(2H，dt)，4．73(1H，s)，5．72(1H，br s)，5．79(1H，br t)，6．15(1H，dt)，6．33(1H，t)，7．20-7．34(8H，m)
收量107mg(0．229mmol)收率55．1％MS(ESI，m/z)468(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．85(2H，t)，2．17(3H，s)，2．31(3H，s)，2．63(2H，t)，3．10-3．30(2H，m)，3．77(2H，dd)，4．23(2H，t)，4．80(1H，s)，6．12(1H，t)，6．88(1H，s)，7．00(1H，s)，7．06(1H，s)，7．08-7．37(5H，m)
收量110mg(0．2269mmol)收率54．3％MS(ESI，m/z)487(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．57(2H，dd)，2．14(3H，s)，2．22-2．34(9H，m)，2．60(2H，t)，3．15-3．25(1H，m)，3．35-3．45(1H，m)，3．60(4H，dd)，4．12-4．29(2H，m)，4．82(1H，s)，6．40-6．45(2H，m)，7．13-7．29(4H，m)
收量117mg(0．241mmol)收率58．0％MS(ESI，m/z)485(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．55(2H，t)，1．98-2．08(4H，m)，2．18(3H，s)，2．32(3H，s)，2．38(2H，t)，2．61-2．66(2H，m)，2．94-3．11(3H，m)，3．25-3．40(3H，m)，4．23(2H，t)，4．91(1H，5)，6．22(1H，s)，6．61(1H，t)，7．10-7．29(4H，m)
收量147mg(0．312mmol)收率75．0％MS(ESI，m/z)471(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．52-1．65(2H，m)，1．70(4H，br t)，2．12(3H，s)，2．21(3H，s)，2．31-2．46(6H，m)，2．59(2H，t)，3．10-3．22(1H，m)，3．32-3．42(1H，m)，4．15-4．29(2H，m)，4．80(1H，s)，6．84(1H，t)，7．08-7．22(4H，m)
收量182mg(0．360mmol)收率55．5％MS(ESI，m/z)506(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．37(3H，s)，2．40(3H，s)，2．65(2H，t)，3．75-3．81(5H，m)，4．23-4．38(2H，m)，5．26(1H，s)，6．75-6．88(3H，m)，7．17-7．42(6H，m)，8．00(1H，d)
收量266mg(0．541mmol)收率97．6％MS(ESI，m/z)492(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．44(4H，br)，2．14(3H，s)，2．53(3H，s)，2．50-2．60(4H，m)，3．10-3．28(2H，m)，4．19-4．24(2H，m)，4．74(1H，s)，5．46(1H，br)，6．64(1H，s)，7．10-7．23(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自266mg(0．541mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量146mg(0．333mmol)收率61．5％MS(ESI，m/z)439(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1．32-1．45(4H，m)，1．98(3H，s)，2．23(3H，s)，2．51(2H，br)，3．05(2H，t)，4．79(1H，s)，7．05-7．28(9H，m)，7．51(1H，t)，8．23(1H，s)
收量280mg(0．51mmol)收率83．3％MS(ESI，m/z)554(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．05-2．23(2H，m)，2．21(3H，s)，2．32(3H，s)，2．64(2H，t)，3．06-3．22(2H，m)，3．72(1H，t)，4．20-4．35(2H，m)，4．73(1H，s)，5．31(1H，t)，5．58(1H，s)，7．09-7．30(14H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自275mg(0．50mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量158mg(0．32mmol)收率63．1％MS(ESI，m/z)499(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)2．01(3H，s)，2．03-2．17(2H，s)，2．23(3H，s)，2．82-3．03(2H，m)，3．84(1H，t)，4．82(1H，s)，7．08-7．31(14H，m)，7．56(1H，t)，8．26(1H，s)
收量304mg(0．60mmol)收率100％MS(ESI，m/z)505(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．80(3H，s)，2．40(3H，s)，2．36-2．50(2H，m)，2．60-3．45(8H，m)，4．06-4．25(2H，m)，4．90(1H，s)，5．38(1H，s)，6．76-6．96(3H，m)，7．10-7．29(6H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自298mg(0．59mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量167mg(0．37mmol)收率62．6％MS(ESI，m/z)450(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)1．71(3H，s)，2．29(3H，s)，2．55-3．45(8H，m)，4．67(1H，s)，6．76-6．88(3H，m)，7．00-7．08(2H，m)，7．13-7．31(4H，m)，8．29(1H，s)
收量1．59mg(7．71mmol)收率40．2％MS(ESI，m/z)207(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．07(3H，t)，2．54(2H，dd)，3．49(2H，s)，5．18(2H，s)，7．36(5H，br)(2)合成2-丙?；?3-(3-氯苯基)-丙烯酸苯甲酯(E∶Z=1∶1的混合物)在催化劑量的對甲苯磺酸存在下，于50ml苯中一邊除去水一邊加熱回流6小時1．59g(7．71mmol)3-氧代戊酸苯甲酯，1．08g(7．71mmol)3-氯苯甲醛，與65．7mg(0．771mmol)哌啶。減壓下餾去苯后加入乙酸乙酯，以1N鹽酸，繼而以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈后，以無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮。殘渣以硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制得標題化合物。
收量2．17mg(6．68mmol)收率86．7％1H-NMR(CDCl3)1．06-1．16(3H，m)，2．55(1H，dd)，2．71(1H，dd)，5．28(2H，d)，7．18(1H，s)，7．30-7．53(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-苯甲酯于10ml 2-丙醇中，80℃下加熱攪拌二天1．00g(3．08mmol)2-丙?；?3-(3-氯苯基)-丙烯酸苯甲酯(E∶Z=1∶1混合物)，與475mg(3．08mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。減壓下餾去2-丙醇后殘渣以硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制得標題化合物。
收量631mg(1．36mmol)收率44．2％MS(ESI，m/z)465(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1．09(3H，t)，2．24(3H，s)，2．39-2．58(2H，m)，3．72-3．92(2H，m)，4．85(1H，s)，6．10-6．27(2H，m)，7．11-7．36(9H，m)，7．85(1H，t)，8．27(1H，s)(4)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯將631mg(1．36mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-苯甲酯溶解于20ml乙酸乙酯，于10％鈀碳存在下，常壓氫氣氛下于室溫攪拌2天。濾去10％鈀碳后，減壓下濃縮濾液。殘渣以硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)精制得標題化合物。
收量371mg(0．990mmol)收率72．8％MS(ESI，m/z)373(M-H)-1H-NMR(CDCl3)1．19-1．31(3H，m)，2．37(3H，s)，2．63-2．95(4H，m)，4．23-4．32(2H，m)，4．97(1H，s)，5．89(1H，s)，7．10-7．27(4H，m)(5)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯與實施例18的(1)一樣自251mg(0．670mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯，與107mg(0．804mmol)肉桂胺得標題化合物。收量320mg(0．653mmol)收率97．5％MS(ESI，m/z)490(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．22(3H，t)，2．31(3H，s)，3．97(2H，br)，2．58-2．66(2H，m)，4．78(1H，s)，5．59(1H，t)，6．01-6．10(1H，m)，6．28(1H，d)，7．16-7．29(9H，m)(6)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自320mg(0．653mmol)4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量168mg(0．384mmol)收率58．9％MS(ESI，m/z)437(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1．09(3H，t)，2．24(3H，s)，2．38-2．58(2H，m)，3．72-3．92(2H，m)，4．85(1H，s)，6．10-6．27(2H，m)，7．10-7．36(9H，m)，7．85(1H，t)，8．27(1H，s)
收量225mg(0．49mmol)收率80．8％
MS(ESI，m/z)464(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．20(3H，s)，2．31(3H，s)，2．63(2H，t)，2．65-2．80(2H，m)，3．04-3．63(2H，m)，4．19-4．35(2H，m)，4．64(1H，s)，5．30(1H，t)，5．60(1H，s)，7．01-7．31(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣，自220mg(0．60mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量158mg(0．32mmol)收率63．1％MS(ESI，m/z)409(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)1．96(3H，s)，2．23(3H，s)，2．60-2．73(2H，s)，3．21-3．36(2H，m)，4．78(1H，s)，7．04-7．29(9H，m)，7．54(1H，t)，8．26(1H，s)
收量151mg(0．315mmol)收率56．8％MS(ESI，m/z)480(M+H)+1H-NMR(CDCl3)2．20(3H，s)，2．30(3H，s)，2．57(2H，t)，3．59(2H，t)，3．92(2H，t)，4．18-4．26(2H，m)，4．74(1H，s)，5．90(1H，t)，6．26(1H，s)，6．81(2H，d)，6．96(1H，t)，7．06-7．09(2H，m)，7．15-7．19(1H，m)，7．23-7．30(3H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯氧乙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣自151mg(0．315mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯丁基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量80．2mg(0．188mmol)收率59．6％MS(ESI，m/z)427(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)2．02(3H，s)，2．24(3H，s)，3．00(2H，br)，3．92(2H，t)，4．81(1H，s)，6．88-6．96(4H，m)，7．13(5H，br)，7．28(2H，t)，7．72(1H，t)，8．30(1H，s)
收量177mg(0．33mmol)收率55．3％MS(ESI，m/z)533(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．18-1．40(2H，m)，1．67-1．88(2H，m)，2．02-2．19(2H，m)，2．21(3H，s)，2．33(3H，s)，2．52-2．68(2H，m)，2．62(2H，t)，3．44(2H，s)，3．70-3．84(1H，m)，4．22-4．32(2H，m)，4．70(1H，s)，5．21(1H，d)，5．57(1H，s)，7．17-7．31(9H，m)(2)合成5-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲?；?-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣自171mg(0．32mmol)5-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲?；?-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量95mg(0．20mmol)收率61．8％MS(ESI，m/z)478(M-H)-1H-NMR(DMSO-d6)1．21-1．65(4H，m)，1．88-2．02(2H，m)，1．95(3H，s)，2．25(3H，s)，2．62-2．80(2H，m)，3．42(2H，m)，3．49-3．65(1H，m)，4．78(1H，s)，7．03-7．40(10H，m)，8．23(1H，s)
收量161mg(0．327mmol)收率49．1％MS(ESI，m/z)492(M+H)+1H-NMR(CDCl3)1．18(3H，t)，1．64-1．74(2H，m)，2．29(3H，s)，2．46(2H，t)，2．51-2．63(4H，m)，3．10-3．24(2H，m)，4．18-4．28(2H，m)，4．73(1H，s)，5．43(1H，t)，6．51(1H，s)，7．03-7．32(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲?；?-1，4-二氫吡啶-3-羧酸與實施例4的(3)一樣自161mg(0．327mmol)4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得標題化合物。
收量78．0mg(0．178mmol)收率54．3％
MS(ESI，m/z)439(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1．07(3H，t)，1．62(2H，quint)，2．24(3H，s)，2．32-2．47(4H，m)，2．94-3．14(2H，m)，4．79(1H，s)，7．11-7．28(9H，m)，7．60(1H，t)，8．21(1H，s)實施例1～40所得化合物的構(gòu)造式如以下表所示。表中數(shù)字表示實施例序號。 (試驗例)L型鈣離子通道抑制活性按照以下方法利用由大鼠摘出的胸部主動脈標本對于KCl攣縮的松弛反應，測定本發(fā)明二氫吡啶衍生物對L型鈣離子通道的抑制活性。(1)制備自大鼠摘出的胸部主動脈標本的方法使用自Wistar系老鼠摘出的胸部主動脈條片。切割血管使其成約3mm寬的環(huán)狀，用器具除去血管內(nèi)皮細胞。將標本懸掛在通入O2(95％)及CO2(5％)混合氣體的Tyrode液(158．3mM NaCl，4．0mMKCl，0．15mM MgCl2，0．42mM NaH2PO4，10mM NaHCO3，2mM CaCl2，5mM葡萄糖)中的應變儀，負荷2g的靜止張力。血管的張力是使用能量轉(zhuǎn)換器(transdurcer)，通過張力用放大器(EF-601G；日本光電)予以放大，記錄于復數(shù)筆記錄器(理化電機工業(yè))。實驗是在37℃條件下實施。(2)測試對KCl攣縮的松弛反應張力穩(wěn)定后，改以High K+Tyrode液(112．3mM NaCl，50mMKCl，1．05mM MgCl2，0．42mM NaH2PO4，10mM NaHCO3，2mM CaCl2，5mM葡萄糖)替代標本槽內(nèi)的營養(yǎng)液得到收縮反應。30分鐘后以標準Tyrode液替代標本槽內(nèi)液。再次以High K+Tyrode液取代標本槽內(nèi)液觀察收縮，得到最大收縮反應后，以90分鐘間隔，累積地添加試驗化合物使其成10-9，10-8，10-7，10-6M。以試驗化合物對最大收縮反應的抑制率做為對L型鈣離子通道的抑制活性指標。(試驗例)N型鈣離子通道抑制活性(膜片鉗法(patch clampmethod))使用以下所示方法，以全細胞電壓固定法檢出大鼠上頜骨交感神經(jīng)節(jié)細胞的鈣離子電流，以測定本發(fā)明的二氫吡啶衍生物對N型鈣離子通道的抑制活性。(1)調(diào)制大鼠上頸交感神經(jīng)節(jié)細胞的方法在戊巴比妥麻醉下切開Wistar系大鼠(2～4周齡)的頸部，露出上頜骨神經(jīng)節(jié)。立即將取出的一對神經(jīng)節(jié)以冰冷的Ca2+-free Tyode液洗凈，分別切斷為3～4個，放置于Ca2+-free Tyode液中15分鐘。15分鐘后以木瓜蛋白酶(Washington Biochemicals(lot#35 J557)；20U/ml)處理20分鐘，以2型膠原酶(Washington Biochemicals(CLS2)；5900 U/ml)與分散酶(dispase)(Calbiochem(lot#1312973)；160mg/ml)的混合液處理1小時。酶處理后通過吸移操作機械式地分離神經(jīng)節(jié)細胞。又，分離出的神經(jīng)節(jié)細胞6小時以內(nèi)使用于實驗。(2)測定鈣電流。
通過全細胞電壓鉗制方法，在膜電位固定下測定鈣電流。吸移電極是使用電極制作器(PB-7，Narishige)二段拉引玻璃管(內(nèi)徑1．5mm；Narishige)制作。離子電流是以插入放大器(CEZ-2300，日本光電)放大，以10KHz消除噪音(E 3201B NF ElectronicInstrument)后，以貯存示波器(DS-9121，Iwatsu)監(jiān)控，同時收錄于DAT數(shù)據(jù)記錄儀(RD-120 TE，TEAC)。其后通過1KHz的濾器，以3KHz使用pCLAMP軟件(Axon Instrument)記錄于電腦(COmpaq，Deskpro)。實驗全部在室溫(25±2℃)下進行。通過鈣離子通道測定電流是用10mM鋇(參照溶液組成)代替鈣做為電荷載體(Charge Carrier)。在交感神經(jīng)節(jié)細胞中對鈣離子通道的透過性是鋇比鈣更佳，又，對鈣依賴性通道的惰性化作用亦較少。
試驗化合物是按村瀨氏等的Brain Reserch 525，84(1990)Y-tube方法快速給藥?；衔锶芙庥贒MSO，調(diào)制10mM母液。使用的最高藥物濃度下，載體(0．1％)對鈣電流未示顯著效果。(3)溶液組成標準Tyrode′s液；NaCl；143，KCl；4，MgCl2；0．5，CaCl2；1．8，葡萄糖；5．5，NaH2PO4；0．33，HEPES；5(mM)，pH是以tris-OH調(diào)節(jié)為7．4．Cafree Tyode′s液使用自標準Tyrode′s液組成中除去CaCl2的物質(zhì)。
鈣電流測定用外液外液組成(mM)TEACl；144，CsCl；4，BaCl2；1．8，MgCl2；0．53，葡萄糖；5．5，HEPES(pH 7．4)插入電極內(nèi)液CsCl；140，MgCl2；5，CaCl2；0．28，HEPES；10(pH 7．2)，EGTA；5(pH 7．2)。(4)結(jié)果自-60mV的保持電位至0mV的試驗電位為止使其去極化50ms誘發(fā)電流。此試驗電位為電流電壓關系的峰值，在保持電位位移(drift)引起的誤差減少的此點評估抑制作用，如Tsein等的報告，上頜神經(jīng)節(jié)細胞為幾乎無L型成分(5％以下)，85％以上為N型成分。以一定的鈣電流連續(xù)脈沖5次予以記錄后，以0．1，1，10μM的濃度累積地加入試驗化合物予以評估。各濃度化合物的預處理時間為2分鐘。(試驗例)N型鈣離子通道抑制活性(熒光色素法)自ATCC(American Type Culture Collection)取得人成神經(jīng)細胞瘤。培養(yǎng)基是使用不含酚紅，含有earle′s鹽(earle′s salts supplyment)的Eagle最小培養(yǎng)基(Eagle minimum essential medium)，(GIBCO)使用2mM L-谷氨酸(GIBCO)，1mM丙酮酸鈉pH 6．5(GIBCO)，抗生素/抗微生物(antimicotic)混合液(GIBCO)，10％牛胎兒血清(Cell Culture Tecnologies)。在施予聚-D-賴氨酸(SIGMA制)處理，膠原(COLLAGEN VITROGEN 100Collagen公司制)處理的玻璃底面直徑35mm培養(yǎng)皿(Iwaki玻璃制)播種3ml的1×105個/ml的IMR-32細胞。培養(yǎng)二天后，添加最后濃度為1mM二丁基cAMP(dibutyl cAMP)，2．5μM溴脫氧尿苷(SIGMA制)，再培養(yǎng)10天～14天，使用該細胞測定活性。以1ml的含10μM fura-2/AM(同仁化學制)的不含酚紅，含earle′s鹽(earle′s saltssupplyment)的Eagle最小培養(yǎng)基(GIBCO)取代如上述調(diào)制的IMR-32細胞的培養(yǎng)基，于25℃培養(yǎng)1小時。
其次培養(yǎng)基以去除fura-2/AM的不含酚紅，含earle′s鹽(earle′ssalts supplyment)的Eagle最小培養(yǎng)基(Eagle minimum essentialmedium)(GIBCO)取代，于37℃培養(yǎng)1小時。其后培養(yǎng)基換成記錄介質(zhì)(recording medium)(20mM HEPES-KOH，115mMNaCl，5．4mM KCl，0．8mM MgCl2，1．8mM CaCl2，13．8mMD-葡萄糖)。N型鈣離子通道抑制活性是使用螢光顯微鏡(Nicon制)與圖像解析裝置ARGUS 50(浜松Photonnix制)測定解析。即，以Ytube法將含有1μM硝苯地平(nifedipine)的記錄介質(zhì)(20mM HEPES-KOH，115mM NaCl，5．4mM KCl，0．8mM MgCl2，1．8mM CaCl2，13．8mM D-葡萄糖)2分鐘投予回流測定細胞中，其后以Ytube法急速投予含60mM氯化鉀的刺激用藥劑后，依序以Ytube法急速投予含有0．1，1，10μM試驗化合物的含60mM氯化鉀刺激用藥劑，測定通道抑制活性。最后以Ytube法急速投予含1μM的ω-芋螺毒素(ω-Conotoxin)的含60mM氯化鉀刺激用藥劑，使其達到N型鈣離子通道被100％抑制的狀態(tài)。
表-1中表示按照膜片鉗法測定N型鈣離子通道抑制活性(以0．1μM的二氫吡啶衍生物測試)與L型鈣離子通道抑制活性(以10-7M的二氫吡啶衍生物測試)的結(jié)果，表2中表示以螢光色素測定N型鈣離子通道抑制活性的結(jié)果。表-1實施例N-型抑制 L-型抑制No． 0．1 μM(％)10-7M(％)IC50，nM1 35 19＞10004 16 -7 91412 24 21 22017 16 -6＞1000表-2實施例 N-型抑制No． pIC501 5．34 5．810 5．612 5．917 5．821 6．134 6．2由上述可知，新穎的二氫吡啶衍生物具有優(yōu)異的抑制N型鈣離子通道的活性。
又，測試L型鈣離子通道的抑制活性，結(jié)果其活性均弱。
本發(fā)明的新穎二氫吡啶衍生物可以具有選擇性地抑制N型鈣離子通道的活性，因此本發(fā)明的新穎二氫吡啶衍生物可提供治療腦梗塞，腦出血(含蛛網(wǎng)膜下出血)等發(fā)病后因急性期的缺血而引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，腦血管性癡呆及ALS等進行性神經(jīng)變性疾病(progress neurodegenerative disease)，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，糖尿病或閉塞性血栓血管炎引起的疼痛及冷感，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛等各種疼痛，支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病等心因性應力相關各種疾病，情緒障礙及酒精戒斷癥狀等的藥物戒斷癥狀等癥狀的治療方法。
權利要求
1．一種下式(1)所示二氫吡啶衍生物，或其醫(yī)藥上容許的鹽， [A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基的任一個， (式中R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷酰基，低級烷氧羰基，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基，雜芳基，芳基低級烷氧基或芳?；?B表示氰基，硝基，乙?；?，四唑基，三唑基或以下式(3)或(4)所示基團 (式中R6-R8表示氫原子，C1～C6直鏈，支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，以環(huán)狀烷基(其中基團中可以含雜原子)所取代的烷基，取代或無取代的芳基，取代或無取代的雜芳基，羥基低級烷基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烯基，雜芳基低級烷基(除去吡啶-3-基丙基)，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基，氰基低級烯基，其中上述鏈中還可以包含雜原子，另外，R7與R8可一起形成環(huán)，此環(huán)還可以包含雜原子)，C表示氫原子，低級烷基，二甲氧甲基，氰基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，D表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，芳基低級烷基，E表示氫原子，低級烷基，二甲氧甲基，氰基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，F(xiàn)表示芳基，雜芳基或環(huán)狀烷基(其中基團中可以具有雜原子)，G表示氫原子，低級烷基，X1表示原子間鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，Y表示下式(5)～(14)所表示的任一基， (式中R9～R12，R及R0可相同亦可不同，表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，硫低級烷基，烷硫基低級烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基)，其中B與C可以縮環(huán)以形成內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酰胺環(huán)，另外，R1～R3的任意二個基可結(jié)合形成環(huán)，另外，R9與R10的任何二個基團可以結(jié)合形成環(huán)]。
2．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中式中F為式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，環(huán)己基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，咪唑-1-基或吡咯烷酮-1-基， (式中R13、R14、R15、R16、R17可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷?；?，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烷氧基，低級烷氧羰基，可具有取代基的氨甲?；?，可具有取代基的甲酰胺基，芳?；?，芳基，雜芳基或C3～C8的環(huán)狀飽和烴基，根據(jù)需要還可在鏈中含有雜原子，R13-R15的任意二個基可結(jié)合為環(huán))。
3．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中Y為式(6)所示基。
4．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為以式(6)所示基(其中式中R9和R10表示氫原子)。
5．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B為式(3)所示基，式(4)所示基(其中R7或R8中的任一個表示氫原子)，或與C縮環(huán)形成內(nèi)脂環(huán)的任一個，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)。
6．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為以式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)。
7．如權利要求2的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B是式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，或式(4)所示基的任一個(其中R7或R8任一個表示氫原子)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(7)所示基。
8．如權利要求7的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)。
9．如權利要求2的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子以外的基)，D為氫原子，G為氫原子，X1表示原子間鍵，Y表示式(7)所示基。
10．如權利要求2的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中B為式(3)所示基(其中R6表示芳基低級烯基，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基)，D為氫原子，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(7)所示基。
11．如權利要求1的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中A為式(2)所示基，B為式(3)所示基(其中R6表示氫原子)，D為氫原子，F(xiàn)為以式(15)所示基，G為氫原子，X1為原子間鍵，Y為式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氫原子)。
12．如權利要求11的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中C為甲基，E為甲基。
13．式(16)所示的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽， 式中R18、R19、R20、R21、R22可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷?；?，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基低級烷氧基或芳?；?，R23表示羧基，氨甲酰基，氰基，或下式(17)所示基， (式中R27為C1～C6直鏈或支鏈狀或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，或根據(jù)需要在鏈中可含一個氧原子)，R24表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，芳基低級烷基，R25表示取代或無取代的芳基，取代或無取代的雜芳基，環(huán)狀烷基，R26表示氫原子，低級烷基，X2表示以下式(18)～(21)的任一基， (式中R28～R30可相同或不相同，分別表示氫原子或低級烷基)，其中R18～R20的任何二個基可結(jié)合形成環(huán)]。
14．如權利要求13的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽，其中式中的R24，R28及R29的任一為氫原子，X2為式(18)。
15．以式(1-1)所示二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分的N型鈣離子通道拮抗劑， [A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、其他雜芳基、環(huán)己基、環(huán)戊基、其他環(huán)狀烷基(其中基團中可以包含雜原子)中的任一個， (式中R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基，雜芳基，芳基低級烷氧基或芳?；?，B表示氰基，硝基，乙?；倪蚧?，三唑基或以下式(3)或式(4)所示基團 (式中R6～R8表示氫原子，C1～C6直鏈，支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，以環(huán)狀烷基(其中基團中可以含雜原子)所取代的烷基，取代或無取代的芳基，取代或無取代的雜芳基，羥基低級烷基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烯基，雜芳基低級烷基，雜芳基低級烯基，氰基低級烷基，氰基低級烯基，其中上述鏈中還可以包含雜原子，另外，R7與R8可一起形成環(huán)，此環(huán)還可以包含雜原子)，C表示氫原子，二甲氧甲基，氰基，低級烷基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，氨基低級烷基，疊氮基低級烷基，芳基，雜芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基，D表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，芳基低級烷基，E表示氫原子，二甲氧甲基，氰基，低級烷基，羥基低級烷基，鹵代低級烷基，氨基低級烷基，疊氮基低級烷基，芳基，雜芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基，X1表示原子間鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，J表示以下(J-1)～(J-3)中的任一基 (式(J-1)中，F(xiàn)表示芳基，雜芳基或環(huán)狀烷基(其中基團中可以具有雜原子)，G表示氫原子，低級烷基，Y表示下式(5)～(14)，(22)，(23)中的任一基， (式中R9～R12，R及R0可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，硫代低級烷基，烷硫基低級烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基低級烷基)，(式(J-2)和(J-3)中，m表示1～3的整數(shù)，n表示2或3，Ⅰ表示芳基，雜芳基，環(huán)狀烷基(基團中可具有雜原子)或以下(Ⅰa)所示基， (式中k表示0、1或2，P與Q可相同或不同，分別表示氫原子，低級烷基，羥基低級烷基，硫代低級烷基，烷硫基低級烷基，芳基，芳基低級烷基，雜芳基，雜芳基低級烷基，其中P與Q還可以一起形成環(huán)，此環(huán)還可以含有雜原子)，其中B與C可以縮環(huán)以形成內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酰胺環(huán)，或R1～R5的任意二個基可結(jié)合形成環(huán)，或R9與R10的任意二個基可結(jié)合形成環(huán)。
16．以權利要求15的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽為有效成分的N型鈣離子通道拮抗劑，其式中J為式(J-1)所示基。
17．以權利要求16的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分的N型鈣離子通道拮抗劑，其中F為以式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，咪唑-1-基，其他雜芳基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，哌啶酮-1-基，吡咯烷酮-1-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，環(huán)己基，環(huán)戊基，其他C3～C8環(huán)狀烷基中的任一基， (式中R13、R14、R15、R16、R17可相同或不同，分別表示氫原子，鹵素原子，羥基，羧基，氨基，氰基，硝基，低級烷基，低級烷氧基，低級烯基，低級炔基，低級烷氨基，低級烷硫基，低級烷酰基，羥基低級烷基，羥基低級烷氧基，羥基低級烯基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，鹵代低級烯基，芳基低級烷基，芳基低級烷氧基，低級烷氧羰基，可具有取代基的氨甲?；删哂腥〈募柞０坊?，芳?；?，芳基，雜芳基或C3～C8的環(huán)狀飽和烴基，根據(jù)需要還可在鏈中含有雜原子)。
18．一種N型鈣離子通道拮抗劑，其特征為以權利要求1～14中任一項的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分。
19．一種用于治療腦梗塞，因腦出血發(fā)病后急性期的缺血引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AlDS相關癡呆，帕金森氏病，進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛、支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病、藥物戒斷癥狀的任一疾病治療劑，其特征為以權利要求15～17中任一項的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分。
20．一種治療腦梗塞，因腦出血發(fā)病后急性期的缺血引起的腦障礙，阿爾茨海默癥，AIDS相關癡呆，帕金森氏病，進行性神經(jīng)變性疾病，頭部損傷引起的神經(jīng)障礙，閉塞性血栓血管炎引起的疼痛，手術后疼痛，偏頭痛，內(nèi)臟痛、支氣管哮喘，不穩(wěn)定心絞痛及過敏性大腸炎疾病、藥物戒斷癥狀的任一疾病治療劑，其特征為以權利要求1～14中任一項的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分。
21．一種藥物組合物，其特征為以權利要求1～14中任一項的二氫吡啶衍生物或其醫(yī)藥上容許的鹽做為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明是有關一種下式所示二氫吡啶衍生物,其類似體或它們在醫(yī)學上容許的鹽,其對N型鈣離子通道具有選擇性的抑制活性,可用做與N型鈣離子通道相關的各種疾病的治療藥物。
文檔編號C07D401/12GK1283187SQ98812529
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月22日 優(yōu)先權日1997年12月22日
發(fā)明者丹羽誠司, 大野誠治, 大西智之, 鬼頭守和, 高原章, 小野幸胤, 畝山壽之 申請人:味之素株式會社