專利名稱：：β－鹵代－α－氨基－羧酸和苯基半胱氨酸衍生物及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽的方法，這類化合物可用作制備藥品的原料。本發(fā)明還涉及制備光學活性的N-保護的S-苯基-L-半胱氨酸或其鹽的方法，此類化合物可用作藥物尤其是抗AIDS藥物的中間體，還涉及制備它們的中間體的方法。背景領(lǐng)域下列方法可用于制備β-鹵代-α-氨基羧酸(1)一種方法包括將β-羥基-α-氨基羧酸衍生為相應(yīng)的β-羥基-α-氨基羧酸酯，然后用鹵化磷鹵代其羥基，得到相應(yīng)的β-鹵代-α-氨基羧酸酯，再用氫鹵酸水解酯基，得到目的物β-鹵代-α-氨基羧酸。更具體的，絲氨酸衍生為氫氯化絲氨酸甲酯，然后用五氯化磷處理該酯鹽，得到氫氯化α-氨基-β-氯丙酸甲酯，該化合物可用鹽酸進一步水解。通過濃縮反應(yīng)混合物至干燥，分離出制得的氫氯化α-氨基-β-氯丙酸，隨后殘留物在1-丙醇和鹽酸的混合物中結(jié)晶[如CHIRALITY，8197-200(1996)]；和(2)一種方法，包括用亞硫酰(二)氯，隨后用濃的鹽酸處理β-苯基絲氨酸一水合物，得到β-氯-β-苯基丙氨酸[GazzettaChimicaItaliana，199(1989)p．215]。然而，在上面的方法(1)中，β位羥基的鹵代通常涉及三個反應(yīng)步驟，即羧基的保護，β位羥基的鹵代和羧基的脫除保護。這種情況下，會遇到許多困難，例如，要求多個步驟，過程復(fù)雜化和低收率。上面的方法(2)中，使用大量亞硫酸(二)氯用于同樣的化合物，還作為溶劑，會出現(xiàn)這類困難，和導(dǎo)致過程復(fù)雜化。本發(fā)明人經(jīng)研究后還發(fā)現(xiàn)，此方法很難應(yīng)用于絲氨酸、蘇氨酸等的氯代。因此，迄今還沒有工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)β-鹵代-α-氨基羧酸的有效方法。另一方面，本領(lǐng)域已知有下列方法，可制備光學活性的S-苯基半胱氨酸衍生物&lt;由絲氨酸衍生&gt;1)一種方法，包括在色氨酸合成酶存在下，使絲氨酸與苯硫酚反應(yīng)(EP754759)；2)一種使絲氨酸衍生物與偶氮二羧酸酯進行內(nèi)酯化反應(yīng)的方法[J．Am．Chem．Soc．，1985，vol．107，P．7105；Synth．Commun．，1995，Vol．25(16)，p．2475]；3)一種方法，包括使N-保護的絲氨酸酯衍生物的羥基轉(zhuǎn)化為磺酰氧基(sulfonyloxy)，并用苯硫基對其進行取代[TetrahedronLett．，1987，vol．28，p．6069；ibid．，1993，vol．34，p．6607；EP604185A1]；&lt;從除絲氨酸外的其它原料的衍生&gt;4)包括使半胱氨酸與苯基重氮鹽在一種銅鹽存在下反應(yīng)的方法[J．Org．Chem．，1958，vol．23，p．1251]；5)包括在三氟化硼-乙醚復(fù)合物存在下，從氮丙啶羧酸衍生物衍生的方法[Bell．Chem．Soc．Jpn，1983，vol．56，p．520]；6)包括使半胱氨酸與碘(代)苯在一種銅鹽存在下反應(yīng)的方法[Aust．J．Chem．，1985，vol．38，p．899]；和7)包括使脫氫丙氨酸與手性鎳復(fù)合物反應(yīng)的方法[Tetrahedron，1988，vol．44，p．5507]。因為光學活性絲氨酸，尤其是L-絲氨酸是易得的化合物，如果原料L-絲氨酸能有效地轉(zhuǎn)化為光學活性S-苯基半胱氨酸衍生物，則可提供一種實用的方法。然而，方法1)，需使用一種特定的酶，方法2)，需使用內(nèi)酯作為中間體，從可操作性、生產(chǎn)能力、試劑處理的安全性、經(jīng)濟性等考慮，這兩種方法都存在問題。方法3)，N-保護的絲氨酸酯的衍生物中的羥基轉(zhuǎn)化為磺酰氧基，然后在N，N-二甲基甲酰胺中，使用硫醇鈉鹽，使制得的產(chǎn)物進行取代反應(yīng)，此方法的缺點是因為它涉及使用相當難以處理的試劑，例如氫化鈉或氫化鉀作為一種堿，此法并不能總是以高收率制得要求的N-保護的S-苯基半胱氨酸酯，尤其是光學純度下降，正如本發(fā)明人的研究所揭示的。另一方面，方法4)-7)，包括從除絲氨酸外的其它起始化合物的衍生，也不能說這些方法具備工業(yè)優(yōu)勢，因為，例如，其廢物處理很麻煩，物料需小心處理，或需使用昂貴的材料，并且收率和生產(chǎn)能力都較低。從本領(lǐng)域的上述情況考慮，本發(fā)明的主要目的是提供一種以具備工業(yè)優(yōu)勢的方式生產(chǎn)β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，以及按具備工業(yè)優(yōu)勢的方式，由光學活性的絲氨酸(這類化合物易于得到)制備光學活性的S-苯基半胱氨酸衍生物的方法。發(fā)明概述在開發(fā)生產(chǎn)β-鹵代-α-氨基羧酸的具備工業(yè)優(yōu)勢方法中所進行的廣泛深入研究后，本發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)一種具備工業(yè)優(yōu)勢的生產(chǎn)方法，通過用鹵化劑處理β-羥基-α-氨基羧酸或其與酸的鹽，可以有效的方式合成β-鹵代-α-氨基羧酸。另一方面，從光學活性絲氨酸，即L-或D-絲氨酸有效地制備光學活性的S-苯基半胱氨酸衍生物中，要點是在通過將化合物的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，苯硫基化光學活性絲氨酸衍生的活化的化合物中，如何防止光學純度的下降。本發(fā)明人認為有可能以具備工業(yè)優(yōu)勢的方式達到上述目標，同時防止外消旋，如果通過以離去基團形式活化其羥基和如果有效地實現(xiàn)苯硫基化，可從光學活性的絲氨酸合成適當活化的羧酸衍生物。根據(jù)這一思路，發(fā)明人進行深入研究，由此發(fā)現(xiàn)當采用上面的制備β-鹵代-α-氨基羧酸方法時，可以有效的方式合成光學活性的β-氯丙氨酸?，F(xiàn)有技術(shù)還未曾披露可通過直接氯化光學活性的絲氨酸或其鹽來制備光學活性的β-氯丙氨酸。另外，發(fā)現(xiàn)按上面方式制得的光學活性β-氯丙氨酸，通過用氨基保護劑處理可轉(zhuǎn)化為光學活性的N-保護的-β-氯丙氨酸，并發(fā)現(xiàn)通過與苯硫酚在堿性條件下的反應(yīng)，所述化合物可轉(zhuǎn)化為光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸。根據(jù)這些和其它的發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。尤其是采用上面的三步方法時，可以具備工業(yè)優(yōu)勢的方式生產(chǎn)光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸衍生物，起始物料即光學活性L-或D-絲氨酸的光學純度基本上沒有下降。因此，本發(fā)明涉及一種制備β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽的方法，所述方法包括通過用鹵化劑處理β-羥基-α-氨基羧酸或其與酸的鹽α-位上的氨基的堿性不受所述氨基上存在的取代基的掩蔽)而使其羥基鹵化。本發(fā)明還涉及根據(jù)上面的制備方法，制備通式(2)的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽的方法其中R1代表氨基保護基，R0代表氫原子或與R1一起的氨基保護基，即，由光學活性絲氨酸或其與酸形成的鹽制備通式(1)的光學活性β-氯丙氨酸或其鹽，然后用氨基保護劑處理本發(fā)明還提供制備通式(3)的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸或其鹽的方法其中R1代表氨基保護基，R0代表氫原子或與R1一起代表氨基保護基，所述方法包括根據(jù)上述制備方法制備光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽，然后在堿性條件下使其與苯硫酚反應(yīng)。下面將詳細描述本發(fā)明。對本發(fā)明的詳細描述對實施本發(fā)明中使用的β-羥基-α-氨基羧酸沒有特別的限制，但主要是由氨基存在一個取代基而沒有掩蔽其堿性，其氨基仍保持其堿性的那些，例如，?；偷陌被Ｗo基。上述β-羥基-α-氨基羧酸的基本骨架是α-氨基-β-羥基丙酸(也稱作絲氨酸)，除基本骨架上的氨基、羥基和羧基外的碳鏈上的1、2或3個氫原子可以被另一個或其它基團取代，除非對鹵代反應(yīng)有不利影響。而且，上述氨基上的1個或2個氫原子可以被取代基(如烷基、芳烷基、芳基等)取代，除非不利于鹵代反應(yīng)和危及氨基的堿性。β-羥基-α-氨基羧酸的典型例子有絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸、β-苯基絲氨酸等。對β-羥基-α-氨基羧酸與一種酸的鹽沒有特別限制，但包括這類鹽，如鹽酸絲氨酸、鹽酸蘇氨酸、鹽酸別蘇氨酸和鹽酸β-苯基絲氨酸?？墒孪戎苽浜头蛛x上面的鹽，或在反應(yīng)器中制備或在反應(yīng)期間形成。當使用這些β-羥基-α-氨基羧酸時，產(chǎn)物是β-鹵代-α-氨基丙酸(即β-鹵代丙氨酸)、β-鹵代-α-氨基丁酸、β-鹵代-β-苯基-α-氨基丙酸(即β-鹵代苯基丙氨酸)等。當然可以光學活性形式使用上面的β-羥基-α-氨基羧酸。實施本發(fā)明中使用的鹵化劑包括亞硫酰(二)鹵和鹵化磷，具體是亞硫酰(二)氯、亞硫酰(二)溴、五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷等。然而，從反應(yīng)收率和易于處理考慮，優(yōu)選亞硫酰(二)鹵，最好是亞硫酰(二)氯。對每摩爾底物β-羥基-α-氨基羧酸或其與酸的鹽，上面的鹵化劑用量例如為1-10摩爾，較好的為1-4摩爾，最好為1-2摩爾。一般，上述量就是β-羥基-α-氨基羧酸的基本骨架的摩爾數(shù)量，在每一分子中包含多個上述的基本骨架時，或另一個或其它取代基會消耗鹵化劑或含有消耗上述鹵化劑的基團時，必須考慮根據(jù)相應(yīng)的當量增加鹵化劑量。本發(fā)明的制備方法中，用鹵化劑處理宜在溶劑中進行。較好的溶劑有，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、丁醚、乙醚等醚類溶劑；乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和其它對質(zhì)子惰性的溶劑。這些溶劑可以單獨使用或兩種或多種組合使用。其中，優(yōu)選醚類溶劑，尤其是能與水混溶的醚類溶劑，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚和多乙二醇二甲醚為更好。當然也可以使用另一種溶劑和其它溶劑，只要不會產(chǎn)生不利影響。用上面鹵化劑的處理可以在一種胺或其鹽存在下進行。對這類胺或其鹽沒有特別的限制，但包括如三乙胺。三甲胺、二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑、鹽酸三乙胺、鹽酸三甲胺、鹽酸二異丙基乙胺等。其中，優(yōu)選叔胺，如三甲胺和三乙胺或它們的鹽。更好的是三乙胺或其鹽酸鹽。以底物β-羥基-α-氨基羧酸或其鹽為基準，上述胺或其鹽的加入量較好的為0．1-30摩爾％，更好的為1-10摩爾％。實施本發(fā)明時，在要達到較高反應(yīng)收率的模式中，用上述鹵化劑，較好是亞硫酰(二)氯的處理宜在氫鹵化物，較好是氯化氫(氣體)存在下進行。以β-羥基-α-氨基羧酸為基準，氫鹵化物的用量，例如不小于約1摩爾當量，較好超過2．0摩爾當量，不小于約3摩爾當量更好。一般，使用3-10摩爾當量的氫鹵化物，就能很順利地進行上述處理。象上述情況，基本上可以理解為上述量對應(yīng)于β-羥基-α-氨基羧酸的每一基本骨架的摩爾當量數(shù)(β-羥基-α-氨基羧酸的氫鹵酸鹽對應(yīng)于相對β-羥基-α-氨基羧酸存在1．0摩爾當量的相應(yīng)的氫鹵化物)。每升溶劑中，反應(yīng)混合物中氫鹵化物濃度例如不小于約1摩爾，較好的不小于約2摩爾，更好的不小于約3摩爾。氫鹵化物濃度不大于反應(yīng)系統(tǒng)的飽和濃度下可順利進行上面的處理?？梢栽诎坊蚱潲}的存在下進行上面的處理。具體參考作為實施例的簡單反應(yīng)程序，例如包括β-羥基-α-氨基羧酸(如L-絲氨酸)和1，4-二噁烷的懸浮液基本上或完全被氯化氫氣體飽和，然后加入亞硫酰(二)氯，之后，宜在室溫至100℃，更好的在40-80℃下和緩或劇烈攪拌該混合物0．5-30小時，更好的為1-20小時，制得相應(yīng)的β-氯-α-氨基羧酸[如L-α-氨基-β-氯丙酸(也稱作β-氯-L-丙氨酸)]。通過上述鹵化制得的β-鹵代-α-氨基羧酸可以在下一步使用之前分離，或不必分離就使用。上面的β-鹵代-α-氨基羧酸例如可通過諸如在分離氨基酸中普遍采用的柱色譜法進行分離。然而，通過下述的方法，以簡單有效的方式可以分離所述的酸。為分離氫鹵酸鹽例如鹽酸鹽形式的上述β-鹵代-α-氨基羧酸，完全反應(yīng)后，此時要求的產(chǎn)物的沉淀(即反應(yīng)／結(jié)晶)隨著用上面的鹵化劑處理過程而進行，使反應(yīng)混合物就這樣進行常規(guī)的固-液分離處理如過濾或離心分離，或在濃縮后進行這樣的處理，從而以非常簡單的方式和高收率回收要求的產(chǎn)物。事先根據(jù)需要，在分離步驟中，當然可以降低鹵化反應(yīng)后殘留在反應(yīng)混合物中的較低沸點組分的含量，或除去這些組分，如二氧化硫、過量的鹵化氫(如氯化氫)和未反應(yīng)的鹵化劑(如亞硫酰(二)鹵)。通過濃縮反應(yīng)混合物，還可以回收反應(yīng)溶劑。為分離游離形式的上述β-鹵代-α-氨基羧酸，鹵化反應(yīng)后，可使用堿，較好的是堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰，將共存于反應(yīng)混合物中的酸轉(zhuǎn)化為鹽，較好的是可溶于有機溶劑和水的鹽(如鹵化鋰，如氯化鋰)，例如，可使上述β-鹵代-α-氨基羧酸從有機溶劑、水或包括有機溶劑和水的介質(zhì)中結(jié)晶，同時使上述制得的鹽在這類介質(zhì)中溶解。隨后采用常規(guī)的固-液分離方法如過濾或離心進行分離，能以簡便的方式得到要求的產(chǎn)物。因為酸轉(zhuǎn)化為鹽一般宜在水存在下進行，因此要求降低β-鹵代-α-氨基羧酸的溶解度，而此類酸是水溶性化合物，或換句話說，通過使用水混溶的有機溶劑(如所述的有機溶劑)來提高沉淀物量。上述水混溶有機溶劑具體包括但不限于1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇和丙酮。從提高水溶性β-鹵代-α-氨基羧酸的沉淀、制備具有優(yōu)良特性的晶體、易于處理和價廉考慮，優(yōu)選丙酮。由于上述β-鹵代-α-氨基羧酸在水中具有高溶解度，為達到增加沉淀，要求減少水量，上述水混溶有機溶劑的用量，為與水的體積比值不小于1，最后的冷卻溫度保持在較低，以不超過10℃為宜，更好的不超過0℃。在存在氯化鋰等時，上述α-鹵代-α-氨基羧酸的溶解度會提高，因此有效方法是結(jié)合使用丙酮，使最大限度地沉淀。在加入堿性鋰化合物，使共存的酸轉(zhuǎn)化為鹽形式，使上述β-鹵代-α-氨基羧酸沉淀的步驟中，反應(yīng)混合物宜調(diào)節(jié)至弱酸性至中性，具體是β-鹵代-α-氨基羧酸的等電點附近。當β-鹵代-α-氨基羧酸是α-氨基-β-鹵代丙酸或α-氨基-β-鹵代丁酸時，其pH宜調(diào)節(jié)至約4-7。具體是，為分離游離態(tài)的上述β-鹵代-α-氨基羧酸，宜事先降低鹵化反應(yīng)后殘留在反應(yīng)混合物中的低沸點組分如二氧化硫、過量鹵化氫(如氯化氫)和未反應(yīng)的鹵化劑(如亞硫酰(二)鹵)的量，或除去這些組分，在低溫使用堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰，較好的是氫氧化鋰，和少量(最好是最少量)水調(diào)節(jié)pH，并使用主要包括水混溶有機溶劑(用作鹵化反應(yīng)溶劑)，較好是水混溶醚溶劑的介質(zhì)收集產(chǎn)生的沉淀物，即β-鹵代-α-氨基羧酸?；蛘?，事先減少或除去殘留在鹵化反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中的低沸點組分如二氧化硫、過量鹵化氫(如氯化氫)和未反應(yīng)的鹵化劑(如亞硫酰(二)鹵)后，低溫下反應(yīng)溶劑被少量(最少量為宜)水取代，如果需要，為達到除去雜質(zhì)和／或脫色目的，用吸附劑如活性炭處理和／或通過過濾分離不溶物后，用堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰，較好是氫氧化鋰與少量(最好是最少量)水調(diào)節(jié)pH，通過結(jié)合使用上述水混溶有機溶劑，較好是丙酮，可以使β-鹵代-α-氨基羧酸完全沉淀；然后回收所述的酸。在沒有分離就將上述β-鹵代-α-氨基羧酸提供給下一步驟的情況，殘留在鹵化反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中的那些低沸點組分如二氧化硫、過量鹵化氫(如氯化氫)和未反應(yīng)的鹵化劑(如亞硫酰(二)鹵)，可事先減少或除去，低溫下反應(yīng)溶劑可以被水取代，例如，如果需要，可以用一種堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰調(diào)節(jié)pH，而且，如果需要，還可以用吸附劑如活性炭進行處理和／或通過過濾分離不溶物，以達到除去雜質(zhì)和／或脫色之目的，之后，上述β-鹵代-α-氨基羧酸以水溶液形式使用。下面描述提純和分離上述β-鹵代-α-氨基羧酸的優(yōu)選方法。這是一種提純和分離游離態(tài)β-鹵代-α-氨基羧酸的方法。在下面所述的方法(1)中，使用β-鹵代-α-氨基羧酸，在方法(2)中使用β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽，β-鹵代-α-氨基羧酸的鹽較好的是氫鹵酸如鹽酸的鹽?？梢允褂霉鈱W活性形式的上述β-鹵代-α-氨基羧酸。(1)使用水作為良溶劑，水混溶有機溶劑作為劣溶劑，使β-鹵代-α-氨基羧酸結(jié)晶。較好的應(yīng)使β-鹵代-α-氨基羧酸從有水混溶有機溶劑的水溶液中結(jié)晶。如果需要，可以結(jié)合用吸附劑如活性炭處理和／或過濾不溶物，以達到除去雜質(zhì)和／或脫色目的。(2)用堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰處理含β-鹵代-α-氨基羧酸和氫鹵化物的水溶液，用于將(氫鹵)酸轉(zhuǎn)化為鹽，結(jié)合使用水作為良溶劑，水混溶有機溶劑作為劣溶劑，沉淀游離態(tài)β-鹵代-α-氨基羧酸。使用上述方法，一般可以從鹵化反應(yīng)混合物中分離游離態(tài)的β-鹵代-α-氨基羧酸。較好的首先使β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽(較好是氫鹵酸如鹽酸的鹽)與氫鹵酸如鹽酸的水溶液或水共存，或溶解于其中。一般將pH調(diào)節(jié)至3或更低，較好的為2或更低，最好使流化，較好使溶解所需的水量最小。然后，如果需要，進行用吸附劑如活性炭的處理／或通過過濾分離不溶物，以達到除去雜質(zhì)和／或脫色目的。當用堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰調(diào)節(jié)pH時，氫鹵酸轉(zhuǎn)化為鹽(鹵化鋰如氯化鋰)，溶解于有機溶劑和水中，使用水混溶有機溶劑作為劣溶劑，使β-鹵代-α-氨基羧酸沉淀，同時使上述鹽保持溶解不沉淀。之后，通過常規(guī)的固-液分離方法，如過濾或離心回收酸?；蛘?，β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽(較好是氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽)溶解在包括水或氫鹵酸如鹽酸水溶液以及與水混溶的有機溶劑的介質(zhì)中。溶解后的pH一般調(diào)節(jié)至3或更低，較好為2或更低。然后，如果需要，進行用吸附劑如活性炭的處理／或通過過濾分離不溶物，以達到除去雜質(zhì)和／或脫色目的。通過用堿性鋰化合物如氫氧化鋰或碳酸鋰調(diào)節(jié)pH(如果存在，轉(zhuǎn)化氫鹵化酸形成鹽)，使β-鹵代-α-氨基羧酸沉淀，同時使上述鹽(鋰鹵化物如氯化鋰)保持溶解不沉淀。之后，通過常規(guī)的固-液分離方法，如過濾或離心回收酸。在上面方法(1)和(2)中使用的水混溶有機溶劑具體包括，但不限于1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇和丙酮。從增加水溶性化合物β-鹵代-α-氨基羧酸的沉淀、制得具有優(yōu)良特性的晶體、易于處理和價廉考慮，優(yōu)選丙酮。由于上述β-鹵代-α-氨基羧酸在水中具有高溶解度，為達到增加沉淀，要求減少水量，上述水混溶有機溶劑的用量為與水的體積比值不小于1，最后的冷卻溫度保持在較低，以不超過10℃為宜，不超過0℃更好。在存在氯化鋰等時，上述β-鹵代-α-氨基羧酸的溶解度會提高，因此有效方法是結(jié)合使用丙酮，使最大限度沉淀。在上述β-鹵代-α-氨基羧酸的結(jié)晶或沉淀步驟，pH調(diào)節(jié)至弱酸性至中性，具體是β-鹵代-α-氨基羧酸的等電點附近。當β-鹵代-α-氨基羧酸是α-氨基-β-鹵代丙酸或α-氨基-β-鹵代丁酸時，其pH宜調(diào)節(jié)至約4-7。最好的氫鹵酸是氯化氫(鹽酸)，特別優(yōu)選氫氧化鋰或碳酸鋰作為堿性鋰化合物。由于上述β-鹵代-α-氨基羧酸不是始終穩(wěn)定的，在其與堿接觸時需小心，以在酸性或中性條件下使其與水或含水介質(zhì)接觸。一般，宜在酸性至中性條件例如在pH不超過7以及較低溫度下處理該酸。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以從β-羥基-α-氨基羧酸，以一個反應(yīng)步驟有效地合成β-鹵代-α-氨基羧酸，并能以高收率分離高質(zhì)量的β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽。而且，當使用光學活性形式的β-羥基-α-氨基羧酸進行上述反應(yīng)時，可制得與底物有同樣構(gòu)型的相應(yīng)的光學活性β-鹵代-α-氨基羧酸，同時基本保持起始物料的光學純度，沒有伴隨明顯的外消旋。為將根據(jù)上述制備方法從光學活性絲氨酸或其鹽制得的光學活性β-氯丙氨酸轉(zhuǎn)化為光學活性的N-保護的-S-苯基半胱氨酸，有兩種可能的方法，一種方法包括用氨基保護劑處理，隨后苯硫基化，另一種方法包括用隨后苯硫基化的氨基保護劑處理。然而，本發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，從產(chǎn)率和可操作性的觀點看，包括用氨基保護劑處理然后苯硫基化的方法較好。包括用隨后苯硫基化的氨基保護試劑處理的方法不能得到滿意的收率，因為光學活性β-氯丙氨酸尤其在苯硫基化條件下不穩(wěn)定。本發(fā)明制備上面通式(2)的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽的方法，包括通過用一種氯化劑處理光學活性絲氨酸或其與一種酸的鹽，產(chǎn)生光學活性的β-氯丙氨酸或基鹽，然后用氨基保護劑處理該產(chǎn)物。這種制備方法中，按照和上面所述相同的方式進行反應(yīng)，以制得光學活性β-氯丙氨酸或其鹽。上面的通式(2)中，R1代表氨基保護基。氨基保護基有TheodoraW．GreenProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，2ndedition，JohnWiley＆Sons，Published1990中所述的那些，如芐氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙?；?、對甲苯磺?；⒈郊柞；?、鄰苯二甲?；取＿x擇范圍還包括如(3S)-四氫呋喃基氧基羰基((3S)-tetrahydrofuranyloxycarbonyl)、3-羥基-2-甲基苯甲酰基(其羥基是可任選保護的)等。然而，較好的是芐氧基羰基。上面的通式(2)中，R0一般代表氫原子，但也可以和R1一起代表諸如鄰苯二甲?；陌被Ｗo基。上面的氨基保護劑對應(yīng)于上面的氨基保護基，它們包括常用的氨基保護劑，沒有特別的限定。因此，氨基保護劑可以是如氯甲酸芐酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、焦碳酸二叔丁酯、苯甲酰氯、乙酰氯、對甲苯磺酰氯、鄰苯二甲酸酐、N-乙酯基鄰苯二甲酰亞胺。選擇范圍還包括氯甲酸(3S)-四氫呋喃基酯、3-羥基-2-甲基苯甲酰氯(其羥基可選擇保護)等。優(yōu)選氯甲酸芐酯。雖然可以在使用分離的光學活性β-氯丙氨酸進行用氨基保護劑的處理，但最好用上面的氨基保護劑處理含按照上面方式制得的光學活性β-氯丙氨酸的含水介質(zhì)，進行氨基保護。在任一情況下，使用堿，待使用的堿例如是氫氧化鈉或碳酸鉀。在包括水和／或有機溶劑的任何介質(zhì)中進行上述用氨基保護劑的處理。對這種情況下使用的溶劑沒有特別的限定，但可以是如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、丁醚、乙醚或其它醚類溶劑；乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或其它質(zhì)子惰性溶劑。以芐酯基氧基化(carbobenzyloxylation)為例子，具體描述上述氨基保護的方法。在含光學活性β-氯丙氨酸的含水介質(zhì)中，例如在溶劑不會結(jié)冰的溫度，最高30℃，更好的在不超過5℃下，相對底物加入1-2摩爾當量，較好約為1．0摩爾當量的氯甲酸芐酯，同時通過加入堿如氫氧化鈉或碳酸鉀，保持pH為8-13，較好為9-12，9-10更好，在溶劑不會結(jié)冰，最高至30℃，更好為不超過5℃溫度下攪拌制得的混合物1-30小時。如果需要，反應(yīng)混合物可以用不與水或含水介質(zhì)混溶的有機溶劑如甲苯洗滌，達到除去氯甲酸芐酯的未反應(yīng)部分和副產(chǎn)物芐醇的目的。分離按上述方式制得的光學活性N-保護的β-氯丙氨酸，例如可通過常規(guī)的萃取方法，隨后通過柱色譜法分離。本發(fā)明制備上述通式(3)的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸或其鹽的方法包括用氯化劑處理光學活性絲氨酸或其與一種酸的鹽，然后用一種氨基保護劑處理制得的光學活性β-氯丙氨酸，再于堿性條件下，制得的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽與苯硫酚反應(yīng)。上面的通式(3)中，R0和R1與上面具體所述的R0和R1相同。這種制備方法中，按照和上面所述相同的方式制備光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽。使用按上面方式分離的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸，進行上面的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸的苯硫基化。在氨基保護處理后，還可以調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH，在反應(yīng)混合物中直接加入苯硫酚并進行反應(yīng)。在堿性條件下，在水和／或有機溶劑中進行上面的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸與苯硫酚的反應(yīng)步驟。有機溶劑沒有具體限定，但包括如醚溶劑，如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、二丁醚和二乙醚；以及其它質(zhì)子惰性溶劑如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和甲苯。相對于光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸，上面的苯硫酚用量一般為1-5摩爾當量，較好為1-3摩爾當量，約1．5摩爾當量更好。要在堿性條件下進行上面的苯硫基化，宜加入無機堿作為堿。對無機堿沒有特別的限定，但包括如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉。還可以使用堿性pH緩沖劑。上述堿的用量可根據(jù)其種類變化。例如，氫氧化鈉或碳酸鈉的情況，相對于光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸，其用量為1-5摩爾當量，較好為1-3摩爾當量。反應(yīng)混合物的pH宜約為9-11。在強堿條件下，由于副反應(yīng)，收率會下降。反應(yīng)完全后，分離產(chǎn)物，例如可通過用鹽酸、硫酸等酸化反應(yīng)混合物，用有機溶劑如乙酸乙酯萃取該混合物，濃縮萃取物，并使?jié)饪s物經(jīng)柱色譜法處理。進行上面的苯硫基化，例如可通過在包括光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸和一定量水(制得濃度為5-30％(w／v)的起始物料)的溶液中加入一種堿如氫氧化鈉或碳酸鈉，較好的在0-30℃，從而將pH調(diào)節(jié)至9-11，相對于光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸，再加入1-5摩爾當量，較好為1-3摩爾當量苯硫酚，隨后宜于30-90℃，更好的于40-70℃下攪拌。加入試劑的順序并不是始終限于上述一種。例如，還可以通過在含苯硫酚和光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸的水溶液中加入堿，或在光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸的水溶液中同時加入苯硫酚和堿，進行苯硫基化。本發(fā)明的制備方法中，不分離中間產(chǎn)物，以三個步驟進行，即用氯化劑處理光學活性絲氨酸或其與一種酸的鹽的步驟，用氨基保護劑處理制得的光學活性β-氯丙氨酸步驟，以及在堿性條件下，使制得的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸與苯硫酚反應(yīng)的步驟，采用這種方法，可以簡便方式制得相應(yīng)的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸。還可以在不分離中間產(chǎn)物下以兩步進行，即用氨基保護劑處理光學活性β-氯丙氨酸的步驟和在堿性條件下使光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸與苯硫酚反應(yīng)的步驟。采用本發(fā)明的制備方法，從相應(yīng)的光學活性絲氨酸或其鹽制得的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸，例如在通過結(jié)晶提純之前，就具有高達98％e．e．的光學純度。因此，根據(jù)本發(fā)明，從光學活性絲氨酸或其鹽可制得和底物構(gòu)型相同的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸，同時基本保持其光學純度，沒有伴隨明顯的外消旋。光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸，特別是N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸(N-carbobenzyloxy-s-phenyl-L-cysteine)是一種非常有用的化合物，例如可用作HIV蛋白酶抑制劑的中間體(WO9532185)。實施本發(fā)明的最佳模式下面的實施例將詳細描述本發(fā)明。然而，這些實施例不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。實施例1制備鹽酸β-氯-L-丙氨酸在50毫升的1，4-二噁烷中加入L-絲氨酸(5．0克，0．0476摩爾)，室溫下攪拌，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到溶液中氯化氫量達到14．5克(0．3977摩爾)。在該溶液中緩慢加入12．5克(0．1051摩爾)亞硫酰(二)氯，然后反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至50℃。攪拌約6小時后，溶液濃縮至原來體積的約一半。該濃縮物冷卻至0-10℃，逐漸加入50毫升水以保持該溫度。該溶液的HPLC分析表明形成6．9克(0．0431摩爾)鹽酸β-氯-L-丙氨酸(收率91摩爾％)。實施例2制備鹽酸β-氯-L-丙氨酸在50毫升1，4-二噁烷中加入L-絲氨酸(5．0克，0．0476摩爾)，室溫攪拌下，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到溶液中氯化氫量達到11．2克(0．3072摩爾)。在該溶液中緩慢加入6．2克(0．0521摩爾)亞硫酰(二)氯，然后反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至45℃。攪拌約20小時后，溶液濃縮至原來體積的約一半。過濾該濃縮物(漿料)，濾餅用10毫升1，4-二噁烷洗滌，減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥濕的結(jié)晶，得到干的結(jié)晶。制得的結(jié)晶的HPLC分析表明制得7．2克(0．0450摩爾)純的鹽酸β-氯-L-丙氨酸。制得的鹽酸β-氯-L-丙氨酸的IR、1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)與從AldrichChemicalCo．購得的鹽酸β-氯-L-丙氨酸的分析數(shù)據(jù)完全吻合。實施例3制備β-氯-L-丙氨酸按照與實施例2相同的方式制得的鹽酸β-氯-L-丙氨酸的乳白色結(jié)晶(純度為95．2％(重量)，含3．6克(0．0225摩爾)鹽酸β-氯-L-丙氨酸)加入至14毫升水中，制得一漿料。緩慢加入約2克濃鹽酸，完全溶解此漿料。在該溶液中加入0．1克50％活性炭，該混合物于室溫下攪拌約10分鐘?；钚蕴坑跍p壓下過濾除去，并用1毫升水洗滌。濾液和所獲洗滌液冷卻至0-10℃，通過逐漸加入氫氧化鋰的飽和水溶液將pH調(diào)節(jié)至5．5，同時保持該溫度，得到一漿料。在該漿料中逐漸加入丙酮(42毫升)，使結(jié)晶完全沉淀，制得的混合物冷卻到-10℃至0℃，并保持該溫度約1小時。過濾沉淀的結(jié)晶，濾餅用14毫升丙酮洗滌，獲得的濕結(jié)晶于減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥，得到2．65克β-氯-L-丙氨酸的白色晶體。這些晶體的HPLC分析表明其純度為99．9％(重量)，制得2．65克(0．0214摩爾)純的β-氯-L-丙氨酸。下面條件下的HPLC分析表明，制得的β-氯-L-丙氨酸的光學純度不小于99．9％e．e．。&lt;分析條件&gt;柱TosohTSK-GelEnantioL1(4．6mm×250mm)流動相0．5MCuSO4水溶液／乙腈=80／20柱溫40℃檢測波長254nm流量1．0毫升／分鐘保留時間β-氯-L-丙氨酸9．3分鐘β-氯-D-丙氨酸7．8分鐘實施例4制備β-氯-L-丙氨酸L-絲氨酸(30．0克，0．2855摩爾)加入至600毫升1，4-二噁烷中，室溫下攪拌，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到溶液中氯化氫量達133．1克(3．6508摩爾)。在該溶液中緩慢加入40．8克(0．3426摩爾)亞硫酰(二)氯，然后將反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至40℃。攪拌約20小時后，濃縮該液體(漿料)至原來體積的約一半。濃縮物冷卻至0-10℃，逐漸加入200毫升水，以保持該溫度，使沉淀物溶解。再次濃縮制得的溶液，直到重量約為200克，然后加入3．0克50％的活性炭，該混合物于室溫下攪拌約10分鐘。減壓下過濾除去活性炭，并用10毫升水洗滌。濾液和所獲的洗滌液合并，再濃縮至重約120克。該濃縮物冷卻至0-10℃，逐漸加入氫氧化鋰的飽和水溶液，將pH調(diào)節(jié)到5．5，同時保持該溫度，制得一漿料。在該漿料中逐漸加入600毫升丙酮，使結(jié)晶充分沉淀，然后冷卻該漿料至-10℃到0℃，并保持該溫度約1小時。減壓下過濾沉淀的結(jié)晶，濾餅用100毫升丙酮洗滌。所獲濕的結(jié)晶于減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥，得到32．6克干晶體的β-氯-L-丙氨酸。晶體的HPLC分析表明其純度為99．8％(重量)，制得32．5克(0．2625摩爾)純的β-氯-L-丙氨酸。實施例5制備鹽酸β-氯-D-丙氨酸D-絲氨酸(5．0克，0．0476摩爾)加入至50毫升1，4-二噁烷中，室溫下攪拌，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到溶液中氯化氫量達11．5克(0．3154摩爾)。在該溶液中緩慢加入6．2克(0．0521摩爾)亞硫酰(二)氯，然后將反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至45℃。攪拌約20小時后，濃縮該溶液至原來體積的約一半。過濾該濃縮物(漿料)，濾餅用10毫升的1，4-二噁烷洗滌，濕的結(jié)晶于減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥，得到干的晶體。所獲晶體的HPLC分析表明，制得7．0克(0．0438摩爾)純的鹽酸β-氯-D-丙氨酸。按照和實施例3相同的方法測定，制得的鹽酸β-氯-D-丙氨酸的光學純度不小于99．9％e．e．。實施例6制備鹽酸β-氯-L-丙氨酸L-絲氨酸(5．0克，0．0476摩爾)加入至50毫升表1所列的各溶劑中，室溫下攪拌，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到被氯化氫飽和。在該溶液中緩慢加入12．5克(0．1051摩爾)亞硫酰(二)氯，并在表1所示的條件下進行反應(yīng)。反應(yīng)混合物(漿料)濃縮至原來體積的約一半。濃縮物冷卻至0-10℃，緩慢加入50毫升水，以保持該溫度。由HPLC分析該溶液，測定鹽酸β-氯-L-丙氨酸的產(chǎn)率。所獲結(jié)果列于表1。表1<tablesid="table1"num="001"><table>反應(yīng)溶劑反應(yīng)溫度(℃)反應(yīng)時間(小時)收率(％)1，2-二甲氧基乙烷501097四氫呋喃403092三乙二醇二甲醚501093</table></tables>實施例7制備鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-羥基丁酸L-蘇氨酸(10．14克，0．0851摩爾)加入至100毫升1，4-二噁烷中，室溫下攪拌，在制得的溶液中通入氯化氫氣體。直到溶液中氯化氫量達15．5克(0．4251摩爾)。在該溶液中緩慢加入12．2克(0．1022摩爾)亞硫酰(二)氯，然后將反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至50℃。攪拌約10小時后，濃縮該溶液至原來體積的約一半。過濾該濃縮物(漿料)，濾餅用20毫升1，4-二噁烷洗滌，濕的結(jié)晶于減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥。所獲晶體的HPLC分析表明，制得12．2克(0．0701摩爾)純的鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-羥基丁酸。[α]D20+16．1°(c=1．0，水)(lit．，[α]D20+17．8°(c=1．0，水)[CHIRALITY9，656-660(1997)]。實施例8制備鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-羥基丁酸按照與實施例7相同的方式制得的乳白色結(jié)晶[純度為94．9％(重量)，含5．0克(0．0287摩爾)鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-羥基丁酸]加入至19毫升水中，制得一漿料。緩慢加入約2．8克濃鹽酸，完全溶解此漿料。在該溶液中加入0．1克50％活性炭，該混合物于室溫下攪拌約10分鐘。活性炭于減壓下過濾除去，并用1毫升水洗滌。濾液和所獲洗滌液合并，冷卻至0-10℃，通過逐漸加入氫氧化鋰的飽和水溶液，將pH調(diào)節(jié)至5．5，同時保持該溫度，得到一漿料。在該漿料中逐漸加入丙酮(58毫升)，使結(jié)晶充分沉淀，制得的混合物冷卻到-10℃至0℃，并保持該溫度約1小時。過濾沉淀的結(jié)晶，濾餅用19毫升丙酮洗滌，獲得的濕結(jié)晶于減壓(40℃，不超過10mmHg)下干燥，得到3．75克鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸的白色晶體。這些晶體的HPLC分析表明其純度為99．8％(重量)，制得3．74克(0．02272摩爾)純的鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸。mp176℃(decomp．)(lit．，mp176℃(decomp．)[YakugakuKenkyu，33，428-437(1961)]。制得的鹽酸(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸晶體的IR、1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)與通過下面方法另外合成的晶體的數(shù)據(jù)完全一致。參考例1制備(αS，βR)-α-氨基-β-氯丁酸使用亞硫酰(二)氯和甲醇，蘇氨酸衍生為鹽酸蘇氨酸甲酯，用亞硫酰(二)氯處理之，制得鹽酸α-氨基-β-氯丁酸甲酯。然后通過用鹽酸水解，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸α-氨基-β-氯丙酸。按照和實施例8相同的方法，結(jié)晶和分離鹽酸α-氨基-β-氯丙酸。實施例9制備鹽酸β-氯-L-丙氨酸鹽酸L-絲氨酸(6．7克，0．0473摩爾)加入至50毫升1，4-二噁烷中。室溫下在該溶液中緩慢加入6．8克(0．0572摩爾)亞硫酰(二)氯，然后將反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)至60℃。攪拌約3小時后，濃縮該溶液至原來體積的約一半。濃縮物冷卻至0-10℃，逐漸加入50毫升水，以保持該溫度。這一溶液的HPLC分析表明，形成4．6克(0．0287摩爾)鹽酸β-氯-L-丙氨酸(收率為61摩爾％)。比較例1L-絲氨酸(20．0克，0．1903摩爾)加入至49．8克(0．4187摩爾)亞硫酰(二)氯中，該混合物加熱至60℃，攪拌6小時。水解該溶液，然后進行HPLC分析。未觀察到β-氯-L-丙氨酸峰，但觀察到系未反應(yīng)L-絲氨酸和各種雜質(zhì)的峰。比較例2L-絲氨酸(15．0克，0．1427摩爾)加入至150毫升甲苯中，室溫下，在制得的溶液中吹入氯化氫氣體直到飽和。在該溶液中加入37．4克(0．3140摩爾)亞硫酰(二)氯，該混合物加熱至80℃，攪拌20小時。水解該溶液，然后進行HPLC分析。觀察到各種雜質(zhì)的峰，β-氯-L-丙氨酸的峰相應(yīng)僅為痕量。(上面的反應(yīng)混合物含有焦油狀物質(zhì)，為深黑色)比較例3L-絲氨酸(15．0克，0．1427摩爾)加入至150毫升二氯甲烷中，室溫下，在制得的溶液中吹入氯化氫氣體直到飽和。在該溶液中加入37．4克(0．3140摩爾)的亞硫酰(二)氯，該混合物加熱至40℃，攪拌16小時。水解該溶液，然后進行HPLC分析。觀察到各種雜質(zhì)的峰，β-氯-L-丙氨酸的峰相應(yīng)僅為痕量。(上面的反應(yīng)混合物含有焦油狀物質(zhì)，為深黑色)實施例10制備N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸鹽酸L-絲氨酸(0．4克，2．84毫摩爾)和0．029克(0．28毫摩爾)三乙胺懸浮于4毫升二乙二醇二甲醚中。于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．67克(5．68毫摩爾)亞硫酰(二)氯。于60℃攪拌2小時后，加入8毫升水，同時保持反應(yīng)混合物在15℃或更低，室溫下攪拌整個混合物30分鐘。再加入1．6克碳酸鉀，使pH約為10，之后滴加0．956克(5．68毫摩爾)氯甲酸芐酯。室溫下靜置過夜，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯洗滌，所獲水層用冰冷卻，并用50％硫酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物，得到0．3克(1．16毫摩爾，41％)的N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸。制得的N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸具有下面的1H-NMR和IR數(shù)據(jù)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3．85-4．06(m，2H)，4．80-4．82(m，1H)，5．14(s，2H)，5．70(d，J=7．8Hz，1H)，7．36(s，5H)IR(neat)3034，1720，1516，1456，1203，1066，855，754，698(cm-1)實施例11制備N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸鹽酸L-絲氨酸(0．4克，2．84毫摩爾)和0．029克(0．28毫摩爾)三乙胺懸浮于4毫升1，2-二甲氧基乙烷中。于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．67克(5．68毫摩爾)亞硫酰(二)氯。于60℃攪拌2小時后，加入8毫升水，同時保持反應(yīng)混合物在15℃或更低，室溫下攪拌整個混合物30分鐘。再加入1．6克碳酸鉀，使pH約為10，之后滴加0．956克(5．68毫摩爾)氯甲酸芐酯。室溫下靜置過夜，反應(yīng)混合物用冰冷卻，并用50％硫酸酸化。制得的溶液經(jīng)HPLC分析表明，形成N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，收率為42％(1．18毫摩爾)。分析條件如下。分析條件(N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸／N-芐氧羰基-L-絲氨酸)柱YMC-PackODS-AA-303(250mm×4．6mm)流動相磷酸鹽緩沖劑(pH=3．0)∶乙腈=60∶40流量1．0毫升／分鐘樣品注射量20微升樣品溶劑乙腈保留時間6．2分鐘(N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸)3．9分鐘(N-芐氧羰基-L-絲氨酸)實施例12制備N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸鹽酸L-絲氨酸(0．1克，0．71毫摩爾)和7．2毫克(0．07毫摩爾)三乙胺懸浮于1毫升乙腈和0．1毫升二乙二醇二甲醚組成的溶劑中。于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．167克(1．42毫摩爾)亞硫酰(二)氯。于60℃攪拌2小時后，加入2毫升水，同時保持反應(yīng)混合物在15℃或更低，室溫下攪拌整個混合物30分鐘。再加入0．4克碳酸鉀，使pH約為10，之后滴加0．239克(1．52毫摩爾)氯甲酸芐酯。室溫下靜置過夜，反應(yīng)混合物用冰冷卻，并用50％硫酸酸化。按照和實施例11相同的方法，制得的溶液經(jīng)HPLC分析表明，形成N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，收率為34％(0．24毫摩爾)。實施例13制備N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．108克，0．42毫摩爾)溶解在0．5毫升水中，然后加入0．097克(0．92毫摩爾)碳酸鈉。之后，于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．054克(0．50毫摩爾)苯硫酚。于60℃攪拌2小時后，用冰冷卻該反應(yīng)混合物，并用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物，得到0．112克(0．34毫摩爾)N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。制得的化合物光學純度不小于98％e．e．。由HPLC測定光學純度。分析條件如下光學純度測定條件(N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸／N-芐氧羰基-S-苯基-D-半胱氨酸)柱DAICELCHIRALPAKAS(250mm×4．6mm)流動相(己烷／叔丁基甲醚／三氟乙酸=800／200／2)∶乙醇=85∶15流量1．2毫升／分鐘樣品注射量10微升溫度35℃樣品溶劑(己烷／叔丁基甲醚／三氟乙酸=800／200／2)∶乙醇=80∶20保留時間4．5分鐘(N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸)5．6分鐘(N-芐氧羰基-S-苯基-D-半胱氨酸)制得的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的1H-NMR和IR分析結(jié)果如下1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3．41(dd，J=5．1，14．2Hz，2H)，4．61-4．63(m，1H)，5．07(s，2H)，5．56(d，J=7．3Hz，1H)，7．17-7．55(m，10H)IR(neat)3036，1686，1532，1281，1059，737(cm-1)實施例14制備N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．091克，0．35毫摩爾)溶解在0．45毫升水中，然后加入0．065克(0．77毫摩爾)碳酸氫鈉。之后，于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．046克(0．42毫摩爾)苯硫酚。于60℃攪拌2小時后，用冰冷卻該反應(yīng)混合物，并用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物，得到0．097克(0．29毫摩爾，84％)N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和實施例13相同的方式進行HPLC分析制得的化合物光學純度不小于98％e．e．。實施例15制備N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸(0．137克，0．53毫摩爾)溶解在0．68毫升水中，然后加入0．58毫升2N氫氧化鈉水溶液。之后，于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加0．069克(0．63毫摩爾)苯硫酚。于60℃攪拌2小時后，用冰冷卻該反應(yīng)混合物，并用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物，得到0．107克(0．32毫摩爾，61％)N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和實施例13相同的方式進行HPLC分析測定，制得的化合物光學純度不小于98％e．e．。實施例16制備N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸鹽酸L-絲氨酸(10．0克，70．6毫摩爾)和0．073克(0．71毫摩爾)三乙胺溶解在100毫升二乙二醇二甲醚中，于室溫氮氣氛下，在該溶液中滴加16．8克(141．2毫摩爾)亞硫酰(二)氯。于60℃攪拌2小時后，加入200毫升水，同時保持反應(yīng)系統(tǒng)處于15℃或更低，制得的混合物于室溫攪拌30分鐘。再加入50克碳酸鉀，使pH約為10，然后滴加17．9克(141．2毫摩爾)氯甲酸芐酯。室溫下靜置過夜，再加入10克碳酸鉀使pH達到約10，然后，滴加10．7克(97．1毫摩爾)苯硫酚(室溫，氮氣氛中)。于60℃攪拌2小時后，用冰冷卻該反應(yīng)混合物，并用50％硫酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸餾除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物，得到8．7克(26．2毫摩爾，61％)N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。按照和實施例13相同的方式進行HPLC分析測定，制得的化合物光學純度不小于98％e．e．。實施例17制備N-碳芐氧基-S-苯基-L-半胱氨酸鹽酸β-氯-L-丙氨酸(15．7克，98．1毫摩爾)加入至160毫升水中進行溶解。反應(yīng)器內(nèi)冷卻至0-5℃，劇烈攪拌下滴加約36克30％(重量)氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至10。反應(yīng)器內(nèi)溫度保持0-5℃時，劇烈攪拌下，耗用1小時滴加20．5克(120．0毫摩爾)氯甲酸芐酯，然后繼續(xù)攪拌4小時，期間，通過另外滴加約16克30％(重量)氫氧化鈉水溶液，保持反應(yīng)混合物的pH為9．5-10．5。HPLC評價制得的反應(yīng)混合物為N-芐氧羰基-β-氯-L-丙氨酸，得到25．1克(97．5毫摩爾)。劇烈攪拌下，在制得的反應(yīng)混合物中滴加22．0克(200．0毫摩爾)苯硫酚。滴加期間，通過另外滴加約26克30％(重量)氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)混合物的pH保持在9．7-10．3。氮氣氛下，內(nèi)部溫度上升至50℃，反應(yīng)進行3．5小時，期間，通過另外滴加約1克30％(重量)氫氧化鈉水溶液，保持反應(yīng)混合物pH在9．7-10．3。耗用3小時，劇烈攪拌下，在制得的反應(yīng)混合物中逐漸滴加約20克鹽酸，調(diào)節(jié)漿料的pH至3。減壓下過濾出制得的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的沉淀結(jié)晶，用兩份各100毫升的水洗滌，充分脫除液體反應(yīng)介質(zhì)，得到N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的濕晶體[29．8克(89．9毫摩爾)，為純的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸]。制得的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的光學純度為99．9％e．e．。比較例4制備S-苯基-L-半胱氨酸20％(重量)碳酸鈉水溶液(2．23克，0．0042摩爾)加入至0．97克(0．0088摩爾)苯硫酚中，該混合物于室溫攪拌0．5小時。在該溶液中加入包括1．08克(0．0088摩爾)β-氯-L-丙氨酸和水的溶液，反應(yīng)進行5小時，期間加入5．14克(0．0097摩爾)20％(重量)碳酸鈉水溶液，保持反應(yīng)混合物pH為8-10。氮氣氛下，在反應(yīng)混合物中加入30毫升甲苯、20毫升水和約3克濃鹽酸，從而調(diào)節(jié)pH至0．5。與有機層分離后的水層用兩份各30毫升的甲苯洗滌，除去殘留的苯硫酚部分，制得34．3克S-苯基-L-半胱氨酸的水溶液。制得的水溶液的HPLC分析表明，制得0．45克(0．0023摩爾，26．0％收率)純的S-苯基-L-半胱氨酸。觀察到β-氯-L-丙氨酸明顯程度的分解。工業(yè)應(yīng)用如上面所述，本發(fā)明能夠以簡單、有效和具備工業(yè)優(yōu)勢的方式，以工業(yè)規(guī)模制備β-鹵代-α-氨基羧酸，它們可用作制備藥品的原料，還可以制備用作藥物中間體的N-保護的-S-苯基半胱氨酸，以及它們的中間體。權(quán)利要求1.一種制備β-鹵代-α-氨基羧酸或其鹽的方法，所述方法包括用鹵化劑處理以達到鹵化β-羥基-α-氨基羧酸或其與一種酸的鹽中的羥基，在α-位氨基存在取代基，不掩蔽α-位上的氨基的堿性。2．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征還在于所述鹵化劑是亞硫酰(二)鹵。3．如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征還在于所述亞硫酰(二)鹵是亞硫酰(二)氯。4．如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于對每摩爾β-羥基-α-氨基羧酸，所述鹵化劑用量為1-10摩爾。5．如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于使用含醚類的溶劑進行所述的用鹵化劑的處理。6．如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征還在于所述醚類溶劑能和水混溶。7．如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征還在于所述能與水混溶的醚類溶劑包括至少一種選自下列的醚溶劑1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚或多乙二醇二甲醚。8．如權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于在鹵化氫存在下進行所述的用鹵化劑的處理。9．如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征還在于相對β-羥基-α-氨基羧酸，鹵化氫用量超過2．0摩爾當量。10．如權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征還在于在被鹵化氫氣體完全飽和或基本飽和的狀態(tài)下進行所述的用鹵化劑的處理。11．如權(quán)利要求8-10中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于所述鹵化氫是氯化氫。12．如權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于在一種胺或其鹽的存在下進行所述的用氯化劑的處理。13．如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征還在于所述胺是叔胺。14．如權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于通過堿性鋰化合物，使鹵化劑處理后的共存酸轉(zhuǎn)化為鹽，并溶解于由水混溶的有機溶劑和水組成的介質(zhì)中，同時使β-鹵代-α-氨基羧酸以游離態(tài)沉淀出來。15．如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征還在于所述水混溶醚類溶劑包括至少一種選自下列的溶劑1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、多乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇或丙酮。16．如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征還在于所述水混溶有機溶劑是丙酮。17．如權(quán)利要求14-16中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于水混溶有機溶劑和水的體積比不小于1。18．如權(quán)利要求14-17中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于沉淀步驟的最終冷卻溫度不超過10℃。19．如權(quán)利要求14-18中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于用鹵化劑處理之后，但在沉淀要求產(chǎn)物之前，首先減少或除去反應(yīng)混合物中出現(xiàn)的低沸點組分。20．如權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于用鹵化劑處理之后，回收已從反應(yīng)混合物沉淀，或從反應(yīng)混合物的濃縮物沉淀的氫鹵酸鹽形式的β-鹵代-α-氨基羧酸。21.如權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于用鹵化劑處理之后，反應(yīng)溶劑被水取代，得到含β-鹵代-α-氨基羧酸的水溶液。22．如權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于所述β-羥基-α-氨基羧酸是絲氨酸、蘇氨酸、別蘇氨酸或β-苯基絲氨酸。23．如權(quán)利要求22所述的制備方法，其特征還在于所述β-羥基-α-氨基羧酸是絲氨酸。24．如權(quán)利要求1-23中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于所述β-羥基-α-氨基羧酸是光學活性的。25．如權(quán)利要求23或24所述的制備方法，其特征還在于所述β-羥基-α-氨基羧酸是L-絲氨酸。26．一種提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，所述方法包括使用水作為良溶劑，水混溶有機溶劑作為劣溶劑，使β-鹵代-α-氨基羧酸結(jié)晶，所述β-鹵代-α-氨基羧酸中，在所述氨基存在取代基，不掩蔽α-位上的氨基的堿性。27．如權(quán)利要求26所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于所述水混溶有機溶劑是丙酮。28．如權(quán)利要求27所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于使用丙酮作為劣溶劑，用于從用堿性鋰化合物處理含β-鹵代-α-氨基羧酸和氫鹵酸的水溶液，以使所述鹽酸轉(zhuǎn)化為其鹽，從經(jīng)該處理制得的水溶液中結(jié)晶和沉淀出游離態(tài)的β-鹵代-α-氨基羧酸。29．如權(quán)利要求26-28中任一權(quán)利要求所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于在結(jié)晶步驟，水混溶有機溶劑與水的體積比不小于1。30．如權(quán)利要求26-29中任一權(quán)利要求所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于結(jié)晶步驟中最終冷卻溫度不超過10℃。31.如權(quán)利要求26-30中任一權(quán)利要求所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于所述β-鹵代-α-氨基羧酸是β-氯丙氨酸、β-氯-α-氨基丁酸或β-氯-β-苯基-α-氨基丙酸。32．如權(quán)利要求31所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于所述β-鹵代-α-氨基羧酸是β-氯丙氨酸。33．如權(quán)利要求26-32中任一權(quán)利要求所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于所述β-鹵代-α-氨基羧酸是光學活性的。34．如權(quán)利要求32或33所述的提純和分離β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其特征還在于所述β-鹵代-α-氨基羧酸是β-氯-L-丙氨酸。35．一種制備通式(2)的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽的方法其中R1代表氨基保護基，R0代表氫原子或與R1一起代表氨基保護基，所述方法包括采用權(quán)利要求1所述的制備方法，從光學活性絲氨酸或其與一種酸的鹽來制備通式(1)的光學活性β-氯丙氨酸或其鹽和用氨基保護劑處理通式(1)的化合物。36．如權(quán)利要求35所述的制備方法，其特征還在于所述光學活性β-氯丙氨酸可通過權(quán)利要求2-25中任一權(quán)利要求所述的制備方法制得。37．如權(quán)利要求35或36所述的制備方法，其特征還在于所述氨基保護劑是氯甲酸芐酯，所述光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸可由通式(2)表示，其中的R0是氫原子，R1是芐氧羰基。38．一種制備通式(3)的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸或其鹽的方法其中R1代表氨基保護基，R0代表代表氫原子或和R1一起代表氨基保護基，所述方法包括采用權(quán)利要求35所述的制備方法，制備光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽，然后在堿性條件下使所述N-保護的-β-氯丙氨酸與苯硫酚反應(yīng)。39．如權(quán)利要求38所述的制備方法，其特征還在于所述光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸可通過權(quán)利要求36所述的制備方法制得。40．如權(quán)利要求38或39所述的制備方法，其特征還在于所述氨基保護劑是氯甲酸芐酯，所述光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸可由通式(3)表示，其中R0是氫原子，R1是芐氧羰基。41.如權(quán)利要求38-40中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征還在于用氯化劑處理所述的光學活性絲氨酸或其與一種酸的鹽，用氨基保護劑處理以及苯硫基化反應(yīng)可以在沒有分離相應(yīng)的中間體下進行。42．一種制備通式(3)的光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸或其鹽的方法，其中R1代表氨基保護基，R0代表氫原子或與R1一起代表氨基保護基，所述方法包括用氨基保護劑處理光學活性β-氯丙氨酸或其鹽，然后在堿性條件下，使已制得的通式(2)的光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸或其鹽與苯硫酚反應(yīng)，其中R1代表氨基保護基，R0代表氫原子或與R1一起代表氨基保護基。43．如權(quán)利要求42所述的制備方法，其特征還在于所述氨基保護劑是氯甲酸芐酯。所述光學活性N-保護的-β-氯丙氨酸和光學活性N-保護的-S-苯基半胱氨酸可分別由通式(2)和通式(3)表示，其中R0是氫原子，R1是芐氧羰基。44．如權(quán)利要求42或43所述的制備方法，其特征還在于用氨基保護劑的處理和苯硫基化在沒有分離相應(yīng)中間體下進行。全文摘要一種以工業(yè)規(guī)模制備β－鹵代－α－氨基羧酸的方法,和采用上述方法制備高光學純度的光學活性N－保護的－S－苯基半胱氨酸及其中間體的方法。制備β－鹵代－α－氨基羧酸或其鹽的方法包括用鹵化劑處理β－羥基－α－氨基羧酸(存在氨基的取代基,不掩蔽α－位上的氨基的堿性)或其與一種酸的鹽,從而鹵代羥基。制備由通式(3)表示的光學活性N－保護的－S－苯基半胱氨酸或其鹽的方法包括使光學活性絲氨酸或其鹽經(jīng)上述方法,然后用氨基保護劑處理其產(chǎn)物,隨后在堿性條件下與苯硫酚反應(yīng)。文檔編號C07C323/59GK1283178SQ9881269公開日2001年2月7日申請日期1998年12月28日優(yōu)先權(quán)日1997年12月27日發(fā)明者山下幸喜,井上健二,木下浩一,上田恭義,村尾博申請人:鐘淵化學工業(yè)株式會社