專利名稱：：2－芳基－8－氧代二氫嘌呤衍生物及其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物、及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及選擇性地作用于周圍型苯并二氮雜受體的新穎的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物及其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物、及其中間體。更確切地說，該衍生物在嘌呤核的7-位或9-位具有一個乙酰胺部分。
背景技術(shù)：
：在包括人在內(nèi)的哺乳動物組織內(nèi)，存在有三種苯并二氮雜(下文有時稱之為BZ)識別部位，分別被叫作中樞型(ω1，ω2)苯并二氮雜受體和周圍型(ω3)苯并二氮雜受體(下文有時分別稱之為BZω1-受體、BZω2-受體和BZω3-受體)。其中，中樞型BZ-受體是BZ化合物的結(jié)合部位，存在于γ-氨基丁酸(下文有時稱之為“GABA”)A-BZ-受體-Cl-離子通道復(fù)合體上。另一方面，周圍型BZ-受體廣泛分布于中樞或周圍組織或器官內(nèi)，例如腦、腎、肝、心等，尤其密集地分布于內(nèi)分泌系統(tǒng)器官的細(xì)胞內(nèi)，例如腎上腺、睪丸等，或者分布于密切參與全身炎癥-免疫系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)，例如肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等，周圍型BZ-受體的生理作用最近已經(jīng)引起人們的注意。另一方面，周圍型BZ-受體大量存在于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體膜內(nèi)，參與了膽甾醇流入線粒體膜的過程，因此，被認(rèn)為是作用于從膽甾醇經(jīng)由孕烯醇酮到神經(jīng)甾類例如孕酮、別孕烷醇酮等的生物合成途徑。因此人們認(rèn)為，刺激周圍型BZ-受體，可促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)甾類的合成，后者通過與GABAA-BZ-受體-Cl-離子通道復(fù)合體上的神經(jīng)甾-特異性識別部位(與苯并二氮雜受體不同的部位)結(jié)合，而影響氯離子通道的開關(guān)控制(參見Romeo，E等《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol．Exp.Ther.)262，971-978(1992))。201756/1983號日本特許第一次公報(公開)(=EP-A-94271)已經(jīng)公開了一種具有非-BZ核并選擇性地對周圍型BZ-受體顯示出親合性的化合物，從此以后，很多專利公報都公開了各種不同的化合物，不過，還沒有化合物被真正作為藥物使用。下列化合物是已知的具有非-BZ核并選擇性地對周圍型BZ-受體顯示出親合性的化合物。5946/1987號日本特許第一次公報(公開)(=USP4788199，EP-A-205375(同族專利))公開了下式的酰胺化合物與周圍型BZ-受體結(jié)合，可用作抗焦慮劑、抗驚厥劑和用于心絞痛治療的藥物，還可用于免疫缺陷綜合征的治療。32058/1990號日本特許第一次公報(公開)(=EP-A-346208，USP5026711)公開了下式的4-氨基-3-羧基喹啉化合物體外和體內(nèi)都對周圍型BZ-受體顯示出親和性并且可用于人心血管疾病的預(yù)防或治療，或者用作抗變態(tài)反應(yīng)劑，或者用于傳染病的預(yù)防或治療，或者用于焦慮癥的治療。WO96-32383公報公開了下式的乙酰胺衍生物，其選擇性地作用于BZω3-受體，并且具有抗焦慮活性和抗風(fēng)濕活性，因此可用于與焦慮有關(guān)的疾病或免疫疾病的治療。其中X是-O-或-NR4-；R1是氫原子、低級烷基、低級烯基或環(huán)烷基-低級烷基；R2是低級烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低級烷基等；R3是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基；R4是氫原子、低級烷基等；R5是氫原子、低級烷基、低級烯基、羥基-低級烷基、取代或未取代的芐氧基-低級烷基、酰氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基、單或二低級烷基氨基、酰氨基、氨基-低級烷基、硝基、氨基甲?；位蚨图壨榛被柞；Ⅳ然?、被保護(hù)的羧基、羧基-低級烷基或被保護(hù)的羧基-低級烷基；R6是氫原子、低級烷基、三氟甲基、或取代或未取代的苯基，或者R5和R6任選地結(jié)合，形成-(CH2)n-(n是3、4、5或6)；R7是氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基或硝基；R8是氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基。本發(fā)明的一個目的是提供選擇性和有效地作用于BZω3-受體的新穎的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物，更確切地說，提供在嘌呤核的7-位或9-位具有一個乙酰胺部分的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物。本發(fā)明尤其提供了具有抗焦慮活性的有用的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述化合物的方法。本發(fā)明還有一個目的是提供含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供制備所述化合物的中間體。通過下列公開，本發(fā)明的以上及其它目的和優(yōu)點(diǎn)對任何本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明提供了下式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物、其可藥用酸加成鹽以及其制備方法、和含有該衍生物的藥物組合物其中W是氫原子、低級烷基、鹵素原子、低級烷氧基、氨基、單或二低級烷基氨基、或取代或未取代的苯基；X是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基、取代或未取代的苯基-低級烷基、低級烯基、氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲酰基、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1是低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或羥基-低級烷基，R2是低級烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或取代或未取代的雜芳基，或者R1和R2可以與相鄰的氮原子結(jié)合，共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，這些環(huán)任選地被一個或兩個低級烷基取代，R3是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基)；Y是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1、R2和R3的定義同上)；A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的雜芳基；其前提條件是，若上式(Ⅰ)的X與Y之一是式(Q)基團(tuán)，則另一個是除式(Q)基團(tuán)以外的與上述X或Y定義相同的基團(tuán)，本發(fā)明也提供了下式(Ⅱ)的中間體其中Y2是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、或取代或未取代的苯基-低級烷基；和A和W定義同上。式(Ⅰ)化合物的可藥用酸加成鹽包括顯示出足以生成其酸加成鹽的堿性的式(Ⅰ)化合物的可藥用酸加成鹽，例如與無機(jī)酸所生成的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等，或與有機(jī)酸所生成的鹽，如馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等。式(Ⅰ)化合物及其中間體、即式(Ⅱ)化合物，和其酸加成鹽可以以水合物和/或溶劑化物的形式存在，本發(fā)明也包括這些水合物和溶劑化物。式(Ⅰ)化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，因此可存在立體異構(gòu)體，式(Ⅰ)化合物可以兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物形式存在。本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體、其混合物以及其外消旋混合物。本發(fā)明的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物的嘌呤核的位置如下式所示進(jìn)行編號，本說明書中公開的化合物即是按照這些編號命名的。其中A、W、X和Y定義同上。下面對本說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語進(jìn)行解釋。除非另外定義，低級烷基和低級烷基部分包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。“低級烷基”例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基，優(yōu)選的低級烷基是具有1至4個碳原子的基團(tuán)?！暗图壨檠趸卑ň哂?至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等?！暗图壪┗卑ㄔ诔?-位與2-位之間以外的任何位置具有一條雙鍵、且具有3至6個碳原子的基團(tuán)，例如烯丙基和2-丁烯基。“環(huán)烷基”包括具有3至8個碳原子的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。“環(huán)烷基-低級烷基”包括被一個上述“環(huán)烷基”取代的具有1至4個碳原子的烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。“羥基-低級烷基”包括被一個羥基取代的低級烷基，例如羥甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。“鹵原子”是氟、氯、溴和碘。“單或二低級烷基氨基”包括被一個或兩個具有1至4個碳原子的烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和乙甲氨基。“取代或未取代的苯基”包括被一個或兩個基團(tuán)任選取代的苯基，所述基團(tuán)選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基和硝基，例如苯基；2-，3-或4-氯苯基；2-，3-或4-溴苯基；2-，3-或4-氟苯基；2，4-二氯苯基；2，4-二溴苯基；2，4-二氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基；2-，3-或4-甲氧基苯基；2-，3-或4-三氟甲基苯基；2-，3-或4-羥基苯基；2-，3-或4-氨基苯基；2-，3-或4-甲氨基苯基；2-，3-或4-二甲氨基苯基；2-，3-或4-氰基苯基；和2-，3-或4-硝基苯基?！叭〈蛭慈〈谋交?低級烷基”包括被一個苯基取代的具有1至4個碳原子的烷基，該苯基被一個或兩個基團(tuán)任選取代，所述基團(tuán)選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基和硝基，例如芐基；2-，3-或4-氯芐基；2-，3-或4-溴芐基；2-，3-或4-氟芐基；2，4-二氯芐基；2，4-二溴芐基；2，4-二氟芐基；2-，3-或4-甲基芐基；2-，3-或4-甲氧基芐基；2-，3-或4-三氟甲基芐基；2-，3-或4-羥基芐基；2-，3-或4-氨基芐基；2-，3-或4-甲氨基芐基；2-，3-或4-二甲氨基芐基；2-，3-或4-氰基芐基；2-，3-或4-硝基芐基；苯乙基；和2-(4-氯苯基)乙基。如下所述式(A”)基團(tuán)的實(shí)例包括上述“取代或未取代的苯基”或被上述“取代或未取代的苯基”取代的具有1至2個碳原子的烷基，更優(yōu)選的是苯基、4-或3-氯苯基、4-或3-溴苯基、4-或3-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、芐基、2-，3-或4-氯芐基、4-溴芐基、3-或4-氟芐基、4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-三氟甲基芐基、4-羥基芐基、苯乙基和2-(4-氯苯基)乙基?！叭〈蛭慈〈碾s芳基”包括5元或6元單環(huán)雜芳基或5元或6元二環(huán)雜芳基，所述雜芳基可被一個C1-C3烷基或三氟甲基任選取代，并且具有至少一個氮原子、氧原子和硫原子，例如2-，3-或4-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基、1-吡唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、2-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、喹啉基和異喹啉基。本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的是式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽，其中A是式(A’)基團(tuán)(其中R4是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基或硝基，R5是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或羥基)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W，X和Y的定義同上。更優(yōu)選的是式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽，其中(a)X是式(Qx)基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)(Qx)其中R11是低級烷基，R21是低級烷基或式(A”)基團(tuán)(其中R4是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基或硝基，R5是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或羥基，m是0，1或2)，或者R11和R21可以與相鄰的氮原子結(jié)合，共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，這些環(huán)可任選地被一個或兩個低級烷基取代，R31是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基，和Y是氫原子或低級烷基，或者(b)X是氫原子、低級烷基或氨基甲酰基，和Y是式(Qy)基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)(Qy)其中R11、R21和R31定義同上，A是上式(A’)基團(tuán)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W定義同上。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽，其中(a)X是上式(Qx)基團(tuán)(其中R11是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21是乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、由鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、或被鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31定義同上)，Y是氫原子、甲基或乙基，或者(b)X是氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，Y是上式(Qy)基團(tuán)(其中R11是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21是乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、由鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、或由鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31定義同上)，A是上式(A’)基團(tuán)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W定義同上。尤其優(yōu)選的化合物是下式(Ⅰa)或(Ⅰb)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽。其中R12和R22可相同或不同，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R32是氫原子、甲基或乙基，Y1是氫原子、甲基或乙基，R41是氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。其中X1是氫原子、甲基、乙基或丙基，R12和R22可相同或不同，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R32是氫原子、甲基或乙基，R41是氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。更優(yōu)選的是式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物，其中R32是氫原子。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物實(shí)例是下列化合物及其可藥用酸加成鹽。N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；N-乙基-8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；7-乙基-7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺。除了下列實(shí)施例化合物以外，本發(fā)明代表性的化合物是列在表1和2中的下式化合物及其可藥用酸加成鹽。在表1和2、下述參考例和實(shí)施例中，為簡化起見使用下列縮寫。Me甲基Et乙基Pr正丙基Bu正丁基Pent正戊基環(huán)丙基Bzl芐基Ph苯基Py吡啶基Fur呋喃基Thi噻吩基例如，Ph-4-Cl指4-氯苯基，Ph-4-F指4-氟苯基，2-Thi指2-噻吩基。表1表1(續(xù))表2表2(續(xù))例如本發(fā)明化合物可以按照下列方法制備。方法(a)式(Ⅰ)化合物，其中Y是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，那么它可以按如下制備使式(Ⅱ)化合物其中A、W和Y2定義同上，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，Z-CH(R3)-CON(R1)(R2)(Ⅲ)其中Z是一個離去原子或離去基團(tuán)，R1、R2和R3定義同上。式(Ⅲ)中由Z代表的離去原子或離去基團(tuán)包括在反應(yīng)條件下，可以與化合物(Ⅱ)的NH部分的氫原子一起以HZ形式被除去的原子或基團(tuán)，例如鹵原子(如氯、溴、碘)、低級烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、三鹵甲磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)和芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)?；衔?Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)是在一種堿的存在下、在大氣壓或一定壓力下、在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔]有溶劑的條件下進(jìn)行的。溶劑例如包括甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。堿例如包括氫化鈉、三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉。反應(yīng)通常在約-10℃至約150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約10℃至約70℃的溫度下進(jìn)行。若式(Ⅲ)的R1和/或R3是羥基-低級烷基，則所述的羥基-低級烷基優(yōu)選地可以被一個保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，該保護(hù)基團(tuán)能夠通過氫解作用而被除去。這樣的保護(hù)基團(tuán)例如包括芐氧基、4-氯芐氧基、3-溴芐氧基、4-氟芐氧基、4-甲基芐氧基和4-甲氧基芐氧基。這些保護(hù)基團(tuán)易于通過常規(guī)的氫解作用轉(zhuǎn)化為羥基。另外，若在如下所述的方法(b)至(e)中的R1和/或R3是羥基-低級烷基，則優(yōu)選同樣將這些基團(tuán)保護(hù)起來，然后除去保護(hù)基團(tuán)，得到所需化合物。式(Ⅲ)化合物可以通過常規(guī)方法制備，例如64/1987號日本特許第一次公報(公開)中公開的方法，或其改進(jìn)方法。原料化合物(Ⅱ)例如是通過下列流程A或流程B所示方法制備的。其中R是低級烷基，Z1是鹵原子、或芳磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，A、W和Y2定義同上。其中A、W、Y2和Z1定義同上。第1步鹵化或磺?；够衔?A)或化合物(F)與一種鹵化劑(例如氯氧化磷、三溴化磷)反應(yīng)，進(jìn)行鹵化。例如使化合物(A)或化合物(F)與一種磺酰化劑(例如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯)反應(yīng)，進(jìn)行磺酰化。第2步胺化化合物(B)或化合物(G)與化合物(C)的反應(yīng)是在大氣壓或一定壓力下、在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔]有溶劑的條件下進(jìn)行的。溶劑例如包括芳烴(如甲苯、二甲苯)、酮(如甲乙酮、甲基異丁基酮)、醚(如二噁烷、二甘醇二甲醚)、醇(如乙醇、異丙醇、丁醇)、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)優(yōu)選地在一種堿的存在下進(jìn)行，堿例如包括堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)和叔胺(如三乙胺)，不過過量的化合物(C)可以用來代替堿。反應(yīng)溫度因原料化合物種類或反應(yīng)條件而異，不過通常在約0℃至約200℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約20℃至約100℃的范圍內(nèi)。流程A的第3步水解利用常規(guī)方法進(jìn)行水解，例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在酸性或堿性條件下與水接觸。溶劑例如包括醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)、二噁烷、水和這些溶劑的混合物。酸例如包括無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸)和有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸和草酸)。堿例如包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)和堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)。反應(yīng)通常在約20℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。流程B的第3步還原利用常規(guī)方法進(jìn)行還原，例如在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在一種催化劑的存在下與氫反應(yīng)，催化劑例如鈀-碳、阮內(nèi)鎳、氧化鉑等。還原也使用了一種金屬(例如錫、鋅、鐵)或一種金屬鹽(例如氯化亞錫)與一種酸(例如鹽酸、乙酸)的組合，或者單用鐵或氯化亞錫。溶劑例如包括醇(如乙醇、甲醇)、水、乙酸、二噁烷、四氫呋喃。反應(yīng)通常在約0℃至約80℃的溫度下、在大氣壓或一定壓力下進(jìn)行。第4步環(huán)化環(huán)化反應(yīng)方式與下述方法(b)或方法(c)中所說明的方式相同。原料化合物(A)和(F)是商業(yè)上可得到的，或者可以通過常規(guī)方法制備，例如《美國化學(xué)會志》(J.Am.Chem.Soc)74，842(1952)、《化學(xué)報告》(Chem.Ber)95，937(1962)、《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem)29，2887(1964)、《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem)35，4751(1992)、《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem)58，4490(1993)、《合成》(Synthesis)86(1985)中公開的方法，或下述參考例1、11和15中公開的方法，或其改進(jìn)方法。方法(b)式(Ⅰ)化合物，其中X是氫原子，Y是式(Q)基團(tuán)，是按如下方法制備的使式(Ⅳ)化合物與一種疊氮化物反應(yīng)。其中Y3是由上式(Q)代表的基團(tuán)，A和W定義同上，該方法所用的疊氮化物例如包括二苯基磷酰疊氮化物、疊氮化鈉。反應(yīng)是在一種堿的存在下、在大氣壓或一定壓力下、在一種適當(dāng)溶劑中或沒有溶劑的條件下進(jìn)行的。溶劑例如包括甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。堿例如包括三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉。反應(yīng)通常在約10℃至約150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地在約30℃至約120℃的溫度下進(jìn)行。利用流程A中式Y(jié)3-NH2的化合物(C)和化合物(B)，通過流程A所示第2步和第3步的方法，可以制備原料化合物(Ⅳ)。而且，原料化合物(Ⅳ)也可以利用流程A中的化合物(B)和一種氨基酸進(jìn)行制備，通過流程A第2步的方法在嘧啶環(huán)的4-位上引入取代的氨基，通過下述方法(e)中公開的方法酰氨化，如果必要的話再將產(chǎn)物烷基化。詳細(xì)操作在下列參考例63中有說明。方法(c)式(Ⅰ)化合物，其中X是氫原子，Y是式(Q)基團(tuán)，是按如下方法制備的使式(Ⅴ)化合物與脲、羰基二咪唑或碳酸二乙酯反應(yīng)。其中A、W和Y3定義同上，反應(yīng)在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驔]有溶劑的條件下進(jìn)行。溶劑例如包括四氫呋喃、甲苯、二甲基亞砜和乙二醇。反應(yīng)通常在約20℃至約250℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地在60℃至約220℃的溫度下進(jìn)行。利用流程B中式Y(jié)3-NH2的化合物(C)和化合物(G)，通過流程B所示第2步和第3步的方法，可以制備原料化合物(V)。方法(d)化合物(Ⅰ)，其中X是氫原子或除式(Q)基團(tuán)以外的基團(tuán)，Y是式(Q)基團(tuán)，是如下方法制備的使式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，其中A、W和Y3定義同上，式(Ⅵ)化合物是上面方法(b)中得到的，Z-X2(Ⅶ)其中X2是氫原子或除式(Q)基團(tuán)以外與X相同的基團(tuán)，Z定義同上。反應(yīng)方式與方法(a)相同。起始化合物(Ⅶ)是商業(yè)上可得到的，或者可以通過常規(guī)方法制備。方法(e)化合物(Ⅰ)，其中X是式(Q)基團(tuán)，是按如下方法制備的使式(Ⅷ)化合物或其反應(yīng)性衍生物，與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)，其中A、R3、W和Y2定義同上，HN(R13)(R23)(Ⅸ)其中R13和R23各自是氫原子或分別是與上文所定義的R1和R2相同的基團(tuán)，并且若R13和R23之一是氫原子，則進(jìn)一步使產(chǎn)物與式(Ⅹ)化合物R24-Z(Ⅹ)或式(Ⅺ)化合物R14-Z(Ⅺ)反應(yīng)，其中R24是低級烷基、環(huán)烷基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，R14是低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或羥基-低級烷基，Z定義同上，其前提條件是，若R13是氫原子，則與化合物(Ⅹ)反應(yīng)，若R23是氫原子，則與化合物(Ⅺ)反應(yīng)。化合物(Ⅷ)的反應(yīng)性衍生物例如包括低級烷基酯(尤其是甲基酯)、活性酯、酸酐和酰鹵(尤其是酰氯)?；钚怎ダ绨▽ο趸交ァ?，4，5-三氯苯基酯和N-羥基琥珀酰亞胺酯。酸酐例如包括對稱酸酐和混合酸酐?；旌纤狒绨ㄅc一種氯碳酸烷基酯、如氯碳酸乙酯和氯碳酸異丁酯的混合酸酐，與一種氯碳酸芳烷基酯、如氯碳酸芐基酯的混合酸酐，與一種氯碳酸芳基酯、如氯碳酸苯基酯的混合酸酐，和與一種鏈烷酸、如異戊酸和新戊酸的混合酸酐。若使用化合物(Ⅷ)本身，則反應(yīng)可以在一種縮合劑的存在下進(jìn)行，例如N，N’-二環(huán)已基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-羰基二琥珀酰亞胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二苯基磷酰疊氮化物、丙磺酸酐和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽?；衔?Ⅷ)或其反應(yīng)性衍生物與化合物(Ⅸ)的反應(yīng)在一種溶劑中或沒有溶劑的條件下進(jìn)行。溶劑因原料化合物種類等而異，例如包括芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、醚(如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿)、醇(如乙醇、異丙醇)、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇、水等，這些溶劑可以單獨(dú)使用，或者以兩種或多種溶劑的混合物的形式使用。如果必要的話，反應(yīng)在一種堿的存在下進(jìn)行，堿例如包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)和有機(jī)堿，如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉，不過過量的化合物(Ⅸ)可以用來代替堿。反應(yīng)溫度因原料化合物種類而異，不過通常在約-30℃至約200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在約-10℃至約150℃的范圍內(nèi)?；衔?Ⅷ)與化合物(Ⅸ)之間的反應(yīng)所得產(chǎn)物與化合物(Ⅹ)或化合物(Ⅺ)的反應(yīng)按照上述方法(a)中所述的方法進(jìn)行?；衔?Ⅷ)是按如下制備的使式(Ⅱ)化合物其中A、W和Y2定義同上，與式(Ⅻ)化合物反應(yīng)，Z1-CH(R3)-COOR(Ⅻ)其中R、R3和Z1定義同上，然后以常規(guī)方式將產(chǎn)物水解。反應(yīng)方式與方法(a)相同。化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)是商業(yè)上可得到的，或者可以通過常規(guī)方法制備。本發(fā)明化合物也可以通過下列方法制備?；衔?Ⅰ)，其中W是低級烷氧基，是按如下方法制備的使其中W是鹵原子的式(Ⅰ)化合物與一種金屬低級烷基化物反應(yīng)，其詳細(xì)操作在實(shí)施例46中有說明?；衔?Ⅰ)，其中W是單或二低級烷基氨基，是按如下方法制備的使其中W是鹵原子的式(Ⅰ)化合物與一種單或二低級烷基胺反應(yīng)，其詳細(xì)操作在實(shí)施例47中有說明?；衔?Ⅰ)，其中苯基是被羥基取代的，是按如下方法制備的將其中苯基被甲氧基取代的式(Ⅰ)化合物用三溴化硼或溴化氫處理，其詳細(xì)操作在實(shí)施例174中有說明。上面的方法中得到的所需化合物可以通過常規(guī)方法分離和純化，例如色譜法、重結(jié)晶法、再沉淀法等。將顯示出足以生成酸加成鹽的堿性的化合物(Ⅰ)用各種酸處理，通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。化合物(Ⅰ)的各種立體異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法分離和純化，例如色譜法等。通過下列對本發(fā)明的代表性化合物所進(jìn)行的藥理實(shí)驗(yàn)，闡述本發(fā)明化合物的藥理活性。實(shí)驗(yàn)1中樞(ω1，ω2)和周圍(ω3)苯并二氮雜受體結(jié)合試驗(yàn)按照Stephens，D.N.等人的方法(參見《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther)253，334-343(1990))進(jìn)行BZω1和BZω2受體結(jié)合試驗(yàn)及其受體膜部分的制備，按照Schoemaker，H.的方法(參見《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther)225，61-69(1983))進(jìn)行BZω3受體結(jié)合試驗(yàn)及其受體膜部分的制備，不過每種方法都作了微小改進(jìn)。通過下述操作，分別從7-8周齡雄性Wistar系大鼠的小腦(ω1)、脊髓(ω2)或腎(ω3)制備ω1、ω2和ω3的受體膜部分。小腦或脊髓用20倍體積冰冷卻的50mMTris-檸檬酸緩沖液(pH7.1)勻化后，將勻化產(chǎn)物在40，000g下離心15分鐘。所得顆粒狀物用相同操作洗滌4次，在-60℃下冷凍貯藏24小時。融化后所得顆粒狀物用緩沖液洗滌并離心，懸浮在用于結(jié)合試驗(yàn)的緩沖液Ⅰ(含有120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2和1mMMgCl2的50mMTris-HCl緩沖液，pH7.4)中，將如此得到的混懸液(含有1g濕組織/40ml)用于BZω1和BZω2受體結(jié)合試驗(yàn)。另一方面，腎臟用20倍體積冰冷卻的用于結(jié)合測定的緩沖液Ⅱ(含有100mMNaCl的50mMNa-K磷酸鹽緩沖液，pH7.4)勻化，使混合物通過4層紗布過濾，在40000g下離心20分鐘。將所得顆粒狀物懸浮在緩沖液Ⅱ中，將混懸液(含有1g濕組織/100ml)作為BZω3受體膜源用于結(jié)合試驗(yàn)。將[3H]氟馬西尼(Ro15-1788)(最終濃度ω1為0.3nM，ω2為1nM)和氟硝西泮(最終濃度10μM)分別作為同位素標(biāo)記的和未標(biāo)記的配體用于BZω1或BZω2受體結(jié)合試驗(yàn)。對BZω3受體結(jié)合試驗(yàn)來說，將[3H]4’-氯地西泮(7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-二氮雜-2-酮)(Ro5-4864)(最終濃度0.5nM)和地西泮(最終濃度100μM)分別用作同位素標(biāo)記的和未標(biāo)記的配體。BZω1或BZω2受體結(jié)合試驗(yàn)中的培養(yǎng)在37℃下進(jìn)行30分鐘，BZω3受體結(jié)合試驗(yàn)中的培養(yǎng)在0℃下進(jìn)行150分鐘。BZω1或BZω2受體結(jié)合試驗(yàn)在荷包牡丹堿(最終濃度100μM)的存在下進(jìn)行。通過下列操作進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。向每支試管內(nèi)加入一定的已知濃度的每種供試化合物、[3H]配體和緩沖液Ⅰ或Ⅱ后，加入膜制劑(總體積為1ml)開始測定。培養(yǎng)后，利用細(xì)胞收集器(Brandel，USA)通過WhatmanGF/B玻璃纖維濾器進(jìn)行吸濾，終止測定。如果是ω1和ω2，濾器用5ml冰冷卻的50mMTris-HCl緩沖液快速洗滌3次，如果是ω3則用緩沖液Ⅱ洗滌，然后轉(zhuǎn)移到含有10ml液體閃爍雞尾酒的閃爍小瓶(ACS-II，Amersham，USA)內(nèi)。放置一定時間后，用液體閃爍分光計計數(shù)所保留的放射性。計算在有無過量未標(biāo)記配體的存在下所結(jié)合的放射性數(shù)量之間的差異，作為[3H]配體的特異性結(jié)合。通過幾率分析，測定供試化合物導(dǎo)致抑制50％[3H]配體特異性結(jié)合的濃度(IC50)。結(jié)果如表3所示。值得注意的是表5中列出的所有化合物對BZω1和BZω2受體都具有親和性，IC50值大于1000nM。表3*實(shí)施例1化合物(供試化合物的編號指的是對應(yīng)實(shí)施例的化合物，下同)表3中列出的化合物與BZω3受體強(qiáng)烈地結(jié)合，但是對BZω1和BZω2受體也都具有親和性，IC50值大于1000nM。因此，本發(fā)明化合物顯然對BZω3受體具有強(qiáng)有力的和高度選擇性的親和性。實(shí)驗(yàn)2光-暗盒試驗(yàn)(抗焦慮作用)按照Crawley，J.和Goodwin，F(xiàn).K.的方法(參見《藥理學(xué)、生物化學(xué)與行為》(Pharmacol.BioChem.Behar)13，167-170(1980))并作微小改進(jìn)，在帶有光室和暗室的盒子內(nèi)檢查供試化合物的抗焦慮作用。光-暗盒試驗(yàn)是在行為上和藥理上檢查藥物抗焦慮作用的有用、簡單和輕便的方法，利用嚙齒動物、例如小鼠和大鼠等愿意停留在黑暗地方的習(xí)慣，如果能夠延長動物在對它們來說是不舒服的光室中的停留時間，那么認(rèn)為藥物呈陽性作用。很多藥物在該試驗(yàn)中顯示陽性作用，例如縮膽囊素B型受體拮抗劑和苯并二氮雜藥物。利用試驗(yàn)盒裝置(35×17×15cm)進(jìn)行光-暗盒試驗(yàn)，該裝置包含由透明的丙烯酸板組成的光室(20×17×15cm)，用白熾燈給以強(qiáng)烈照明(1，7001ux)；由黑色丙烯酸板制成的暗室(15×17×15cm)，與光室連接；在兩室邊界處的開口(4.4×5.0cm)，小鼠可以在兩室之間自由通過。使用25-30g重的Std-ddY系雄性小鼠，每組10只。將供試化合物口服給藥后30分鐘，將小鼠放置在光室中心，試驗(yàn)開始，在5分鐘的觀察期內(nèi)，測量小鼠在光室內(nèi)度過的時間，計算小鼠在光室內(nèi)的停留時間與全部實(shí)驗(yàn)時間的比率(光室停留比，％)。用最小有效劑量(MED)代表供試化合物的抗焦慮作用，在MED下光室相對停留比的增加在統(tǒng)計學(xué)上被認(rèn)為是顯著的(Dunnetp檢驗(yàn)，顯著水平5％)。結(jié)果如表4所示。表4<tablesid="table2"num="002"><table>供試化合物抗焦慮作MED(mg/kg)1*25122830501061071161361371461471630.0010.0010.0010.010.011.00.10.0010.0010.010.0030.0010.0030.0010.1</table></tables>*實(shí)施例1化合物(供試化合物的編號指的是對應(yīng)實(shí)施例的化合物，下同)表4中列出的本發(fā)明化合物在1mg/kg或以下的劑量下顯示出抗焦慮作用，尤其是實(shí)施例1、2、5、106、107、136、137、146和147化合物甚至在0.001-0.003mg/kg的低劑量下也顯示出抗焦慮作用。實(shí)驗(yàn)3異煙肼誘發(fā)的陣攣性驚厥試驗(yàn)(抗驚厥作用)異煙肼抑制催化GABA生物合成的谷氨酸鹽脫羧酶，降低腦(ABA水平，誘發(fā)陣攣性驚厥。按照Auta，J.等人的方法(參見《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmaco1.Exp.Ther)265，649-656(1993))，并作微小改進(jìn)，檢查了供試化合物對異煙肼誘發(fā)的陣攣性驚厥的拮抗作用。很多直接或間接增強(qiáng)GABAA受體功能的藥物已知在該試驗(yàn)中表現(xiàn)出陽性作用。這類藥物是以地西泮、神經(jīng)甾類和BZω3受體激動劑為代表的BZ受體激動劑，神經(jīng)甾類例如別孕烷醇酮、別四氫脫氧皮質(zhì)酮(THDOC)，而BZω3受體激動劑可增強(qiáng)神經(jīng)甾類的合成。使用22-24g重的Std-ddY系雄性小鼠，每組6只。將供試化合物口服給藥后三十分鐘，對小鼠皮下注射異煙肼(200mg/kg)，然后立即將小鼠單獨(dú)放置在塑料觀察籠內(nèi)。測量陣攣性驚厥的發(fā)作時間(截止時間90分鐘)。對照組的潛伏期約為40分鐘。供試化合物的抗異煙肼作用用與賦形劑給藥組相比延長25％發(fā)作時間的劑量(ED25)表示。按照幾率法計算ED25值。結(jié)果如表5所示。表5*實(shí)施例106化合物(供試化合物的編號指的是對應(yīng)實(shí)施例的化合物，下同)實(shí)驗(yàn)4急性毒性使用25-30g重的Std-ddY系雄性小鼠，每組10只，用于檢查實(shí)施例1化合物。將供試化合物懸浮在0.5％黃芪膠中，以2000mg/kg劑量對小鼠口服給藥。給藥后觀察7天小鼠的致死率，接受實(shí)施例1化合物給藥的小鼠沒有死亡。如上藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示，式(Ⅰ)化合物不僅體外對BZω3受體顯示選擇性的和顯著的親和性，而且在動物實(shí)驗(yàn)中也顯示優(yōu)異的藥理活性，例如抗焦慮作用和抗驚厥作用等，因此，它們可用于中樞神經(jīng)疾患的預(yù)防或治療，例如與焦慮有關(guān)的疾病(神經(jīng)官能癥、軀體形疾患、焦慮和其他)、抑郁、癲癇等，免疫-神經(jīng)性疾病(多發(fā)性硬化等)，和循環(huán)器官疾患(心絞痛、高血壓等)。對BZω3受體顯示選擇性的和顯著的親和性以及顯示強(qiáng)有力的抗焦慮活性的化合物的實(shí)例是例如下列化合物及其可藥用酸加成鹽。(1)N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(實(shí)施例1化合物)(2)8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(實(shí)施例2化合物)(3)8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(實(shí)施例5化合物)(4)N-乙基-8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(實(shí)施例12化合物)(5)7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例106化合物)(6)7-乙基-7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例107化合物)(7)N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例146化合物)(8)N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例136化合物)(9)N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例147化合物)(10)N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺(實(shí)施例137化合物)本發(fā)明化合物可以通過口服、胃腸外或直腸給藥。本發(fā)明化合物的劑量因化合物種類、給藥途徑、患者狀況、年齡等而異，不過通常在0.01-50mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0.03-5mg/kg/天的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物通常以藥物制劑的方式給藥，將其與可藥用載體或稀釋劑混合即制得該制劑?？伤幱幂d體或稀釋劑可以是任何常規(guī)試劑，它們是通常用在藥學(xué)領(lǐng)域中的，并且與本發(fā)明化合物不發(fā)生反應(yīng)?？伤幱幂d體或稀釋劑的適當(dāng)實(shí)例是例如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、環(huán)糊精、山梨醇、淀粉、部分預(yù)凝膠化的淀粉、白糖、鋁酸硅酸鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸鈉、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化鈦、脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、純羊毛脂、甘油明膠、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蠟、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO)、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、谷氨酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等。藥物制劑例如片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、糖漿、混懸液、栓劑、注射制劑等。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。在液體制劑中，在給藥時可以將本發(fā)明化合物溶解或懸浮在水或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲?。片劑和顆粒劑可以通過常規(guī)方法進(jìn)行包衣。在注射制劑中，優(yōu)選將本發(fā)明化合物溶于水，不過如果必要的話，溶解可以利用一種等滲劑或加溶劑，進(jìn)一步可以向其中加入一種pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或防腐劑。這些制劑可以含有至少0.01％比例的本發(fā)明化合物，優(yōu)選為0.1-70％。這些制劑還可以含有其他治療學(xué)上有效的化合物。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通過下列參考例和實(shí)施例得以更加詳細(xì)地闡述，但是不應(yīng)當(dāng)將其解釋為對發(fā)明的限制。通過元素分析、質(zhì)譜、IR(紅外)譜、NMR(核磁共振)譜等對化合物進(jìn)行鑒定。為了簡化說明，在下列參考例和實(shí)施例中可以使用下列縮寫。(用于重結(jié)晶的溶劑)A乙醇AN乙腈CF氯仿E二乙醚M甲醇IP異丙醇IPE二異丙醚DMF二甲基甲酰胺參考例13，4-二氫-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制備在0-5℃下，向甲醇鈉(16.5g)與無水乙醇(200ml)的混合物中加入鹽酸芐脒(16g)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在相同溫度下向其中滴加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(20g)的無水乙醇(50ml)溶液。加入后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，再回流6小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物溶于水。在0-5℃下，一邊攪拌一邊向混合物中滴加鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH4。過濾收集沉淀，先用水洗滌，然后用二乙醚洗滌，再用乙醇洗滌，得到所需化合物(17.5g)。參考例2-10以與參考例1相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表6中列出的化合物。表6參考例113，4-二氫-4-氧代-2，6-二苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制備(1)在室溫下，向20％乙醇鈉的乙醇溶液(44.9g)與乙醇(200ml)的混合物中加入鹽酸芐脒(10.3g)。將混合物在相同溫度下攪拌兩小時，向其中加入亞芐基丙二酸乙酯(14.9g)，再將混合物回流三小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入冰-水。向混合物中滴加濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH4。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到粗的3，4，5，6-四氫-4-氧代-2，6-二苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(15.8g)。(2)將上述化合物(15.5g)、2，3-二氯-2，3-二氰基-對苯醌(13.6g)和乙醇(300ml)的混合物在室溫下攪拌四小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向其中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，向產(chǎn)物中加入二異丙醚。過濾收集沉淀，得到所需化合物(10.7g)。參考例12-14以與參考例11相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表7中列出的化合物。表7參考例155-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮的制備在0℃下，向甲醇鈉(8g)與無水乙醇(100ml)的混合物中加入鹽酸芐脒(11.7g)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，在相同溫度下向其中滴加粗的2-(N，N-二甲氨基亞甲基)硝基乙酸乙酯(14g，其制備方法是將硝基乙酸乙酯(10g)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10.7g)的混合物加熱回流三小時，然后將混合物在減壓下濃縮)的無水乙醇(50ml)溶液。加入后，混合物在室溫下攪拌30分鐘，再回流12小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向產(chǎn)物中加入水(150ml)。在0℃下向混合物中滴加濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH4。過濾收集沉淀，用水洗滌，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(7g)。熔點(diǎn)264-266℃參考例16-18以與參考例15相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表8中列出的化合物。表8參考例194-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制備將3，4-二氫-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(12g)與三氯氧化磷(22.6g)的混合物在90℃下攪拌四小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，混合物用1N氫氧化鈉水溶液中和。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到所需化合物(11g)。參考例20-28以與參考例19相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表9中列出的化合物。表9參考例294-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶的制備將5-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮(6g)與三氯氧化磷(8.5g)的混合物在90℃下攪拌四小時。冷卻后并反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于氯仿。向混合物中加入冰-水，攪拌?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液中和，分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(5.6g)。熔點(diǎn)160-161℃參考例30-32以與參考例29相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表10中列出的化合物。參考例334，6-二氯-5-硝基-2-苯基嘧啶的制備(1)利用20％乙醇鈉的乙醇溶液(150g)、鹽酸芐脒(34.5g)、丙二酸二乙酯(32g)和乙醇(500ml)，重復(fù)與參考例11-(1)相同的操作，得到粗的4，6-二羥基-2-苯基嘧啶(31.5g)。(2)在0-5℃下，向90％硝酸(150ml)中分批加入上述化合物(30g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，過濾收集沉淀，用水洗滌，得到粗的4，6-二羥基-5-硝基-2-苯基嘧啶(32g)。(3)在室溫下，向上述化合物(8g)與二甲基苯胺(4g)的混合物中滴加三氯氧化磷。加入后，將混合物回流三小時，然后將反應(yīng)混合物倒入冰-水中。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到所需化合物(8.7g)。參考例344-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸的制備(1)將4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(10g)、鹽酸甲胺(2.8g)、三乙胺(8.5g)與異丙醇(100ml)的混合物回流六小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入氯仿和水。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到4-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(8g)。(2)將上述化合物(8g)、1N氫氧化鈉水溶液(150ml)與乙醇(50ml)的混合物回流兩小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后將殘余物溶于冰-水，向其中加入濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH1。過濾收集所沉淀出來的晶體，用水洗滌，用乙醇洗滌，得到所需化合物(7.3g)。參考例35-50以與參考例34相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表11中列出的化合物。表11參考例512-苯基-4-丙氨基嘧啶-5-羧酸的制備(1)在室溫下，向3，4-二氫-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(9.8g)、三乙胺(10.1g)與二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中滴加對甲苯磺酰氯(8.4g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加丙胺(2.8g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入氯仿和水，分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到粗的2-苯基-4-丙氨基嘧啶-5-羧酸乙酯(11g)。(2)將上述化合物(11g)、1N氫氧化鈉水溶液(100ml)與乙醇(100ml)的混合物回流兩小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于冰-水，向其中加入濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH1。過濾收集所沉淀出來的晶體，用水洗滌，用乙醇洗滌，得到所需化合物(9.6g)。參考例52-62以與參考例51相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表12中列出的化合物。表12參考例634-(N-芐基-N-甲基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸的制備(1)將4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(21g)、甘氨酸(6.6g)、三甲胺(17.8g)與乙醇(200ml)的混合物回流四小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水。在0-5℃并攪拌下，向混合物中滴加濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH4。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到粗的N-(5-乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶基)甘氨酸(24g)。(2)將上述化合物(6g)、N-甲基芐胺(3.6g)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽(下文稱之為BOP試劑，13.3g)、三乙胺(3.0g)與二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，得到粗的4-(N-芐基-N-甲基氨基甲?；装被?-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(7.8g)。(3)將上述化合物(7.8g)、1N氫氧化鈉水溶液(100ml)與乙醇(100ml)的混合物回流兩小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于冰-水。向混合物中加入濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH1．過濾收集所沉淀出來的晶體，用水洗滌，用乙醇洗滌，得到所需化合物(7.0g)。參考例64-70以與參考例63相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表13中列出的化合物。表13參考例814-乙氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶的制備將4-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶(3g)、鹽酸乙胺(1.6g)、三乙胺(3.9g)與異丙醇(60ml)的混合物回流三小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入氯仿和水。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從異丙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(2.9g)。熔點(diǎn)136-137℃參考例824-甲氨基-5-硝基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制備以與參考例81相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，所得產(chǎn)物進(jìn)一步從異丙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物。熔點(diǎn)170-172℃參考例83-92以與參考例81相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表14中列出的化合物。參考例936-氯-4-甲氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶的制備以與參考例81相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到所需化合物。實(shí)施例1N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備在0-5℃下，向約60％氫化鈉(油狀)(1.4g)與二甲基甲酰胺(70ml)的混合物中分批加入7，9-二氫-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(7.0g)，混合物在0℃下攪拌一小時。在相同溫度下，向混合物中滴加2-溴-N-乙基-N-苯乙酰胺(8.3g)。加入后，混合物在室溫下攪拌三小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(10.3g)。熔點(diǎn)240-242℃實(shí)施例2-44以與實(shí)施例1相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表15和16中列出的化合物。表15實(shí)施例456-氯-N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備在室溫下，向6-氯-7，9-二氫-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(1.6g)、碳酸鉀(1.0g)與二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入2-氯-N-乙基-N-苯乙酰胺(1.4g)，混合物在相同溫度下攪拌兩小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(1.8g)。熔點(diǎn)212-213℃實(shí)施例46N-乙基-8，9-二氫-6-甲氧基-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備將實(shí)施例45中得到的6-氯-N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.6g)、28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.3g)、甲醇(20ml)與1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(5ml)的混合物回流四小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(0.3g)。熔點(diǎn)173-175℃實(shí)施例47N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-6-二甲氨基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備將實(shí)施例45中得到的6-氯-N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.6g)、鹽酸二甲胺(0.2g)、三乙胺(0.4g)與二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在100℃下攪拌四小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(0.34g)。熔點(diǎn)179-181℃實(shí)施例48N-芐基-8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備(1)將7，9-二氫-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(22.6g)、氯乙酸乙酯(13.5g)、碳酸鉀(15.2g)與二甲基甲酰胺(250ml)的混合物在室溫下攪拌一小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到粗的8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸乙酯(26g)。(2)將上述產(chǎn)物(26g)、1N氫氧化鈉水溶液(500ml)與乙醇(500ml)的混合物回流一小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水。向混合物中滴加濃鹽酸，直到混合物的pH值調(diào)至pH1。過濾收集沉淀，用水洗滌，用乙醇洗滌，得到粗的8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(22g)。(3)將上述產(chǎn)物(1.1g)、甲基芐胺(0.7g)、BOP試劑(2.6g)、三乙胺(0.6g)與二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在室溫下攪拌一小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇和二異丙醚中重結(jié)晶，得到所需化合物(1.1g)。熔點(diǎn)160-161℃實(shí)施例49-65以與實(shí)施例48相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表17中列出的化合物。實(shí)施例668，9-二氫-9-甲基-7-(2，6-二甲基嗎啉-4-基羰基甲基)-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤的制備以與實(shí)施例48-(3)相同的方式處理2，6-二甲基嗎啉，所得產(chǎn)物從乙腈和二異丙醚中重結(jié)晶，得到所需化合物。熔點(diǎn)160-161℃實(shí)施例67N-乙基-N-苯基-2-(8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-基)丙酰胺的制備重復(fù)與實(shí)施例48相同的操作，但是用2-氯丙酸乙酯代替實(shí)施例48-(1)中的氯乙酸乙酯，用N-乙基苯胺代替實(shí)施例48-(3)中的甲基芐胺。所得產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物。熔點(diǎn)150-151℃實(shí)施例688，9-二氫-N-(2-羥乙基)-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備(1)將實(shí)施例48-(2)中得到的8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(3g)、苯胺(1.3g)、BOP試劑(5.1g)、三乙胺(1.2g)與二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在室溫下攪拌兩小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，得到8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(3.5g)。(2)在0-5℃下，向約60％氫化鈉(油狀)(0.3g)與二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中分批加入上述產(chǎn)物(2.5g)，混合物在0℃下攪拌一小時。在相同溫度下，向混合物中滴加乙酸2-溴乙基酯(2.2g)。加入后，混合物在室溫下攪拌三小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從異丙醇中重結(jié)晶，得到N-(2-乙酰氧基乙基)-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.9g)。熔點(diǎn)158-160℃(3)將上述產(chǎn)物(0.9g)、碳酸鉀(0.3g)與甲醇(15ml)的混合物在室溫下攪拌三小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，從甲醇與乙腈中重結(jié)晶，得到所需化合物(0.05g)。熔點(diǎn)231-233℃實(shí)施例69N-(4-氟芐基)-8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備(1)將實(shí)施例48-(2)中得到的8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(9.1g)、鹽酸甲胺(3.2g)、BOP試劑(21.2g)、三乙胺(9.7g)與二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室溫下攪拌兩小時。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，得到粗的8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(8.1g)。(2)在0-5℃下，向約60％氫化鈉(油狀)(0.2g)與二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中分批加入上述產(chǎn)物(1.2g)，混合物在0℃下攪拌一小時。在相同溫度下，向混合物中滴加4-氟芐基溴(1.0g)。加入后，混合物在室溫下攪拌三小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(0.6g)。熔點(diǎn)197-199℃實(shí)施例70-78以與實(shí)施例69相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表18中列出的化合物。*上表中，Bz1-3-F指3-氟芐基。實(shí)施例797，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制備在室溫下，向2-苯基-4-(N，N-二丙基氨基甲酰基甲氨基)嘧啶-5-羧酸(10g)與二甲基甲酰胺(70ml)的混合物中加入三乙胺(2.8g)，混合物攪拌10分鐘，在相同溫度下向其中加入二苯基磷酰疊氮化物(7.7g)。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌兩小時，在減壓下濃縮。將殘余物倒入冰-水中，過濾收集沉淀，用水洗滌，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(7g)。熔點(diǎn)190-191℃實(shí)施例80-96以與實(shí)施例79相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表19中列出的化合物。表19實(shí)施例972-(4-氯苯基)-7，8-二氫-8-氧代-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制備將2-[2-(4-氯苯基)-5-硝基-4-嘧啶基氨基]-N，N-二丙基乙酰胺(9g)、氧化鉑(IV)(1g)與乙醇(150ml)的混合物在氫氣氛下攪拌四小時，并將反應(yīng)混合物過濾。濾液在減壓下濃縮，向所得殘余物中加入脲(2.1g)?；旌衔镌?00℃下攪拌兩小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(7g)。熔點(diǎn)177-178℃實(shí)施例98-105以與實(shí)施例97相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表20中列出的化合物。實(shí)施例1067，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制備在0-5℃下，向約60％氫化鈉(油狀)(0.8g)與二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中分批加入實(shí)施例79中得到的7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(6g)，并將混合物在0℃下攪拌一小時。在相同溫度下，向混合物中滴加甲基碘(2.9g)。加入后，混合物在室溫下攪拌兩小時。向反應(yīng)混合物中加入水和氯仿。分離氯仿層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物(6g)。熔點(diǎn)156-157℃實(shí)施例107-172以與實(shí)施例106相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表21中列出的化合物。*1/4水合物*1/4水合物實(shí)施例1738，9-二氫-N-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備以與實(shí)施例48相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，所得產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物。熔點(diǎn)208-209℃實(shí)施例1748，9-二氫-N-(4-羥基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備在0℃下，向?qū)嵤├?73中得到的8，9-二氫-N-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.83g)與二氯甲烷(10ml)的混合物中加入1M三溴化硼二氯甲烷(4ml)溶液，混合物在室溫下攪拌五天。向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，從乙醇與二異丙醚中重結(jié)晶，得到所需化合物(0.38g)。熔點(diǎn)254-256℃實(shí)施例175鹽酸N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制備在80℃下，向?qū)嵤├?46中得到的N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-9-甲基(前文(兩處)及權(quán)利要求書中該化合物均為“-7-甲基”－－譯者注)-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(0.8g)與乙醇(15ml)的混合物中加入30％鹽酸的乙醇(15ml)溶液，并將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集沉淀，用乙醇洗滌，得到所需化合物(0.85g)。熔點(diǎn)169-172℃實(shí)施例176鹽酸N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制備使用實(shí)施例1中得到的N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺，重復(fù)與實(shí)施例175相同的操作，得到所需化合物。熔點(diǎn)248-249℃實(shí)施例177-186以與實(shí)施例79相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表22中列出的化合物。實(shí)施例187-206以與實(shí)施例106相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表23中列出的化合物。由式(Ⅱ)代表的中間體實(shí)施例如下。實(shí)施例2077，9-二氫-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制備在室溫下，向4-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(7g)與二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中加入三乙胺(3.1g)，并將混合物攪拌10分鐘，在相同溫度下，向其中加入二苯基磷酰疊氮化物(8.4g)。再將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌四小時，在減壓下濃縮。將殘余物倒入冰-水中，過濾收集沉淀，用水洗滌，再用乙醇洗滌，從氯仿中重結(jié)晶，得到所需化合物(5g)。熔點(diǎn)286-289℃實(shí)施例208-220以與實(shí)施例207相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到表24中列出的化合物。實(shí)施例2217，9-二氫-9-芐基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制備以與實(shí)施例207相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到所需化合物。熔點(diǎn)286-287℃(從氯仿中重結(jié)晶)實(shí)施例2227，9-二氫-2-苯基-9-丙基-8H-嘌呤-8-酮的制備以與實(shí)施例207相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到所需化合物。熔點(diǎn)263-264℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)施例2239-乙基-7，9-二氫-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制備將4-乙氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶(2.7g)、鈀-碳(0.3g)與乙醇(50ml)的混合物在室溫、氫氣氛下攪拌五小時，然后反應(yīng)混合物過濾。濾液在減壓下濃縮，向所得殘余物中加入脲(1.4g)?；旌衔镌?00℃下攪拌兩小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，用乙醇洗滌，得到所需化合物(2.4g)。熔點(diǎn)268-270℃(從氯仿中重結(jié)晶)實(shí)施例2247，9-二氫-9-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-8H-嘌呤-8-酮的制備以與實(shí)施例223相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，產(chǎn)物進(jìn)一步從異丙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物。熔點(diǎn)248-250℃實(shí)施例2256-氯-7，9-二氫-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制備以與實(shí)施例223相同的方式處理相應(yīng)的原料化合物，得到所需化合物，為一固體。制備1片劑的制備N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺1g乳糖84g玉米淀粉30g結(jié)晶纖維素25g羥丙基纖維素3g將上述組分用常規(guī)方法混合并揉合，并將混合物造粒。向產(chǎn)物中加入輕質(zhì)無水硅酸(0.7g)和硬脂酸鎂(1.3g)，混合物進(jìn)一步壓片，得到1000片(片重145mg)。制備2膠囊劑的制備N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺2g乳糖165g玉米淀粉25g羥丙基纖維素3.5g輕質(zhì)無水硅酸1.8g硬脂酸鎂2.7g將上述組分用常規(guī)方法混合并揉合，并將混合物造粒，每200mg產(chǎn)物裝入膠囊，得到1000粒膠囊。制備3粉劑的制備N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺10g乳糖960g羥丙基纖維素25g輕質(zhì)無水硅酸5g將上述組分用常規(guī)方法混合，得到粉劑。工業(yè)實(shí)用性如上所述，在動物試驗(yàn)中本發(fā)明式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽在動物試驗(yàn)中對周圍型BZω3受體顯示出選擇性的和顯著的親和性，以及顯示出優(yōu)異的藥理學(xué)活性，例如抗焦慮活性等，因此，它們可用于中樞神經(jīng)疾患的預(yù)防或治療，例如與焦慮有關(guān)的疾病(神經(jīng)官能癥、軀體形疾患、焦慮和其他)、抑郁、癲癇等，或循環(huán)器官疾患，例如心絞痛、高血壓等。此外，本發(fā)明式(Ⅱ)化合物可用作中間體，用于制備其中X是式(Q)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。權(quán)利要求1．下式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽其中W是氫原子、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、單或二低級烷基氨基、或取代或未取代的苯基；X是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基、取代或未取代的苯基-低級烷基、低級烯基、氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲酰基、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1是低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或羥基-低級烷基，R2是低級烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或取代或未取代的雜芳基，或者R1和R2可以與相鄰的氮原子結(jié)合，共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，這些環(huán)可任選地被一個或兩個低級烷基取代，R3是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基)；Y是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1、R2和R3定義同上)；A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的雜芳基；其前提條件是，若上式(Ⅰ)的X與Y之一是式(Q)基團(tuán)，則另一個是除式(Q)基團(tuán)以外的與上述X或Y相同的基團(tuán)。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是式(A’)基團(tuán)(其中R4是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基或硝基，R5是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或羥基)、吡啶基、噻吩基或呋喃基。3．根據(jù)權(quán)利要求1和2任意一項的化合物，其中(a)X是式(Qx)基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)(Qx)其中R11是低級烷基，R21是低級烷基或式(A”)基團(tuán)(其中R4是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級烷基氨基、氰基或硝基，R5是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或羥基，m是0、1或2)，或者R11和R21可以與相鄰的氮原子結(jié)合，共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，這些環(huán)可任選地被一個或兩個低級烷基取代，R31是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基，Y是氫原子或低級烷基，或者(b)X是氫原子、低級烷基或氨基甲?；?，Y是式(Qy)基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)(Qy)其中R11、R21和R31定義同上。4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中(a)X是上式(Qx)基團(tuán)(其中R11是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21是乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、被鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、或被鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31定義同權(quán)利要求3)，Y是氫原子、甲基或乙基，或者(b)X是氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，Y是上式(Qy)基團(tuán)(其中R11是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21是乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、被鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、或被鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31定義同權(quán)利要求3)。5．式(Ⅰa)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽其中R12和R22是相同或不同的，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R32是氫原子、甲基或乙基，Y1是氫原子、甲基或乙基，R41是氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R32是氫原子。7．式(Ⅰb)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽其中X1是氫原子、甲基、乙基或丙基，R12和R22是相同或不同的，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R32是氫原子、甲基或乙基，R41是氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R32是氫原子。9．化合物或其可藥用酸加成鹽，該化合物選自8，9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；N-乙基-8，9-二氫-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；7-乙基-7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺；N-芐基-7，8-二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺。10．N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。11．制備式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽的方法，其中W是氫原子、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、單或二低級烷基氨基、或取代或未取代的苯基；X是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基、取代或未取代的苯基-低級烷基、低級烯基、氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲?；?、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1是低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或羥基-低級烷基，R2是低級烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或取代或未取代的雜芳基，或者R1和R2可以與相鄰的氮原子結(jié)合，共同形成哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，這些環(huán)可任選地被一個或兩個低級烷基取代，R3是氫原子、低級烷基或羥基-低級烷基)；Y是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、取代或未取代的苯基-低級烷基、或式(Q)基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2)(Q)(其中R1、R2和R3定義同上)；和A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的雜芳基；其前提條件是，若上式(Ⅰ)的X與Y之一是式(Q)基團(tuán)，則另一個是除式(Q)基團(tuán)以外的與上述X或Y相同的基團(tuán)，該方法包括下列(a)、(b)、(c)、(d)或(e)(a)式(Ⅰ)化合物中，其中Y是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，使式(Ⅱ)化合物其中Y2是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，A和W定義同上，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，Z-CH(R3)-CON(R1)(R2)(Ⅲ)其中Z是一個離去原子或離去基團(tuán)，R1、R2和R3定義同上，如果必要的話，再從產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)；(b)式(Ⅰ)化合物中，其中X是氫原子，Y是式(Q)基團(tuán)，使式(Ⅳ)化合物其中Y3是上式(Q)基團(tuán)，A和W定義同上，與一種疊氮化物反應(yīng)，如果必要的話，再從產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)；(c)式(Ⅰ)化合物中，其中X是氫原子，Y是式(Q)基團(tuán)，使式(Ⅴ)化合物其中A、W和Y3定義同上，與脲、羰基二咪唑或碳酸二乙酯反應(yīng)，如果必要的話，再從產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)；(d)化合物(I)中，其中X是氫原子或除式(Q)基團(tuán)以外的基團(tuán)，Y是式(Q)基團(tuán)，使式(Ⅵ)化合物其中A、W和Y3定義同上，與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，Z-X2(Ⅶ)其中X2是氫原子或除式(Q)基團(tuán)以外與X相同的基團(tuán)，Z定義同上，如果必要的話，再從產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)；(e)化合物(Ⅰ)中，其中X是式(Q)基團(tuán)，使式(Ⅷ)化合物其中A、R3、W和Y2定義同上，或其反應(yīng)性衍生物，與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)，HN(R13)(R23)(Ⅸ)其中R13和R23各自是氫原子或分別是與上文所定義的R1和R2相同的基團(tuán)，并且若R13和R23之一是氫原子，則進(jìn)一步使產(chǎn)物與式(Ⅹ)化合物R24-Z(Ⅹ)或式(Ⅺ)化合物R14-Z(Ⅺ)反應(yīng)，其中R24是低級烷基、環(huán)烷基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，R14是低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或羥基-低級烷基，Z定義同上，其前提條件是，若R13是氫原子，則與化合物(Ⅹ)反應(yīng)，若R23是氫原子，則與化合物(Ⅺ)反應(yīng)，如果必要的話，再從產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)，如果必要的話，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加成鹽。12．藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-10任意一項所述的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分。13．與焦慮有關(guān)的疾病治療劑，含有如權(quán)利要求1-10任意一項所述的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分。14．神經(jīng)官能癥、軀體形疾患和焦慮等與焦慮有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括將如權(quán)利要求1-10任意一項所述的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽對與焦慮有關(guān)的疾病患者有效量給藥。15．如權(quán)利要求1-10任意一項所述的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽的用途，用于神經(jīng)官能癥、軀體形疾患和焦慮等與焦慮有關(guān)的疾病患者的治療。16．抗焦慮劑，含有如權(quán)利要求1-10任意一項所述的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分。17．式(Ⅱ)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物其中W是氫原子、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、單或二低級烷基氨基、或取代或未取代的苯基，Y2是氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、或取代或未取代的苯基-低級烷基，A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的雜芳基。全文摘要下式(Ⅰ)的2－芳基－8－氧代二氫嘌呤衍生物或其可藥用酸加成鹽:其中W是H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、氨基、單或二低級烷基氨基、或取代或未取代的苯基;X是H、低級烷基、環(huán)烷基—低級烷基、取代或未取代的苯基—低級烷基、低級烯基、氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲?；?、或式(Q)基團(tuán):－CH(R文檔編號C07D473/40GK1284076SQ98813451公開日2001年2月14日申請日期1998年11月26日優(yōu)先權(quán)日1997年12月3日發(fā)明者村田晃哉,增本薰,近藤勝紀(jì),古川清,岡真申請人:大日本制藥株式會社