專利名稱：三嗪類血管生成抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療因血管生成引起或惡化的疾病的取代三嗪類化合物、含有這些化合物的藥物組合物和抑制哺乳動物中血管生成的方法。
背景技術：
血管生成是新血管形成的過程，其對于正常身體活動(包括再生、發(fā)育和傷口修復)是必須的。雖然人們并沒有完全明白該過程，但是人們認為該過程包括調節(jié)內皮細胞(毛細血管的原發(fā)細胞)生長的分子之間復雜的互相作用。在正常條件下，這些分子顯示維持微脈管系統(tǒng)長時期處于靜態(tài)(即沒有毛細管生長的狀態(tài)之一)，所述的長時期可能持續(xù)數(shù)星期，在某些情況下可以維持數(shù)十年。當必要時(例如傷口修復時)，這些相同的細胞可以進行快速增生，并在5天內更新(Folkman，J．和Shing，Y．，生物化學雜志(The Journal ofBiological Chemistry)，267(16)，10931-10934(1992)；Folkman，J．和Klagsbrun，M．，科學(Science)，235，442-447(1987))。
雖然血管生成在正常狀況下是一個高度調節(jié)的過程，許多疾病(特征為血管生成疾病)是由持續(xù)未調節(jié)的血管生成推動的。除非另有說明，未調節(jié)的血管生成可以直接引起具體的疾病，也可以惡化已經存在的疾病狀態(tài)。例如，眼部新血管生成被認為是失明的最主要病因，其支配大約20種眼疾病。在某些確定情況下，例如關節(jié)炎，新形成的毛細血管侵入關節(jié)并損壞軟骨。對于糖尿病患者，在視網(wǎng)膜中形成的新血管侵入玻璃體、出血和引起失明。實體瘤的生長和轉移同樣依賴于血管生成(Folkman，J．，癌癥研究(CancerResearch)，46，467-473(1986)；Folkman，J．，國家癌癥研究所雜志(Journal of the National Cancer Institute)，82，4-6(1989))。例如，已經顯示對于增大至大于2mm的實體瘤，它們必須獲取它們自己的血液供應，為此所通過的途徑就是誘導新毛細血管的生長。一旦這些新血管植入到腫瘤中，那么這些血管提供一種方式使腫瘤細胞進入到血液循環(huán)然后轉移至較遠部位例如肝、肺或骨(Weidner，N．，等．，The New England Journal of Medicine，324(1)，1-8(1991))。
目前正在開發(fā)數(shù)種血管生成抑制劑用于治療血管生成疾病(Gasparini，G和Harris，A．L．，臨床腫瘤學雜志(J．Clin．Oncol．)，13(3)765-782，1995)，但這些化合物有許多缺點。例如，蘇拉明是一種強效的血管生成抑制劑，但在抗腫瘤活性所需要的劑量下具有嚴重的全身毒性。還有一些化合物例如視黃醛衍生物、干擾素和抗雌激素類用于人類雖然相對安全一些，但它們抗血管生成作用較弱。伊索拉定是一種低毒性的抗腫瘤藥，但它僅僅具有弱的抗血管生成作用。因此，仍然需要用于治療哺乳動物血管生成疾病的化合物。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一個實施方案中公開了具有式I的化合物或者其可藥用鹽或前藥 其中R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、C1-C20烷基和C1-C20烷?；?；或者R1和R2以及同它們相連的碳原子一起形成一個環(huán)，該環(huán)獨立地選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)和吡咯烷環(huán)；或R3和R4以及同它們相連的氮原子一起形成一個環(huán)，該環(huán)獨立地選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)和吡咯烷環(huán)；A選自雜環(huán)、(雜環(huán))-C1-C20-烷基、C3-C10環(huán)烷基、C6-C15螺烷基，和-B-L-Y；B和Y獨立地選自芳基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烯基、雜環(huán)基或C6-C15螺烷基；L為共價鍵-C(=W)-、C1-C20亞烷基、-NR5-、-NR6C(X)NR7-、C2-C20亞炔基、C2-C20亞烯基、-O-、-S(O)t-、-NR6C(X)-、-C(X)NR6-、-NR6SO2NR7-、-NR6SO2-、-SO2NR6-或-O(CR1R2)-；R5為氫、C1-C20烷基、C1-C20烷?；虲1-C20芳基烷基；R6和R7獨立地為氫、C1-C20烷基和芳基-C1-C20-烷基；R1和R2如前定義；W為O、S或(=N-O-R6)；X為O或S；t為0-2；所顯示的各個L左端同B相連，右端同Y相連；在各種情況下，芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、亞烷基和(雜環(huán))烷基可以任選地被1-3個取代基團所取代，其中所述的取代基團獨立地選自C1-C20烷氧基、C1-C20烷基、氨基、芳基、疊氮基、氰基、鹵素、C1-C20鹵代烷基、雜環(huán)、硝基、或者R10和R11；其中R10和R11一起為 其中的A和D獨立地為氧或S(O)t，n為2-3，所需滿足的條件是當B和Y為未取代苯基并且L為共價鍵時，那么在R1、R2、R3和R4中至少有一個基團不是氫原子；還需滿足的條件是當L為共價鍵并且B或Y其中之一為未取代咪唑但另一個為未取代苯基時，那么在R1、R2、R3和R4中至少有一個基團不是氫原子。
在本發(fā)明的另一個實施方案中公開了治療疾病的方法，包括給藥有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中公開了含有式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物包括但不限于選自下列的化合物6-[1-(聯(lián)苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-苯基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，反-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，順／反-6-(3-苯基環(huán)丁基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
6-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(4-戊基環(huán)己基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-環(huán)己基-N′-[4-(4，6-二胺-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲，(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基亞甲酮(methenone)N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N′-苯基脲，6-(1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-戊基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4′-(戊氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(5-噁唑基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4′-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈6-(4′-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺6-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[4-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰氨，6-[1-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[4-(4，6-二胺-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2-萘磺酰氨，2，5-二氯-N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰胺6-(1-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-噻唑基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯基乙炔基)苯基)]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-(6-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙[乙酰胺]，
N-(4-氨基-6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺，N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-1-萘磺酰胺，6-(4′-疊氮基[1，1′-雙苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(4-嗎啉基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺6-[4-(2-呋喃基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-[6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙(乙酰胺)，N-[4-氨基-6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺，6-(5-苯基-2-呋喃基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-苯基-2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-[6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙(乙酰胺)，N-[4-氨基-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺，6-(4-苯基-1-萘基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯硫基)-苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(3-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-異喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，(6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(三環(huán)[3．3．1．13．7]癸烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，(+／-)-4-(4，6-二胺-1，3，5-三嗪)-2-基)-α-苯基苯甲醇，6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-氮雜雙環(huán)-[2．2．2]辛烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯亞磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯甲酮，肟，6-吡嗪基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，2，4-二氨基-6-[(4-苯基乙烯基)苯基-1，3，5-三嗪，2，4-二氨基-6-[(4-(2-硝基苯基)乙烯基)苯基-1，3，5-三嗪，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(雙環(huán)[2．2．1]庚烷-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二乙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-氯-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-溴-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，3-二氫-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺N，N′-二乙?；?6-[4-(苯基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-乙?；?6-[4-(苯磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和6-(2-哌啶-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
發(fā)明詳述術語的定義此處所用的術語“烷酰基”表示通過羰基連接到母體分子上的含1-20個碳原子的烷基。
此處所用的術語“烷氧基”表示通過氧原子連接到母體分子上的含1-20個碳原子的烷基。
此處所用的術語“烷基”表示來源于直鏈或支鏈飽和烴、含1-20個碳原子的一價基團。本發(fā)明的烷基可以被1-3個獨立地選自芳基或雜環(huán)基的基團取代。
此處所用的術語“亞烷基”指來源于直鏈或支鏈飽和烴、含1-20個碳原子的飽和二價基團。本發(fā)明的亞烷基可以任選地被氧、硫、(=N-O-R6)或OR6取代。
此處所用的術語“亞烯基”表示來源于直鏈或支鏈烯烴、含2-20個碳原子的不飽和二價基團。
此處所用的術語“亞炔基”表示來源于直鏈或支鏈炔烴、含2-20個碳原子的不飽和二價基團。
此處所用的術語“氨基”表示-NH2。
此處所用的術語“芳基”表示來源于一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系。本發(fā)明的芳基可以任選地被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氨基、芳基、疊氮基、氰基、鹵素、鹵代烷基、雜環(huán)基或硝基。
此處所用的術語“芳基烷基”表示通過烷基連接到母體分子上的芳基。
此處所用的術語“疊氮基”指-N3。
此處所用的術語“氰基”指-CN。
此處所用的術語“環(huán)烷基”指來源于單環(huán)或雙環(huán)烴、含3-10個碳原子的一價不飽和基團。本發(fā)明的環(huán)烷基可以任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、芳基或雜環(huán)基。
此處所用的術語“環(huán)烯基”指來源于單環(huán)或雙環(huán)烯、含4-10個碳原子的一價不飽和基團。本發(fā)明的環(huán)烯基可以任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、芳基或雜環(huán)基。
此處所用的術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
此處所用的術語“鹵代烷基”指連有至少一個鹵原子的烷基。
此處所用的術語“雜環(huán)”表示含有1、2或3個雜原子的四元、五元、六元或七元環(huán)，所述的雜原子獨立地選自氮、氧和硫。其中四元環(huán)和五元環(huán)含有0-2個雙鍵，六元環(huán)和七元環(huán)含有0-3個雙鍵。這些雜環(huán)包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氫噻吩基、二氫吲哚基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、異喹啉基、吲哚基、異噁唑基、異噁唑烷基、異噻唑基、嗎啉基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl或pyrimidyl)、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基和噁二唑基等。
雜環(huán)還包括雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團，其中上面提到的任意一個雜環(huán)同1個或2個選自下列的環(huán)稠合，其中所述被稠合的環(huán)獨立地選自芳環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)或者另一個單環(huán)雜環(huán)。這些雜環(huán)包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基和四氫喹啉基等。
雜環(huán)還包括式 化合物，其中X*選自-CH2-、-CH2O-和-O-，Y*選自-C(O)-和-(C(R″)2)V-，其中R″為氫或含1-4個碳原子的烷基，v為1-3。這些雜環(huán)包括1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和1，4-苯并二噁烷基等。本發(fā)明的雜環(huán)可以任選地被1-4個取代基所取代，其中的取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氨基、疊氮基、氰基、鹵素、鹵代烷基、雜環(huán)、硝基，或者R10和R11其中R10和R11合在一起為 其中A和D獨立地為氧或S(O)t，n為2-3。
此處所用的術語“(雜環(huán))烷基”表示被雜環(huán)取代的烷基。本發(fā)明的(雜環(huán))烷基可以任選地被芳基或雜環(huán)基取代。
此處所用的術語“羥基”指-OH。
此處所用的術語“硝基”指-NO2。
此處所用的術語“氧代”指(=O)。
此處所用的術語“可藥用前藥”指那些本發(fā)明化合物的前藥，這些前藥屬于合理的醫(yī)藥判斷范圍內，適合用于同人或低等動物的組織接觸，但具有不適當?shù)亩拘浴⒋碳ず瓦^敏反應等，具有合理的受益／危險比，對其本來的應用有效，以及當可能時指那些本發(fā)明化合物的兩性離子形式。
此處所用的術語“前藥”指例如通過在血液中水解的方式能夠在體內快速轉變成上式母體化合物的化合物。完整的論述提供在下列文獻中T．Higuchi和V．Stella，作為新給藥系統(tǒng)的前藥(Prodrugs asNovel Delievery Systems)，第14卷，A．C．S研討會系列；EdwardB．Roche編，藥物設計中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriersin Drug Design)，美國藥物協(xié)會和Pergamon出版社，1987。這兩篇文獻在此引入作為參考。
此處所用的術語“螺烷基”指亞烷基二價基團，其兩端均連結在母體基團的同一個碳原子上形成一個螺環(huán)。本發(fā)明的螺烷基可以任選地被選自烷基、芳基或雜環(huán)基的1-2個基團所取代。
此處所用的術語“硫代”指(=S)。
本發(fā)明的化合物可能存在不對稱或手性中心。本發(fā)明考慮它們的各種異構體和混合物。本發(fā)明化合物的單個立體異構體可以從含有不對稱或手性中心的市售起始原料合成制備得到，也可以先制備對映異構體化合物的混合物再用本領域普通技術人員公知方法進行拆分制備得到。這些拆分方法舉例如下(1)將對映異構體的外消旋混合物(以(+／-)表示)同手性輔料相結合，然后經重結晶或層析分離得到的非對映異構體，再從輔料中釋放出光學純的產品，或(2)在手性色譜柱上直接分離光學對映異構體的混合物。純異構體在此處用符號“R”或“S”表示，這由手性碳原子周圍的取代基構型來決定。
本發(fā)明的化合物中還可以存在幾何異構體。沿碳碳雙鍵或沿碳環(huán)可能發(fā)生取代基重排，由這些重排所得到的各種幾何異構體及其混合物均屬本發(fā)明的考慮范圍之內。沿碳碳雙鍵的取代基在此處被定義為Z或E構型，其中“Z”表示碳碳雙鍵同側的取代基，“E”表示碳碳雙鍵對側的取代基。取代基沿碳環(huán)的重排在此處被定義為“順”或“反”，其中“順”表示在環(huán)平面同側的取代基，“反”表示在環(huán)平面相反側的取代基。當化合物中的取代基取向即在環(huán)平面的同側又在環(huán)平面的對側時，則這些化合物的混合物被定義為順／反。
內皮細胞遷移測試基本上按照Polverini，P．J．等，Methods Enzymol，198∶440-450(1991)中描述的方法，進行內皮細胞遷移測試。簡單地說，在含有0．1％牛血清白蛋白(BSA)的DMEM(Dulbecco’s改良的Eagle培養(yǎng)基)中將人微脈管內皮細胞(HMVEC)禁食過夜。然后用胰蛋白酶收集細胞，將其以1．5×106細胞／毫升的濃度重新懸浮在含0．1％BSA的DMEM中。把細胞加到48孔改良的Boyden腔的底部(NucleporeCorporation，Cabin John，MD)。收集該腔，倒轉，在37℃下使細胞同聚碳酸脂趨化膜(該膜已經在0．1％明膠中浸泡過夜并干燥)結合兩小時(5μm孔徑)。在將Boyden腔倒轉，把基本成纖維細胞生長因子(bFGF)和測試物質加入到上部腔室的井中(加至總體積為50μL)；然后把該裝置在37℃下培養(yǎng)4小時?；厥漳ぃ潭ú⒅?Diffquick，F(xiàn)isher Scientific，Pittsburgh，PA)，對已經遷移至每10高能區(qū)上部腔中的細胞進行計數(shù)。減掉轉移回至DMEM+0．1％BSA中的數(shù)目，將數(shù)據(jù)以每10高能區(qū)(400X)遷移的細胞數(shù)報道，或者當結合多組實驗時，將其同陽性對照組相比較，以遷移的百分比抑制值表示。結果如表1所示。
表1代表性化合物對bFGF誘導的人微脈管內皮細胞遷移的抑制強度 本發(fā)明的化合物(包括但不限于這些例子中說明的化合物)具有抗血管生成活性。作為血管生成抑制劑，這樣的化合物能夠用于治療原發(fā)性和轉移的實體瘤以及乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、喉咽癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、小腸癌、泌尿系統(tǒng)包括腎癌、膀胱癌和膀胱上皮癌、女性生殖系統(tǒng)包括宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、絨毛膜癌和妊娠滋養(yǎng)層疾??；男性生殖系統(tǒng)包括前列腺腫瘤、精囊腫瘤、睪丸腫瘤和生殖細胞腫瘤；內分泌腺癌包括甲狀腺癌、腎上腺癌和垂體癌；皮膚癌包括血管瘤、黑素瘤、由骨或軟組織引起的肉瘤和卡波濟氏肉瘤；腦瘤、神經瘤、眼瘤和腦脊膜瘤包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、神經瘤、成神經細胞瘤、神經鞘瘤和腦脊膜瘤；由造血惡性腫瘤例如白血病引起的實體瘤，包括綠色肉瘤、漿細胞瘤、血小板瘤和蕈樣真菌病腫瘤以及皮膚T細胞淋巴瘤／白血??；淋巴瘤包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤；這樣的化合物還能用于預防自身免疫疾病包括類風濕病、免疫性和變應性關節(jié)炎；眼疾病包括糖尿病引起的視網(wǎng)膜病、早熟引起的視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、晶狀體后纖維組織形成、新血管型青光眼、發(fā)紅、由黃斑變性引起的視網(wǎng)膜新血管形成和低氧癥；眼部異常新血管化疾?。黄つw疾病包括牛皮癬、血管疾病包括血管瘤和動脈粥樣硬化斑中的毛細血管增生；Osler-Webber綜合癥、心肌血管生成、斑新血管生成、毛細管擴張、血友病性關節(jié)、血管纖維瘤、傷口肉芽化、以過度或異常刺激內皮細胞為特征的疾病包括腸粘連、節(jié)段性回腸炎、動脈粥樣硬化、硬皮病、肥大疤(即瘢痕瘤)和以血管生成作為病理學結果的疾病包括貓抓病(Rochele minalia quintosa)和潰瘍(Helicobacter pylori)。另一個應用是作為抑制排卵和建立胎盤的生育控制試劑。
本發(fā)明的化合物還可以用于預防上面所述腫瘤的轉移，它們可以單獨應用，或者結合給病人常用以治療癌癥的放療和／或其它化療。例如，當用于治療實體瘤時，本發(fā)明的化合物可以同下列化療試劑同時給藥，所述化療試劑例如α-干擾素、COMP(環(huán)膦酰胺、長春新堿、甲氨蝶呤和強的松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨蝶呤、博萊霉素、阿霉素、環(huán)膦酰胺、長春新堿和地塞米松)、PRO-MACE／MOPP(強的松、甲氨蝶呤(w／leucovin rescue)、阿霉素、環(huán)膦酰胺、紫杉醇、依托泊苷／雙氯乙基甲胺、長春新堿、強的松和丙卡巴肼)、長春新堿、長春堿、血管抑制素、TNP-470、戊聚糖多硫酸酯、血小板因子4、血管抑制素、LM-609、SU-101、CM-101、techgalan、酞谷酰亞胺和SP-PG等。其它化療試劑包括烷化試劑例如氮芥包括雙氯乙基甲胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)膦酰胺和異環(huán)磷酰胺；亞硝基脲類包括卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲、鏈佐星；烷基硫酸酯包括白消安；三嗪類包括達卡巴嗪；乙撐亞胺類包括噻替派和六甲蜜胺；葉酸類似物包括氨甲喋呤；嘧啶類似物包括5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤和硫鳥嘌呤；抗腫瘤抗生素類包括放線菌素D；蒽環(huán)類包括阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素C、methramycin、激素和激素類似物包括他莫昔芬和皮質類固醇和其它試劑包括順鉑和布喹那。
本發(fā)明的化合物的使用形式可以是來自有機酸或無機酸的可藥用鹽?！翱伤幱名}”指那些在正確醫(yī)藥判斷范圍內適合用于接觸人或低等動物組織但沒有不適當毒性、刺激和過敏反應并且具有合理受益／危險比的鹽?？伤幱名}是本領域熟知的，例如S．M．Berge等在藥物科學雜志(J．Pharmaceutical Science)，1977，66∶1以及下面詳細描述的可藥用鹽。這些鹽可以在最終分離和純化本發(fā)明化合物期間就地制備，或者獨立地通過游離堿官能團和合適酸反應制備得到。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二聚葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。同樣，堿性含氮基團可以應用一些試劑進行季胺化，所述的季胺化試劑例如低級鹵代烷例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物例如癸烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物例如芐基和苯乙基的溴化物及其它物質。因此可以得到水或油的可溶解性或可分散性產品。產生可藥用酸加成鹽可以應用的酸的例子如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
在最終的分離和純化本發(fā)明化合物期間，通過將含羧酸的官能團和合適堿或氨水或有機伯胺、仲胺或叔胺反應，就地制備這些化合物的堿加成鹽，所述的合適堿例如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可藥用鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等以及非毒性季銨和胺陽離子包括銨離子、四甲基銨離子、四乙基銨離子、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺等。其它用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。優(yōu)選的本發(fā)明化合物鹽包括磷酸鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以組合藥學上可接受的緩釋基質例如生物可降解性聚合物以形成治療用組合物(pocomposion)。此處所述的緩釋基質指這樣一些基質它們的組成物質通常為聚合物，這些聚合物是可降解性的，其方式為酶或酸-堿水解方式或者溶解方式。一旦進入到體內后，這些基質被酶或體液活化。一般希望緩釋基質選自生物可兼容性材料例如脂質體、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(羥基乙酸的聚合物)、聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和羥基乙酸的共聚物)聚酸酐、聚(原酸)酯、多肽、透明質酸、膠原、硫酸軟骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、多氨基酸、氨基酸例如苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯基丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅酮。優(yōu)選的生物可降解性基質是聚丙交酯和聚乙交酯之一或者為聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和羥基乙酸的共聚物)。
因此本發(fā)明的化合物或其混合物可以結合可藥用載體或輔料以形成治療用組合物?？伤幱幂d體或輔料指非毒性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊包封材料或者任意類型的制劑輔料。該組合物的給藥方式可以是胃腸外給藥、舌下、腦池內、陰道內、腹膜內、直腸、頰或局部給藥方式(作為粉劑、軟膏、滴劑、透皮貼片或離子電滲療法設備)。
此處所用的術語“胃腸外”指一種給藥模式，其包括靜脈、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節(jié)內注射和灌注。胃腸外給藥的藥物組合物含有可藥用的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前即時配制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。關于水基或非水基載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑，合適的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯例如油酸乙酯?？梢酝ㄟ^一些手段維持正常的流動性，例如通過應用包衣材料如卵磷脂、通過維持分散液中合適的粒子大小和通過應用表面活性劑。這些組合物還可以含有輔料例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。為了確保預防微生物的作用，還可以含有各種抗細菌試劑和抗真菌試劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸等。還可能需要含有等滲劑例如糖和氯化鈉等。如果制備延長吸收的注射用藥物組合物，還可以含有這樣的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠，它們可以使吸收延遲。通過形成在生物可降解性聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中的藥物微膠囊基質可以制備注射用貯庫劑型。根據(jù)藥物和聚合物之間的比例以及具體所用聚合物的特性，可以控制藥物的釋放速率。還可以通過將藥物包封在脂質體或和組織兼容的微乳劑中制備貯庫注射用劑型。注射用劑型可以進行無菌化，例如，將其通過細菌保留的過濾器過濾，或者加入無菌固體組合物形式的消毒劑，在使用前，所述的無菌固體組合物可以溶解或分散在無菌水或其它無菌注射用基質中。
局部給藥方式包括給藥至皮膚、粘膜和肺以及眼睛的表面。局部給藥的組合物包括吸入劑，可以制備成干粉，所述干粉可以高壓密封，也可以不加壓。在不加壓的粉末組合物中，精細分散形式的活性成分可以用于同較大的可藥用惰性載體混合，所述惰性載體含有的粒子大小例如直徑為100微米。合適的惰性載體包括糖例如乳糖。令人想望地，活性成分中有至少95％重量的粒子有效粒子大小范圍是0．01-10微米。如果是對眼局部給藥，本發(fā)明的化合物在可藥用的眼用載體中釋放，這樣化合物可以同眼表面接觸足夠長的時間，從而化合物可以穿透角膜和眼的內部區(qū)域，例如前房、后房、玻璃體、眼房水、玻璃體液、角膜、虹膜／睫狀體、晶狀體、脈絡膜／視網(wǎng)膜和鞏膜?？伤幱玫难塾幂d體包括例如軟膏、植物油或膠囊包封材料?；蛘撸景l(fā)明的化合物可以直接注射至玻璃體或眼房水。
本發(fā)明的化合物可以加壓密封，并含有壓縮氣體例如氮氣和夜化氣體拋射劑。液化拋射劑基質和真正的總組合物優(yōu)選這樣的形式活性成分不在非常大的程度上溶解。該加壓密封的組合物還可以含有表面活性劑例如液體或固體非離子表面活性劑或者可以是固體陰離子表面活性劑。優(yōu)選應用鈉鹽形式的固體非離子表面活性劑。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選栓劑，其制備方式是將本發(fā)明的化合物同合適的非刺激性載體或輔料例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道中溶解，釋放出活性化合物。
本發(fā)明的化合物還可以通過脂質體形式給藥。本領域技術人員知道，脂質體通常來源于磷脂或其它脂類物質。通過將單層-或多層-水化液體晶體分散在水基中形成脂質體?？梢詰萌魏畏嵌拘?、生理可接受的和可代謝用液體。除了含有本發(fā)明的化合物外，這些在脂質體中的組合物還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑和賦形劑等。優(yōu)選的脂類為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可以是天然的和合成的物質。產生脂質體的方法是本領域已知的。參見，例如Prescott，Ed．，細胞生物學方法，第XIV卷，科學出版社，紐約，N．Y．(1976)第33頁，及以下論述，該文獻在此引入作為參考。
當用于上面治療或其它治療時，本發(fā)明治療有效量的化合物之一的形式為純化合物形式、或者可藥用鹽形式(當存在這種形式時)，可以含有或不含有可藥用賦形劑?！爸委熡行Я俊钡谋景l(fā)明化合物指足夠量的化合物以對任何醫(yī)學治療具有合理的受益／危險比來治療血管生成疾病(例如限制腫瘤生長或減慢或阻止腫瘤轉移)。然而，應該明白本發(fā)明的組合物和化合物每日總用量將由主治醫(yī)師根據(jù)合理的醫(yī)學判斷范圍決定。對于任何具體的病人，其具體的治療有效劑量將取決于許多因素，包括所治療的疾病和疾病的嚴重程度、所用具體化合物的活性、所用具體的組合物、年齡、體重、一般健康狀況、性別和病人的飲食情況、給藥時間、給藥途徑、所用具體化合物的排泄速率、治療延續(xù)時間、用于同所用具體化合物組合給藥或同時給藥的藥物以及本領域公知的其它因素。例如，本領域技術人員熟知下列方案化合物的起始劑量應該比需要達到預期治療效果的劑量低一些，然后逐漸增加劑量直至得到預期的效果。本發(fā)明的化合物每日總劑量可以通過單次給藥或多次給藥的方式局部或全身給藥至人體或其它哺乳動物，劑量范圍是例如0．01-200mg／kg／天，更通常地為1-300mg／kg體重／天。如果需要，為了給藥目的，有效每日劑量可以分成多次劑量給藥。因此，單劑量組合物可以含有這樣量或被其整除的量以組成每日總劑量。
應該明白可以組合本發(fā)明化合物用于抑制、治療或預防血管生成疾病的試劑不限于上面列出的化合物，其在原則上包括用于治療或預防血管生成試劑疾病的任意試劑。
本發(fā)明化合物的制備縮寫詞在下列實施方案和實施例中應用的縮寫詞定義如下DMSO為二甲基亞砜、DME為二甲氧基乙烷、EtOAc為乙酸乙酯而THF為四氫呋喃。合成方法通過下列舉例說明本發(fā)明化合物制備方法的合成方案，更容易理解本發(fā)明的化合物和方法。
方案1 如方案1所示，將酯和雙胍類縮合(反應1)或者將腈和氰胍類縮合(反應2)，制備得到式I的三嗪類化合物。反應2在高沸點的極性溶劑例如2-甲氧基乙醇中并在強堿例如氫氧化鉀的存在下進行。反應1在醇溶劑優(yōu)選甲醇中進行。所述的酯和腈前體由市售得到或者應用已知的化學轉化反應制備。
方案2 R1、R2、R3、和R4為HR1、R3、和R4為HR2為烷?；?R1，R2，R3，和R4為H R1和R3為H；R2和R4為烷酰基如方案2所示，在升高的溫度下，優(yōu)選80-90℃的溫度下，加熱二氨基三嗪原料和羧酸酐，進行選擇性單?；?，得到式I的化合物?；蛘?，在更高的溫度下，優(yōu)選140-160℃的溫度下，加熱二氨基三嗪前體和羧酸酐的混合物，完成2，4-二?；?br> 方案3 A為B-L-Y；B和Y任選地為取代芳基和雜環(huán)基；和L為共價鍵或炔基如方案3所示，應用過渡金屬催化的交聯(lián)偶合反應，用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀，2，4-二氨基-6-溴苯基-三嗪被轉變成式I的化合物。同樣，在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀的存在下，用有機錫試劑優(yōu)選六甲基二錫處理，使實施例20A轉變成2，4-二氨基-6-(三烷基錫)芳基-三嗪，然后用芳基溴進行交叉偶聯(lián)，這樣提供式I化合物的一種替代途徑。在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀的存在下，用乙炔基錫試劑例如(三甲基(苯基乙炔基)錫處理實施例20A，同樣得到式I化合物。
方案4 A為B-L-Y，
B為環(huán)己基，Y為任選的取代芳基，和L為共價鍵如方案4所示，用環(huán)烯基腈對芳基進行Friedel Crafts烷基化反應，然后如方案1(反應2)所述處理得到的腈中間體，制備得到式I化合物。
方案5 A為B-L-Y，B為任選的取代雜環(huán)基，Y為任選的取代芳基，和L為共價鍵如方案5所示，在銅(II)?；锏拇嬖谙?，用三芳基鉍試劑對六氫異煙酸酯進行芳基化，哌啶芳基酯被轉變成式I化合物。
方案6 A為B-L-Y，B為環(huán)丁基，Y為任選的取代芳基，和L為共價鍵如方案6所示，雙-甲苯磺酸酯和丙二酸縮合得到環(huán)烷環(huán)，在高溫下進行單脫羧基化，然后按照方案1(反應1)中方法進一步反應，制備得到式I化合物。
方案7 A為B-L-Y，B為芳基或環(huán)烷基，L為共價鍵，和Y為芳基如方案7所示，通過控制的可預測方式，三嗪環(huán)的氯經系列取代，可以制備得到氨基上含烷基取代基的雙氨基三嗪類化合物。首先將氰尿酰氯進行親核加成，例如作為Grignard試劑與該化合物加成，或者在引入氮后例如通過和硼酸用Pd催化Suzuki交叉偶聯(lián)，可以引入6-芳基、雜芳基或環(huán)烷基。
通過下列舉例說明的實施例，可以更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，但這些實施例不能認為是限制本發(fā)明的范圍。
實施例16-[1-(聯(lián)苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將1-(聯(lián)苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷腈(500mg，2．01mmol)、氰基胍(220mg，2．62mmol)和KOH(34mg，0．604mmol)在2-甲氧基乙醇(10mL)中的溶液加熱回流4小時，用水稀釋，冷卻至室溫。沉淀物用水洗滌，真空干燥得到標題化合物。熔點126-128℃；MS(DCI／NH3)m／e333(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．3(d，4H)，7．2(t，4H)，7．05(t，2H)，6．5-6．7(brs，4H)，4．35(s，1H)，3．2-3．3(m，3H)，3．1-3．15(m，2H)；C19H20N6·0．75H2O的計算值C，65．97；H，6．26；N，24．29．實測值C，65．67；H，5．65；N，23．84．實施例26-(1-苯基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例2A將三苯基鉍(5．02g，11．4mmol)、醋酸銅(1．79g，9．855mmol)和六氫異煙酸乙酯(1．5mL，9．7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時、用水稀釋，經Celite過濾。干燥有機層(MgSO4)，進行濃縮。應用硅膠閃式色譜純化，洗脫劑為0-2％的丙酮／二氯甲烷，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e234(M+H)+。
實施例2B按照在“無機合成”(Inorganic Synthesis)，第7卷第56-58頁(1963)中描述的方法，制備指定的化合物。
實施例2C6-(1-苯基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例2A(0．464g，1．99mmol)和2B(0．211g，2．09mmol)在甲醇(4mL)中的溶液室溫下攪拌16小時。用甲醇洗滌沉淀物，真空干燥，在二氧六環(huán)／乙醇中重結晶得到標題化合物。熔點202-204℃；MS(DCI／NH3)m／e271(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．19(t，2H)，6．94(d，2H)，6．72(t，1H)，6．56(brs，4H)，4．11(q，2H)，3．77(m，2H)，2．75(dt，2H)，2．41(m，1H)，1．79(m，2H)；C14H18N6·0．67H2O的計算值C，59．58；H，6．90；N，27．78．實測值C，59．27；H，6．79；N，25．51．實施例3反-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例3A4-苯基己烯腈將環(huán)己烯腈(9mL，80．6mmol)和苯(75mL)的溶液分次用AlCl3(13g，97mmol)處理，室溫下攪拌2小時。將混合物傾入到冰中，用乙酸乙酯提取。提取物依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在125℃下蒸餾(0．6mmHg)，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e203(M+NH4)+。
實施例3B反-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理實施例3A，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e270(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．20-7．32(m，4H)，7．12-7．18(m，1H)，6．57(brs，4H)，2．46(tt，1H)，2．32(tt，1H)，1．80-1．93(m，4H)，1．41-1．66(m，4H)；C15H19N5的計算值C，66．88；H，7．11；N，26．00．實測值C，66．85；H，7．00；N，26．08．實施例46-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理3-(1H-吡咯-1-基)苯甲腈，得到標題化合物。熔點164-170℃；MS(DCI／NH3)m／e253(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．35(s，1H)，8．15(d，1H)，7．7(dd，1H)，7．6-7．5(m，1H)，7．3(t，3H)，7．0-6．8(brs，4H)，6．3-6．25(m，2H)；C13H12N6的計算值C，61．89；H，4．79；N，33．31．實測值C，62．20；H，4．56；N，32．39．實施例5順／反-6-(3-苯基環(huán)丁基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照美國化學會志(J．Am．Chem．Soc)1985，107，7247-7257中描述的方法，制備得到順／反-3-苯基環(huán)丁烷-1-甲酸甲基，將該化合物的溶液按照實施例2C中的方法處理得到標題化合物。熔點98-102℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．31(m，4H)，7．19(m，1H)，6．60(m，4H)，3．62(m，0．4H)，3．43(m，0．4H)，3．18(m，0．8H)，2．88(m，0．8H)，2．56(m，1．2H)，2．38(m，2．4H)；C13H15N5·0．5CH3CO2CH2CH3的計算值C，63．14；H，6．71；N，24．54．實測值C，62．75；H，6．73；N，24．48．實施例66-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將[1，1′-雙苯基]-2-腈按照實施例1中的方法處理得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e264(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．63-7．2(m，5H)，7．37-7．27(m，4H)，6．6(brs，4H)；C15H13N5的計算值C，68．42；H，4．97；N，26．59．實測值C，67．85；H，4．94；N，26．50．實施例76-(4′-硝基[1，1′-雙苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理4′-硝基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-腈得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e309(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．5-8．4(m，4H)，8．1(d，2H)，7．95(d，2H)，6．85(brs，4H)；C15H12N6O2的計算值C，58．43；H，3．92；N，27．42．實測值C，58．46；H，3．76；N，27．12．實施例8反-6-[4-(4-戊基環(huán)己基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將4-(反-4-戊基環(huán)己基)苯甲腈按照實施例1中的方法處理得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e340(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．2(d，2H)，7．3(d，2H)，6．75(bs，4H)，1．85(d，4H)，1．55-1．4(m，2H)，1．37-1．2(m，10H)，1．1-1．05(m，2H)，85(t，3H)；C20H29N5的計算值C，70．76；H，8．61；N，20．62．實測值C，70．71；H、8．73；N，20．67．實施例96-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理4-苯氧基苯甲腈得到標題化合物。熔點198-200℃；MS(DCI／NH3)m／e280(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．3-8．2(m，2H)，7．5-7．4(m，2H)，7．2(t，1H)，7．17-7．0(m，4H)，6．9-6．65(brs，4H)；C15H13N5O的計算值C，64．51；H，4．69；N，25．07．實測值C，63．84；H，4．67；N，24．90．實施例10N-環(huán)己基-N′-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯脲實施例10A按照實施例1的方法處理4-氨基苯甲腈，得到指定化合物。MS(DCI／NH3)m／e203(M+H)+。
實施例10BN-環(huán)己基-N′-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲將實施例10A化合物(1．0g；4．9mmol)、異氰酸環(huán)己酯(610mg，4．9mmol)和三乙胺(0．68mL，4．9mmol)在二氧六環(huán)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌沉淀，真空干燥，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e328(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．4(s，1H)，8．23(t，1H)，8．8-8．75(m，1H)，7．55-7．45(m，1H)，7．25-7．2(t，1H)，7．0-6．8(brs，4H)，6．0(d，1H)，3．55-3．4(m，1H)，1．9-1．8(m，2H)，1．7-1．6(m，2H)，1．59-1．5(m，1H)，1．2-0．5(m，5H)；C15H21N7O的計算值C，58．70；H，6．47；N，29．95．實測值C，58．49；H，6．59；N，29．49．
實施例11(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基亞甲酮按照實施例1中描述的方法處理4-氰基二苯甲酮，得到標題化合物。熔點＞250℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．4(d，2H)，7．9(d，2H)，7．8(m，2H)，7．7(m，1H)，7．6(t，2H)，6．9(brs，4H)；MS(DCI／NH3)m／e292(M+H)+；C16H13N5O的計算值C，65．97；H，4．50；N，24．04．實測值C，65．74；H，4．32；N，23．93．實施例12N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N′-苯基脲按照實施例10B的方法處理實施例10A化合物，但用苯基異氰酸酯代替環(huán)己基異氰酸酯，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．8(s，1H)，8．65(s，1H)，8．35(t，1H)，7．9(d，1H)，7．6-7．5(m，1H)，7．49-7．44(m，2H)，7．35(t，1H)，7．29(t，2H)，7．0(t，1H)，6．8-6．7(brs，4H)；C16H15N7O的計算值C，59．80；H，4．70；N，30．51．實測值C，59．61；H，4．72；N，29．91．實施例136-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺2，4-二氨基-6-氯-1，3，5-三嗪(2g，14mmol)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4．5]癸烷(3g，21mmol)和KOH(100mg，1．8mmol)在二氧六環(huán)(10mL)和乙醇(40mL)中的混合物加熱至回流過夜，用水稀釋，過濾。用水洗滌沉淀物，真空干燥，得到標題化合物，熔點209-211℃MS(DCI／NH3)m／e253(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．14(brs，4H)，3．90(s，4H)，3．75-3．68(m，4H)，1．58-1．51(m．4H)；C10H16N6O2的計算值C，47．61；H，6．39；N，33．31．實測值C，47．45；H，6．34；N，33．24．實施例146-(4′-戊基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理4′-戊基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈，得到標題化合物。熔點242-244℃；MS(DCI／NH3)m／e334(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．3(d，2H)，8．75(d，2H)，8．65(d，2H)，7．3(d，2H)，6．75-6．82(brs，4H)，2．6(t，2H)，1．6-1．7(m，2H)，1．3-1．4(m，4H)，0．95(t，3H)；C20H23N5·0．25H2O的計算值C，71．61；H，7．09；N，20．03．實測值C，71．80；H，7．00；N．20．45．實施例156-[4′-戊氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法，處理4′-(戊氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈，得到標題化合物。熔點246-249℃；MS(DCI／NH3)m／e350(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．3(d，2H)，7．75-7．65(m，4H)，7．07(d，2H)，6．85-6．7(brs，4H)，4．05(t，2H)，1．8-1．7(m，2H)，1．5-1．3(m，4H)，0．9(t，3H)；C20H23N5O的計算值C，68．75；H，6．63；N，20．04．實測值C，68．64；H，6．77；N，19．94．實施例166-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法，處理6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲腈，得到標題化合物。熔點＞250℃；MS(DCI／NH3)m／e275(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．98(d，1H)，7．71(d，1H)，7．17(dd，1H)，7．16(brs，2H)，6．95(brs，2H)，3．85(s，3H)；C11H10N6OS的計算值C，48．17；H，3．67；N，30．64．實測值C，48．07；H，3．75；N，30．72．實施例176-(4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈，得到標題化合物。熔點大于250℃MS(DCI／NH3)m／e279(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．25(d，2H)，7．65(d，2H)，7．45(d，2H)，6．8-6．6(m，6H)，5．3(s，2H)；C15H14N6的計算值C，64．73；H，5．07；N，30．20．實測值C，64．34；H，5．18；N，29．91．實施例186-[4-(5-噁唑基)苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理4-(5-噁唑基)苯甲腈得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e 255(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．55(s，1H)，8．37(d，2H)，7．9-7．8(t，3H)，6．9-6．7(brs，4H)；C12H10N6O的計算值C，56．69；H，3．96；N，33．05．實測值C，56．40；H，4．02；N，33．11．實施例196-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯甲腈按照實施例1中描述的方法處理得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e349(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．6(s，1H)，8．6-8．5(m，3H)，7．4-7．3(m，3H)，6．9-6．7(brs，4H)；C15H11F3N6O的計算值C，51．73；H，3．18；N，24．13．實測值C，51．67；H，3．20；N，23．83．實施例204′-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈實施例20A將4-溴苯甲腈按照實施例1中的方法處理得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e267(M+H)+。
實施例20B將實施例20A化合物(0．76g，2．9mmol)和四(三苯基膦)鈀(0．17g，0．15mmol)在脫氣的無水二甲基乙酰胺(45ml)中的溶液加熱至100℃，用六甲基二錫(1．0g，3．1mmol)處理，在100℃下加熱3小時，用乙酸乙酯處理，依次用1M氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e352(M+H)+。
實施例20C4′-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈在100℃下，將實施例20B(0．95g，2．7mmol)、4-溴苯甲腈(0．55g，3．0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0．20g，0．17mmol)在脫氣的無水二甲基乙酰胺(45ml)中的溶液加熱3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯處理，依次用1M氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在二氧六環(huán)／乙醇中重結晶得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e289(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．36(d，2H)，7．96(s，4H)，7．88(d，2H)，6．81(brs，4H)；C16H12N6·0．75H2O的計算值C，63．67；H，4．51；N，27．84．實測值C，64．06；H，4．38；N，27．17．
實施例216-(4′-甲氧基[1，1-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺在100℃下，將實施例20A化合物(0．749g，2．8mmol)和四(三苯基膦)鈀(0．15g，0．13mmol)在脫氣的無水二甲基乙酰胺(45)中的溶液加熱3小時，依次用4-甲氧基苯基硼酸(0．648g，4．3mmol)在絕對乙醇(15mL)中的溶液和飽和碳酸氫鈉(30mL)處理，在100℃下加熱3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯處理，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在二氧六環(huán)／乙醇中重結晶得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e294(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．31(d，2H)，7．72(t，4H)，7．03(d，2H)，6．86(brs，4H)，3．81(s，3H)；C16H15N5O·0．33H2O的計算值C，64．21；H，5．27；N，23．40實測值C，64．26；H，5．35；N，23．43．實施例226-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例24的方法處理實施例20A化合物和4-氟苯基硼酸，得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e282(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．32(d，2H)，7．77(m，4H)，7．32(t，2H)，6．75(brs，4H)；C15H12FN5·0．25H2O的計算值C，63．04；H，4．41；N，24．50．實測值C，63．41；H，4．49；N，24．17．實施例23N-[4-(4，6-二氨基-1．3．5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰胺將實施例10A化合物(575mg．2．8mmol)和苯磺酰氯(554mg，3．1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加熱回流4小時，室溫下攪拌過夜，用水處理，用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在乙醇中重結晶得到標題化合物。熔點197-199℃；MS(DCI／NH3)m／e343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．20(brs，1H)，8．03-8．01(m，1H)，7．94-7．91(m，1H)，7．80-7．78(m，2H)，7．60-7．50(m，3H)，7．34-7．25(m，1H)，7．22-7．19(m，1H)；C15H14N6O2S·C2H5OH的計算值C，52．56；H，5．18；N，21．63．實測值C，52．47；H，5．24；N，21．54。
實施例246-[1-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例24A在-78℃下，將4-溴聯(lián)苯(19．16g，82mmol)在THF(820mL)中的混合物用叔丁基鋰(100mL在1．7M的戊烷溶液，170mmol)處理，攪拌8分鐘，用三氯化鉍(8．62g，27．4mmol)在THF(100mL)中的溶液處理，再攪拌3小時，用飽和氯化銨水溶液處理，用乙酸乙酯提取。提取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在真空箱中干燥得到指定的化合物。13CNMR(300MHz，CDCl3)δ153．83、141．04、140．69、138．07、129．21、128．75、127．33、127．07。
實施例24B6-[1-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2A和2C的方法處理實施例24A化合物和六氫異煙酸乙酯，得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e347(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．58(m，2H)，7．47(d，2H)，7．39(m，2H)，7．23(m，1H)，6．97(d，2H)，6．59(brs，4H)，3．61(m，1H)，1．78(m，4H)，1．58(m，4H)．實施例25N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2-萘磺酰胺按照實施例23中的方法，處理6-(4-氨基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，但用2-萘磺酰氯代替苯磺酰氯，得到標題化合物。熔點230-232℃；MS(DCI／NH3)m／e393(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．55(s，1H)，8．5(s，1H)，8．2-8．05(m，3H)，8．0(d，1H)，7．9-7．85(m，1H)，7．8-7．75(m，1H)，7．74-7．6(m，2H)，7．3-7．2(m，2H)，6．9-6．65(brs，4H)；C19H16N6O2S·1．5C4H8O2的計算值C，57．23；H，5．37；N，16．02．實測值C，57．11；H，5．33；N，16．28．實施例262，5-二氯-N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰胺按照實施例23的方法處理實施例10A化合物，但用2，5-二氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到標題化合物。熔點230-233℃；MS(DCI／NH3)m／e411(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．5(s，1H)，8．05(m，3H)，7．75-7．7(m，2H)，7．35(t，1H)，7．25-7．2(m，1H)，6．8-6．7(brs，4H)；C15H12Cl2N6O2S·0．5CH3CH2OH的計算值C，44．24；H， 3．48；N，19．35．實測值C，44．43；H，3．26；N，19．44．實施例276-(1-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中描述的方法處理1-苯基環(huán)己烷甲腈，得到標題化合物。熔點153-155℃；MS(DCI／NH3)m／e270(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．4-7．3(m，2H)，7．15(t，2H)，7．2-7．1(m，1H)，6．6-6．5(brs，4H)，2．7-2．6(m，2H)，1．75-1．6(m，2H)，1．6-1．2(m，6H)；C15H19N5的計算值C，66．89；H，7．11；N，26．00．實測值C，66，94；H，7．20；N，26．04．實施例286-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2A和2C中的方法，處理實施例24A中制備的三(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]鉍和六氫異煙酸乙酯，得到標題化合物。熔點204-205℃；MS(DCI／NH3)m／e301(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．92(d，2H)，6．81(d，2H)，6．58(m，4H)，3．59(m，2H)，2．62(m，2H)，2．35(m，1H)，1．82(m，4H)．實施例296-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-噻唑基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2C中的方法，處理2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲酸乙酯和實施例2B化合物，得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e339(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．42(s，1H)，8．19(d，2H)，7．91(d，2H)，6．82(brs，4H)；C13H9F3N6S的計算值C，46．15；H，2．68；N，24．84．實測值C，45．85；H，2．64；N，24．44．實施例306-[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己烷甲腈，得到標題化合物。熔點159-163℃；MS(DCI／NH3)m／e300(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．15(d，2H)，6．8(d，2H)，6．6(brs，4H)，3．7(s，3H)，2．7-2．6(m，2H)，1．7-1．6(m，2H)，1．6-1．2(m，6H)；C16H21N5O的計算值C，64．19；H，7．07；N，23．39．實測值C，64．13；H，7．07；N，23．25．實施例316-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例20A化合物(500mg，1．9mmol)和2-三-正丁基錫噻吩(840mg，2．2mmol)在干燥的脫氣二甲基乙酰胺(15mL)中的溶液用四(三苯基膦)鈀(115mg，0．1mmol)處理，在100℃下加熱3小時，冷卻，用1N的氫氧化鈉處理，用乙酸乙酯提取。提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物在二氧六環(huán)／乙醇中重結晶得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e270(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．31-8．24(m，2H)，7．8-7．72(m，2H)，7．62-7．59(m，2H)，7．2-7．16(m，1H)，6．92(brs，4H)；C13H11N5S的計算值C，57．97；H，4．11；N，26．00．實測值C，57．91；H，4．06；N，25．83．實施例326-[4-(苯基乙炔基)苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例32A4-溴苯甲腈和三甲基(苯基乙炔基)錫按照實施例31中的方法處理得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e221(M+NH4)+。
實施例32B6-[4-(苯基乙炔基)苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理4-(苯基乙炔基)苯甲腈得到標題化合物。熔點248-249℃；MS(DCI／NH3)m／e289(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．30(d，2H)，7．67(d，2H)，7．61-7．58(m，2H)，7．5-7．43(m，3H)，6．82(brs，4H)；C17H13N5的計算值C，71．06；H，4．56；N，24．37．實測值C，70．79；H，4．73；N，24．08．實施例33N，N′-(6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙[乙酰胺]
實施例33A按照實施例1中的方法處理4-苯基苯甲腈，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e264(M+H)+。
實施例33BN，N′-(6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙(乙酰胺)將實施例33A化合物(0．26g，0．99mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液加熱回流20小時，冷卻至室溫。沉淀物用飽和碳酸氫鈉清洗，真空干燥得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e348(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．79(s，2H)，8．43(d，2H)，7．91(d，2H)，7．79(d，2H)，7．52(m，2H)，7．41(m，1H)，2．41(s，6H)；C19H17N5O2的計算值C，65．70；H，4．93；N，20．16．實測值C，65．63；H，4．84；N，20．18．實施例34N-(4-氨基-6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺實施例33A(0．38g，1．4mmol)在乙酸酐(4mL)中的溶液在80℃下加熱20小時，用乙酸乙酯處理，冷卻至室溫。真空過濾收集沉淀物，用碳酸鈉水溶液洗滌，真空干燥得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e306(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．22(s，1H)，8．39(d，2H)，7．83(d，2H)，7．77(d，2H)，7．53(m，3H)，7．41(m，2H)，2．36(s，3H)；C17H15N5O·0．2CH3CO2H的計算值C，65．86；H，5．02；N，22．07．實測值C，65．82；H，4．97；N，22．37．實施例35N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-1-萘磺酰胺按照實施例23的方法處理實施例10A，但用1-萘磺酰氯代替苯磺酰氯，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e393(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．8(s，1H)，8．8(d，1H)，8．3(d，1H)，8．2(d，1H)，8．1(d，1H)，8．0(s，1H)，7．83-7．6(m，4H)，7．2(t，1H)，7．15-7．1(m，1H)，6．83-6．7(m，4H)；C19H16N6O2S·H2O的計算值C，55．59；H，4．42；N，20．47．實測值C，55．57；H，4．42；N，20．52．實施例366-(4′-疊氮[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例36A將4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈(0．490g，2．53mmol)在三氟乙酸(12．5mL)中的溶液依次用亞硝酸鈉(0．338g，4．90mmol)和疊氮化鈉(0．33g，5．1mmol)，室溫下攪拌10分鐘，用水處理，用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)、濃縮得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e238(M+NH4)+。
實施例36B6-(4′-疊氮基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中描述的方法處理實施例36A化合物，得到標題化合物。熔點230℃(分解)；MS(DCI／NH3)m／e305(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．32(d，2H)，7．79(m，4H)，7．24(d，2H)，6．74(bds，4H)；C15H12N8·0．33H2O的計算值C，58．07；H，4．11；N，36．12．實測值C，58．15；H，3．84；N，33．09．實施例376-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例37A將4-氰基苯磺酰氯(600mg，2．98mmol)、嗎啉(300mg，3．44mmol)和吡啶(350μL，342mg，4．33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，用飽和氯化銨溶液處理，用乙酸乙酯提取。提取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e270(M+NH4)+。
實施例37B4-(2，4-二胺-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(4-嗎啉基)苯磺酰胺按照實施例1的方法處理實施例37A，得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e337(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．46(d，2H)，7．83(d，2H)，6．91(brs，4H)，3．65-3．60(m，4H)，2．94-2．88(m，4H)；C13H16N6O3S的計算值C，46．42；H，4．79；N，24．98．實測值C，46．21；H，4．69；N，25．24．實施例386-[4-(2-呋喃基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺6-(4-溴苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例31中的方法處理，但用2-三正丁基錫呋喃代替2-三正丁基錫噻吩，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e254(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．3(d，2H)，7．8(d，3H)，7．05(d，1H)，6．8-6．7(brs，4H)，6．65-6．6(m，1H)；C13H11N5O的計算值C，60．30；H，5．57；N，24．30．實測值C，59．83；H，5．44；N，24．86．實施例39N，N′-[6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙(乙酰胺)按照實施例33B中的方法處理實施例9化合物，得到標題化合物。熔點243-245℃；MS(DCI／NH3)m／e364(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．74(s，2H)，8．38(d，2H)，7．47(t，2H)，7．24(t，1H)，7．14(dd，4H)，2．38(s，6H)；C19H17N5O3的計算值C，62．80；H，4．72；N，19．27．實測值C，62．56；H，4．82；N，19．40．實施例40N-[4-氨基-6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺按照實施例34中的方法處理實施例9化合物，得到標題化合物。熔點大于260℃MS(DCI／NH3)m／e322(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．21(s，1H)，8．32(d，2H)，7．46(t，2H)，7．37(bds，2H)，7．13(d，2H)，7．08(d，2H)，2．32(s，3H)；C17H15N5O2的計算值C，63．54；H，4．71；N，21．79．實測值C，63．25；H，4．79；N，21．84．實施例416-(5-苯基-2-呋喃基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例41A按照實施例21中的方法處理5-溴-2-糠酸甲酯和四(三苯基膦)鈀，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e203(M+H)+。
實施例41B6-(5-苯基-2-呋喃基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2C的方法處理實施例41A和2B化合物，得到標題化合物。熔點大于260℃MS(DCI／NH3)m／e254(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．80(d，2H)，7．52-7．44(m，2H)，7．41-7．37(m，1H)，7．23(dd，1H)，7．16(dd，1H)，6．78(brs，4H)；C13H11N5O的計算值C，61．65；H，4．37；N，27．65．實測值C，61．33；H，4．37；N，27．42．實施例42
6-(5-苯基-2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例41A和41B的方法處理5-苯基噻吩-2-甲酸甲酯，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e270(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．80(d，1H)，7．71-7．76(m，2H)，7．56(d，1H)，7．31-7．49(m，3H)，6．78(bds，4H)；C13H11N5S·0．5H2O的計算值C，56．09；H，4．34；N，25．16．實測值C，56．35；H，4．01；N，25．27．實施例43N，N′-[6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙[乙酰胺]按照實施例33B的方法處理實施例3化合物，得到標題化合物。熔點235-236℃；MS(DCI／NH3)m／e354(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．61(s，2H)，7．30(m，4H)，7．18(m，1H)，2．63(m，1H)，2．56(m，1H)，2．36(s，6H)，1．98(m，4H)，1．63(m，4H)；C19H23N5O2·0．25H2O的計算值C，63．76；H，6．62；N，19．57．實測值C，63．83；H，6．52；N，19．27．實施例44N-[4-氨基-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺按照實施例34中的方法處理實施例3，得到標題化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e312(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．02(s，1H)，7．28(m，7H)，2．54(m，1H)，2．44(m，1H)，2．25(s，3H)，1．96(m，4H)，1．59(m，4H)；C17H21N5O的計算值C，65．57；H，6．80；N，22．49．實測值C，65．37；H，6．85；N，22．74．實施例45
6-(4-苯基-1-萘基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例45A在-78℃下，用BBr3(5g，20mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液處理4-甲氧基-1-萘甲腈(3．5g，19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，室溫下攪拌18小時，用AlCl3(5g，38mmol)，室溫下攪拌18小時，用水處理，用乙酸乙酯提取。提取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。用閃式硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯／己烷純化殘余物，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e187(M+NH4)+。
實施例45B將實施例45A化合物(1．0g，5．9mmol)、三乙胺(1mL，7．2mmol)和N-苯基-三氟甲磺酰胺(2．1g，5．9mmol)在0℃二氯甲烷(15mL)中的溶液室溫下攪拌過夜。反應用乙酸乙酯處理，依次用10％HCl、20％KOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e319(M+NH4)+。
實施例45C按照實施例21的方法處理實施例45B化合物和苯基硼酸，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e247(M+NH4)+實施例45D6-(4-苯基-1-萘基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理實施例45C，得到標題化合物。熔點239-240℃MS(DCI／NH3)m／e314(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．84-8．80(m，1H)，7．97(d，1H)，7．85-7．81(m，1H)，7．69-7．48(m，8H)，6．84(bds，4H)；C19H15N5的計算值C，72．82；H，4．82；N，22．34．實測值C，72．68；H，4．77；N，22．35．實施例466-[4-(苯硫基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例46A
將4-溴苯甲腈(1．0g，5．5mol)、苯硫酚(644mg，5．8mmol)、K2CO3(1．9g，13．7mmol)和CuI(1．05g，5．5mmol)在DMF中的溶液加熱回流24小時，用乙酸乙酯處理，經Celite過濾。用水和鹽水洗滌濾出液，干燥(MgSO4)、濃縮。殘余物用硅膠閃式色譜純化，洗脫劑為5％乙酸乙酯／己烷溶液，得到指定的化合物。MS(DCI／NH3)m／e229(M+NH4)+。
實施例46B6-[4-(苯硫基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例的方法處理實施例46A化合物，得到標題化合物。熔點213-215℃；MS(DCI／NH3)m／e296(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．19(d，2H)，7．44-7．41(m，5H)，7．32(d，2H)，6．77(bds，4H)；C15H13N5S的計算值C，60．99；H，4．43；N，23．71．實測值C，60．70；H，4．32；N，23．55．實施例476-(2-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理2-喹啉甲腈，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e239(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．5(d，1H)，8．35(d，1H)，8．15-8．0(m，2H)，7．9-7．8(m，1H)，7．75-7．7(m，1H)，7．1-7．0(brs，2H)，7．0-6．9(brs，2H)；C12H10N6的計算值C，60．49；H，4．23；N，35．27．實測值C，60．24；H，3．94；N，35．12．實施例486-(3-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理3-喹啉甲腈，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e239(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．7(d，1H)，9．1(d，1H)，8．2-8．1(m，2H)，6．9-6．85(m，1H)，6．8-6．7(m，1H)，7．05-6．9(brs，4H)；C12H10N6的計算值C，60．49；H，4．23；N，35．27．實測值C，60．32；H，4．06；N，35．54．實施例496-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理苯并[b]噻吩-2-乙腈，得到標題化合物。熔點216-218℃；MS(DCI／NH3)m／e258(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．97-7．92(m，1H)，7．87-7．80(m，1H)，7．48(s，1H)，7．4-7．32(m，2H)，6．65(brs，4H)，3．90(s，2H)；C12H11N5S的計算值C，56．01；H，4．30；N，27．21．實測值C，55．97；H，4．19；N，27．31．實施例506-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e270(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．05(dd，1H)，7．95(d，1H)，6．9(d，1H)，6．78-6．75(brs，4H)，6．70(d，1H)，5．80(d，1H)，1．20(s，6H)；C14H15N5O的計算值C，62．44；H，5．61；N，26．00．實測值C，62．19；H，5．70；N，25．54．實施例516-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-甲腈得到標題化合物。MS(DCI／NH3)m／e246(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．0-6．75(m，8H)，3．5(t，1H)，3．3(d，2H)；C11H11N5O2的計算值C，53．81；H，4．52；N，28．55．實測值C，53．80；H，4．36；N，28．40．實施例526-(三環(huán)[3，3，1，13．7]癸烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2C的方法處理三環(huán)[3．3．1．13．7)癸烷-1-甲酸甲酯和實施例2B化合物，得到標題化合物。熔點261-262℃；MS(DCI／NH3)m／e246(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．47(brs，4H)，2．05-1．95(m，3H)，1．9-1．88(m，6H)，1．77-1．60(m，6H)；C13H19N5的計算值C，63．64；H，7．80；N，28．54．實測值C，63．48；H，7．66；N，28．34．實施例536-(1-異喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理1-異喹啉甲腈，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e239(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．7(d，1H)，8．2(d，1H)，8．0(d，1H)，7．9(d，1H)，7．8(dt，1H)，7．65(dt，1H)，6．9(bs，4H)；C12H10N6·0．3H2O的計算值C，60．49；H，4．23；N，35．27．實測值C，59．55；H，4．35；N，34．03．實施例54(+／-)-4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-α-苯基苯甲醇將實施例11(150mg，0．515mmol)和硼氫化鈉(6mg，0．15mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流加熱30分鐘，室溫攪拌過夜。用水洗滌沉淀物，真空干燥得到標題化合物。熔點214-216℃MS(DCI／NH3)m／e294(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．2(d，2H)，7．5(d，2H)，7．4(d，2H)，7．3(t，2H)，7．2(m，1H)，6．7(brs，4H)，6．0(d，1H)，5．75(d，1H)；C16H15N5O的計算值C，65．51；H，5．15；N，23．87．實測值C，65．33；H，4．91；N，23．65．實施例556-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-6-甲腈，得到標題化合物。熔點；241-244℃；MS(DCI／NH3)m／e246(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．8-8．75(m，2H)，6．95-6．9(m，1H)，6．9-6．8(brs，4H)，4．25-4．33(m，4H)；C11H11N5O2的計算值C，53．87；H，4．52；N，28．56．實測值C，53．93；H，4．27；N，28．41．實施例566-(1-氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理1-氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛烷-4-甲腈得到標題化合物。熔點大于245℃；MS(DCI／NH3)m／e221(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．6-6．5(brs，4H)，3．35(s，2H)，2．9(t，5H)，1．7(t，5H)；C10H16N6的計算值C，54．53；H，7．32；N，38．15．實測值C，54．40；H，7．38；N，38．25．實施例576-[4-(苯亞磺?；?苯基]1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例49化合物(102mg，0．34mmol)和Oxone(106mg，0．17mmol)在乙酸中的混合物在室溫下攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯提取。提取物用水和生理鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物從乙醇中重結晶，得到標題化合物。熔點253-255℃；MS(DCI／NH3)m／e312(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．36(d，2H)，7．81(d，2H)，7．75-7．72(m，2H)，7．60-7．52(m，3H)，6．82(brs，4H)；C15H13N5OS·0．25H2O的計算值C，57．03；H，4．30；N，22．17．實測值C，57．47；H，4．04；N，21．81．實施例586-[4-(苯基磺?；?苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理4-(苯磺酰基)苯甲腈(有機化學雜志(J．Org．Chem．)1989，54，4691)，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e328(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．41(d，2H)，8．08(d，2H)，7．96(d，2H)，7．71-7．60(m，3H)，6．92(brs，4H)；C15H13N5O2S·0．25H2O的計算值C，54．28；H，4．10；N，21．10．實測值C，54．28；H，3．92；N，20．82．實施例59E／Z-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯甲酮肟將實施例11化合物(300mg，1．03mmol)和鹽酸羥胺(70mg，1．0mmol)在1∶1乙醇／吡啶(10mL)中的混合物加熱回流3小時，室溫攪拌過夜，用水處理，過濾。沉淀物用水洗滌，干燥得到標題化合物。熔點97-107℃；MS(DCI／NH3)m／e307(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11．42(s，0．5H)，11．41(s，0．5H)，8．35(d，1H)，8．2(d，1H)，7．3-7．5(m，7H)，6．8(brs，4H)；C16H14N6O·CH3CH2OH的計算值C，61．35；H，5．72；N，23．84．實測值C，61．67；H，5．29；N，23．37．實施例606-吡嗪基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理吡嗪甲腈，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e190(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．9(brs，2H)，7．1(brs，2H)，8．75-8．8(m，2H)，9．3(s，1H)；C7H7N7的計算值C，44．44；H，3．72；N，51．82．實測值C，44．40；H，3．62；N，51．79．實施例612，4-二氨基-6-[(4-苯基乙烯基)苯基-1，3，5-三嗪實施例61A將氯化芐基三苯基鏻(22．8g，58mmol)在THF(100mL)中的溶液在室溫下用六甲基二硅疊氮化鋰(Lithium hexamethyldisilazide)(1M在甲苯中的溶液，53mL，53mmol)處理，加熱回流15分鐘，冷卻至室溫，用4-氰基苯甲醛(7g，53mmol)在THF(40mL)中的溶液處理，室溫攪拌過夜，用10％HCl酸化，過濾。濾出物用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物用熱乙酸乙酯溶解，用硅膠塞過濾，得到指定的化合物。
實施例61B按照實施例1的方法處理實施例61A，得到標題化合物。熔點216-217℃MS(DCI／NH3)m／e290(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．25(d，2H)，7．75(d，2H)，7．65(d，2H)，7．2-7．4(m，5H)，6．75(brs，4H)；C17H15N5·0．5CH3CO2CH2CH3的計算值C，68．45；H，5．74；N，21．00．實測值C，68．50；H，5．49；N，21．43．
實施例622，4-二氨基-6-[(4-(2-硝基苯基)乙烯基)苯基]-1，3，5-三嗪按照實施例61A和61B的方法處理4-硝基芐基三苯基鏻溴化物，得到標題化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e335(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．25(t，4H)，7．9(d，2H)，7．8(d，2H)，7．6(m，2H)，6．8(brs，4H)；C17H14N6O2的計算值C，61．07；H，4．22；N，25．14．實測值C，60．78；H，4．12；N，24．89．實施例636-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例63A2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪將4-苯基-苯基鎂溴化物(從4-溴聯(lián)苯(7．75g，33mmol)和鎂屑(0．83g，35mmol)的40mL乙醚溶液制備)和氰尿酰氯(4．00g，21．7mmol)的苯(90mL)溶液的混合物在0℃下攪拌90分鐘。將反應物蒸發(fā)至干，殘余物經硅膠閃式色譜純化，洗脫劑為50％己烷／二氯甲烷，得到需要的化合物(2．80g，43％)。MS(DCI／NH3)m／e301(M+H)+。
實施例63B6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例63A(0．52g，1．72mmol)和N-甲基胺(30mmol)在四氫呋喃(25mL)中的混合物在室溫下攪拌72小時。將反應物的體積濃縮，用水稀釋。收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，干燥。用反相HPLC純化，得到需要的化合物。熔點198-200℃；MS(DCI／NH3)m／e292(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．37(m，2H)，7．74(m，4H)，7．51(m，2H)，7．39(m，1H)，7．22(bdm，2H)，2．82(m，6H)；C17H17N5·0．25H2O的計算值C，69．01；H，5．96；N，23．67．實測值C，69．37；H，5．85；N，23．63．實施例646-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例64A4-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-胺將2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(實施例63A)(0．804g，2．67mmol)在40L乙醚中的混合物和濃氨水(2ml，30mmol)的四氫呋喃(30mL)的溶液在0℃下攪拌60分鐘，再在室溫下攪拌20分鐘。濃縮反應物體積，用水稀釋，收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，干燥得到所需要的化合物(0．090g，12％)。MS(DCI／NH3)m／e282(M+H)+。
實施例64B6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例64A(0．090g，0．32mmol)和N-甲胺(6mmol)在四氫呋喃(9mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時。將反應物的體積減小，用水稀釋。收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，干燥得到需要的化合物(0．062g，70％)。熔點237-238℃；MS(DCI／NH3)m／e278(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．39(d，1H)，8．32(d，1H)，7．77(m，4H)，7．51(t，2H)，7．41(m，1H)，7．25(q，1H)，6．79(bds，2H)，2．79(d，3H)；C16H15N5·0．5C4H8O2的計算值C，67．27；H，5．96；N，21．79．實測值C，67．20；H，5．71；N，22．05．實施例656-(雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例65A
6-(雙環(huán)[2．2．1]庚-2-烯-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將雙環(huán)[2．2．1]庚-2-烯-5-甲腈按照實施例1中的方法處理得到需要的化合物。MS(DCI／NH3)m／e204(M+H)+實施例65B6-(雙環(huán)[2．2．1]庚-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將實施例65A化合物在甲醇中的溶液用氫氣和鈀／炭還原，過濾，蒸發(fā)得到需要的化合物。熔點216-217℃；MS(DCI／NH3)m／e206(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6．52(bds，4H)，2．83(m，1H)，2．39(m，1H)，2．21(m，1H)，2．04(m，1H)，1．91(m，1H)，1．6-1．2(m，5H)，6．52(m，1H)；C10H15N5的計算值C；58．52，H；7．37，N；34．12．實測值C；58．59，H；7．40，N；34．00．實施例666-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二乙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將2，4-二-N-乙氨基-6-氯-1，3，5-三嗪(0．55g，2．7mmol)和四(三苯基膦)鈀(0．19g，0．16mmol)在脫氣的干燥二甲基乙酰胺(45mL)中的混合物加熱至100℃，依次用4-(苯基)苯基硼酸(Yabroff等，Journal of the American Chemical Society，第56卷，1934，第1850-1856頁)(0．80g，4．0mmol)的無水乙醇(15mL)溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)處理，使反應混合物在100℃下維持三天。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，真空干燥。殘余物在2∶1的二氧六環(huán)／乙醇中重結晶，得到白色固體的所需化合物0．15g(17％)。熔點183-184℃；MS(DCI／NH3)m／e320(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．36(m，2H)，7．78(d，2H)，7．73(d，2H)，7．49(m，2H)，7．38(m，1H)，7．28(m，2H)，3．40(m，4H)，1．16(m，6H)；C19H21N5·0．2C4H8O2的計算值C，70．91；H，6．55；N，8．28．實測值C，71．21；H，6．50；N．21．13．實施例676-(2′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將4-氰基-2′-硝基聯(lián)苯按照實施例1中的方法處理得到所需要的化合物。熔點大于250℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．3(d，2H，J=9Hz)，8．05(dd，1H)，7．8(m，1H)，7．6-7．7(m，2H)，7．45(d，2H)，6．8(brs，4H)；MS(DCI/NH3)m／e309(M+H)+；C15H12N6O2的計算值C，58．44；H，3．92；N，27．26．實測值C，58．46；H，3．99；N，27．15．實施例686-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將6-甲基煙腈(6-methylnicotinonitrile)按照實施例中的方法處理得到所需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e203(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．23(d，1H)，8．39(dd，1H，J=11)，7．38(d，1H)，6．81(brs，4H)，2．56(s，3H)；C9H10N6的計算值C，53．45；H，4．98；N，41．55．實測值C，53．46；H，4．94；N，41．84．實施例696-(6-氯-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例2C中的方法，處理6-氯煙酸甲酯和亞氨基二碳亞胺酸二酰胺(2B)得到所需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e223，225(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．17(d，1H)，8．46(dd，1H，J=11)，7．62(d，1H)，6．91(brs，4H)；C8H7ClN6的計算值C，43．15；H，3．16；N，37．74．實測值；C，43．05；H，3．08；N，37．50．實施例706-(5-溴-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理5-溴煙腈(5-bromocicotinonitrile)，得到需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e267(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．3(d，1H)，8．82(d，1H，J=3Hz)，8．62-8．64(m，1H)，6．8-7．1(brs，1H)；C8H7BrN6的計算值C，35．98；H，2．64；N，31．47．實測值C，35．89；H，2．53；N，31．22．實施例716-(2，3-二氫-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中描述的方法處理6-氰基-2，3-二氫-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烷，得到需要的化合物。熔點176-179℃；MS(DCI／NH3)m／e275(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．98(d，1H)，7．71(d，1H)，7．17(dd，1H)，7．16(brs，2H)，6．95(brs，2H)，3．85(s，3H)；C11H7F4N5O2的計算值C；41．65，H；2．22，N；22．08．實測值C；41．55，H；2．10，N；22．09．實施例726-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中描述的方法，處理4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲腈，得到需要的化合物。熔點246-248℃；MS(DCI／NH3)m／e342(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．45(s，4H)，7．25(d，2H)，6．9(d，2H)，6．6(brs，4H)，5．05(s，2H)，3．55(s，2H)；C17H16ClN5O的計算值C，59．74；H，4．72；N，20．49．實測值C，59．64；H，4．64；N，20．49．實施例736-[4-(1-哌啶磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例73A1-[(4-氰基苯基)磺?；鵠哌啶將4-氰基苯磺酰氯(0．51g，2．5mmol)和哌啶(0．60mL，517mg，6．04mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。有機層依次用水、5％HCl和生理鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。得到白色固體(0．61g，96％)，應用該固體進行下一步反應不需進一步純化。
實施例73B6-[4-(1-哌啶基磺?；?-苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理實施例73A的產品，得到需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e335(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．43(d，2H)，7．84(d，2H)，6．90(bds、4H)，2．90-2．97(m，4H)，1．50-1．59(m，4H)，1．32-1．42(m，2H)；C14H18N6O2S的計算值C，50．28；H，5．42；N，25．13．實測值C，50．43；H，5．32；N，25．12．實施例746-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺實施例74A
1-苯甲?；?4-哌啶甲腈將1-苯甲酰基-4-哌啶酮(2．0g，9．8mmol)、甲苯磺酰甲基異氰化物(2．5g，12．8mmol)和乙醇(1．0ml，17．1mmol)在30mL DME中的混合物在乙醇／冰浴中冷卻，加入叔丁醇鉀，控制加入的速度使反應溫度小于10℃。移開冷卻浴，室溫下攪拌反應物過夜。過濾除去固體，用DME洗滌，蒸發(fā)濾液。殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，經硅膠過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物2．14g(66％)。
實施例74B6-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1中的方法處理實施例74A中的產品，得到需要的混合物。熔點246-248℃；MS(DCI／NH3)m／e299(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．43-7．49(m，3H)，7．33-7．39(m，2H)，6．58(bds，4H)，4．44-4．52(bm，1H)，3．55-3．67(bm，1H)，2．79-3．27(bm，2H)，1．53-1．94(bm，5H)；C15H18N6O的計算值C，60．38；H，6．08；N，28．16．實測值C，60．09；H，6．02；N，28．29．實施例756-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例74A和74B的方法處理N-芐基-4-哌啶酮，得到需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e285(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d7．19-7．32(m，5H)，6．50(bds，4H)，3．44(s，2H)，2．78-2．86(m，2H)，2．16-2．28(m，1H)，1．90-1．99(m，2H)，1．63-1．76(m，4H)；C15H20N6·H2O的計算值C，59．58；H，7．33；N，27．79．實測值C，60．06；H，7．19；N，27．94．實施例76N，N′-二乙酰基-6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例33B的方法處理6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(實施例58)，得到需要的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e412(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d8．52(d，2H，J=8Hz)，8．18(d，2H，J=8Hz)，8．01(m，2H)，7．73(m，1H)，7．68(m，2H)，2．37(s，6H)；C19H17N5O4的計算值C，55．47；H，4．16；N，17．02．實測值C，55．47；H，4．19；N，17．11．實施例77N-乙?；?6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例34的方法處理6-[4-(苯磺?；?苯基]1，3，5-三嗪-2，4-二胺(實施例58)，得到期望的化合物。熔點大于260℃；MS(DCI／NH3)m／e370(M+H)+；1H NMR(300MHz，CF3CO2D)δ8．51(d，2H)，8．27(d，2H)，8．06(d，2H)，7．78(t，1H)，7．68(t，2H)，2．56(s，3H)；C17H15N5O3·0．5H2O的計算值C，53．96；H，4．26；N，18．51．實測值C，53．75；H，3．91；N，18．83．實施例786-[2-(1-哌啶基)苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺按照實施例1的方法處理2-(1-哌啶基)苯甲腈，得到需要的化合物。熔點大于250℃；MS(DCI／NH3)m／e271(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．27(d，2H)，6．93(d，2H)，6．89(m，1H)，6．63(bds，4H)，3．88(m，4H)，1．47(bdm，6H)；C14H18N6的計算值C；62．20，H；6．71，N；31．09．實測值C；61．88，H；6．36，N；31．37．
權利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽或其前藥， 其中R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、C1-C20烷基和C1-C20烷酰基；或者R1和R2以及同它們相連的碳原子一起形成一個環(huán)，該環(huán)獨立地選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)和吡咯烷環(huán)；或R3和R4以及同它們相連的氮原子一起形成一個環(huán)，該環(huán)獨立地選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)和吡咯烷環(huán)；A選自雜環(huán)、(雜環(huán))-C1-C20-烷基、C3-C10環(huán)烷基、C6-C15螺烷基，和-B-L-Y；B和Y獨立地選自芳基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烯基、雜環(huán)基或C6-C15螺烷基；L為共價鍵-C(=W)-、C1-C20亞烷基、-NR5-、-NR6C(X)NR7-、C2-C20亞炔基、C2-C20亞烯基、-O-、-S(O)t-、-NR6C(X)-、-C(X)NR6-、-NR6SO2NR7-、-NR6SO2-、-SO2NR6-或-O(CR1R2)-；R5為氫、C1-C20烷基、C1-C20烷?；虲1-C20芳基烷基；R6和R7獨立地為氫、C1-C20烷基和芳基-C1-C20-烷基；R1和R2如前定義；W為O、S或(=N-O-R6)；X為O或S；t為0-2；所顯示的各個L左端同B相連，右端同Y相連；在各種情況下，芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、亞烷基和(雜環(huán))烷基可以任選地被1-3個取代基團所取代，其中所述的取代基團獨立地選自C1-C20烷氧基、C1-C20烷基、氨基、芳基、疊氮基、氰基、鹵素、C1-C20鹵代烷基、雜環(huán)、硝基、或者R10和R11；其中R10和R11一起為 其中的A和D獨立地為氧或S(O)t，n為2-3，所需滿足的條件是當B和Y為未取代苯基并且L為共價鍵時，那么在R1、R2、R3和R4中至少有一個基團不是氫原子；還需滿足的條件是當L為共價鍵并且B或Y其中之一為未取代咪唑但另一個為未取代苯基時，那么在R1、R2、R3和R4中至少有一個基團不是氫原子。
2.選自下列的化合物6-[1-(聯(lián)苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-苯基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，反-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，順／反-6-(3-苯基環(huán)丁基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(4-戊基環(huán)己基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-環(huán)己基-N′-[4-(4，6-二胺-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲，(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基亞甲酮N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N′-苯基脲，6-(1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-戊基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4′-(戊氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(5-噁唑基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4′-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈6-(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺6-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[4-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰氨，6-[1-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2-萘磺酰氨，2，5-二氯-N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰胺6-(1-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-噻唑基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯基乙炔基)苯基)]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-(6-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙[乙酰胺]，N-(4-氨基-6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺，N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-1-萘磺酰胺，6-(4′-疊氮基[1，1′-雙苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(4-嗎啉基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺6-[4-(2-呋喃基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-[6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙(乙酰胺)，N-[4-氨基-6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺，6-(5-苯基-2-呋喃基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-苯基-2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-[6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙(乙酰胺)，N-[4-氨基-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺，6-(4-苯基-1-萘基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯硫基)-苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(3-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-異喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，(6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(三環(huán)[3．3．1．13．7]癸烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，(+／-)-4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪)-2-基)-α-苯基苯甲醇，6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-氮雜雙環(huán)-[2．2．2]辛烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯亞磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯甲酮，肟，6-吡嗪基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，2，4-二氨基-6-[(4-苯基乙烯基)苯基-1，3，5-三嗪，2，4-二氨基-6-[(4-(2-硝基苯基)乙烯基)苯基-1，3，5-三嗪，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(雙環(huán)[2．2．1]庚烷-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二乙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-氯-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-溴-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，3-二氫-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺N，N′-二乙?；?6-[4-(苯基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N-乙?；?6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和6-(2-哌啶-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
3.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4為氫。
4.權利要求3的化合物，其中A為雜環(huán)、(雜環(huán))-C1-C20-烷基、C3-C20環(huán)烷基和C6-C15螺烷基，其中雜環(huán)、(雜環(huán))-C1-C20-烷基、環(huán)烷基和C6-C15螺烷基可以被任選地取代。
5.選自下列化合物的權利要求4化合物6-(1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(3-喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，(6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(三環(huán)[3．3．1．13．7]癸烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-異喹啉基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-氮雜雙環(huán)-[2．2．2]辛烷-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-吡嗪基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-溴-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(6-氯-3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2，3-二氫-2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二喔星-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和6-(6-甲基-3-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
6.權利要求3中的化合物，其中A為-B-L-Y或C3-C10環(huán)烷基、B和Y獨立地為芳基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烯基、C6-C15螺烷基或雜環(huán)基而芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、螺烷基或雜環(huán)基，它們可以任選地被取代。
7.權利要求6的化合物，其中L為共價鍵或亞烷基。
8.權利要求7的化合物，它們選自6-[1-(聯(lián)苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-苯基-4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，反-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，順／反-6-(3-苯基環(huán)丁基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(4-戊基環(huán)己基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-戊基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4′-(戊氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-氨基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(5-噁唑基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4′-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲腈6-(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺6-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(1-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-噻唑基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4′-疊氮基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(2-呋喃基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-苯基-2-呋喃基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(5-苯基-2-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(4-苯基-1-萘基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(雙環(huán)[2．2．1]庚烷-2-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-(2-哌啶-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。6-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺6-(2′-硝基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
9.權利要求6的化合物，其中L為-O-或-O(CR1R2)-，其中R1和R2如前定義。
10.權利要求9的化合物，它們選自6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
11.權利要求6的化合物，其中L為-NR6SO2-，R6為氫。
12.權利要求11的化合物，它們選自N-[4(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰氨，N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-2-萘磺酰氨，2，5-二氯-N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]苯磺酰胺，及N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-1-萘磺酰胺。
13.權利要求6的化合物，其中L為-NR6C(X)NR7-、X為O，R6和R7為氫。
14.權利要求13的化合物，選自N-環(huán)己基-N′-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基脲，和N-[4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]-N′-苯基脲。
15.權利要求6的化合物，其中L為C2-C20亞炔基。
16.權利要求15的化合物為6-[4-(苯基乙炔基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
17.權利要求6的化合物，其中L為C2-C20亞烯基。
18.權利要求17的化合物選自(E)-2，4-二氨基-6-[4-(2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯基]-1，3，5-三嗪，和(E)-2，4-二氨基-6-[4-(2-苯基乙烯基)苯基]-1，3，5-三嗪。
19.權利要求6的化合物，其中L為-S(O)t-，t為0-2。
20.權利要求19的化合物，其選自6-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯硫基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯亞磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(苯磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[4-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
21.權利要求6的化合物，其中L為-C(W)-，W為(=O)、(=S)或(=N-O-R6)。
22.權利要求21的化合物，選自(E／Z)-2，4-二氨基-6-[(4-苯甲酰基)苯基]-1，3，5-三嗪肟，(4，6)-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基亞甲酮，(+／-)-4-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-α-苯基苯甲醇，和6-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
23.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4獨立地為H、C1-C20烷基或C1-C20烷甲?；?。
24.權利要求23的化合物，其中A為-B-L-Y，B和Y獨立地為芳基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烯基、C6-C15螺烷基或雜環(huán)基，其中這些芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、螺烷基或雜環(huán)基可以任選地被取代。
25.權利要求24的化合物，其中L為共價鍵。
26.權利要求25的化合物，其選自N，N′-(6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)雙[乙酰胺]，N-(4-氨基-6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺，N，N′-[6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙(乙酰胺)，N-[4-氨基-6-(4-苯基環(huán)己基)-1，3，5-三嗪-2-基](乙酰胺)，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二乙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N，N′-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-N-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N′-二乙?；?6-[4-(苯磺?；?-苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和N-乙?；?6-[4-(苯基磺?；?-苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
27.權利要求23的化合物，其中L為-O-。
28.權利要求27的化合物，其選自N，N′-[6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]雙[乙酰胺]和N-[4-氨基-6-(4-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺。
29.改善血管生成疾病的方法，包括使用權利要求1的化合物。
30.權利要求29的方法，其中所述疾病選自癌癥、糖尿病和黃斑變性。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或者其前藥,用于治療由血管生成引起或惡化的疾病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和抑制哺乳動物血管生成的方法。
文檔編號C07D409/06GK1290264SQ98813592
公開日2001年4月4日 申請日期1998年12月11日 優(yōu)先權日1997年12月12日
發(fā)明者J·亨金, D·J·戴維森, G·S·謝潑德, K·W·伍茲, R·W·麥克羅斯基 申請人:艾博特公司