專利名稱：芳香族雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為精神病藥有用的多巴胺D4受體拮抗化合物。
背景技術(shù)：
抗精神病藥可用于治療精神分裂癥以及腦血管障礙·老年癡呆中的行動(dòng)問(wèn)題(攻擊性行為、精神興奮、徘徊、譫妄等)。但是，以前的抗精神病藥多巴胺D2受體拮抗劑的副作用即錐體外系障礙很強(qiáng)，這成為很大的問(wèn)題。
一方面，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的多巴胺D4受體的構(gòu)造以及性質(zhì)與多巴胺D2受體很相近，最大的不同是其腦內(nèi)分布。多巴胺D4受體的腦內(nèi)分布使得其在與精神分裂發(fā)病相關(guān)的大腦皮層前葉以高濃度存在，但在與錐體外系障礙相關(guān)的線條體中很少。因此，多巴胺D4受體拮抗劑與多巴胺D2受體有不同的副作用，因此有極大的可能性成為不伴有錐體外系障礙的新的精神分裂癥治療藥。(自然Nature，350，610～614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；Nature，365，441～445(1993))。
作為這種化合物有氯氮平。有報(bào)告顯示氯氮平對(duì)多巴胺D4受體的親和性比對(duì)多巴胺D2受體的親和性高(Nature，350，610～614(1991))。另外，有報(bào)告顯示氯氮平在臨床試驗(yàn)中，由于與多巴胺D2受體拮抗劑不同，因此對(duì)有藥物抗性的精神分裂癥以及隱性癥狀有效，且錐體外系障礙少。(普通心理學(xué)文獻(xiàn)Arch．Gen．Psych．，45，789～796(1988))。但是，氯氮平會(huì)引發(fā)稱作無(wú)粒細(xì)胞癥的血液毒癥，并有死亡例的報(bào)告。(臨床數(shù)據(jù)總結(jié)Summary and Clinical Data．Sandoz，Canada Inc．(1990))，這一點(diǎn)成為其最大的缺點(diǎn)。
因此，不具有這樣的副作用的多巴胺D4受體拮抗劑，產(chǎn)生錐體外系障礙的可能性極低，作為精神分裂癥等的治療藥有用性很高。
本發(fā)明的目的是提供不產(chǎn)生錐體外系障礙的，具有抗精神病作用的多巴胺D4受體拮抗化合物。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者對(duì)芳香族雜環(huán)衍生物進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)多巴胺D4受體顯示高親和性的新的芳香族雜環(huán)衍生物，并完成了本發(fā)明。
下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明是，式[Ⅰ]所示的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式中，Z是下述式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]或[Ⅴ]所示基團(tuán) (其中，Ar1表示苯基或鹵原子或碳原子數(shù)1～5的烷基取代的苯基，R2表示碳原子數(shù)1～5的烷基，Y表示氫原子、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基，氨基或被1個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)1～5的烷基取代的氨基)；Ar2表示具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子、碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基的苯基，或苯基；B1-B2表示CH-CO或C=C(R1)(其中，R1表示氫原子或碳原子數(shù)1～5的烷基)，n表示1～4的整數(shù)。]本發(fā)明中，碳原子數(shù)1～5的烷基是指直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。碳原子數(shù)1～5的烷硫基是指直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基等。鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。因此，具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子、碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基的苯基是指，例如，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羥基苯基等。
另外，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽是指，例如，與硫酸、鹽酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽、與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、三氟乙酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物分別如下所示。即，優(yōu)選式[Ⅰ]中Z為式[Ⅱ]或式[Ⅲ]所示基團(tuán)時(shí)，Ar1為氟代苯基，Ar2為鹵原子取代的苯基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2的化合物；更優(yōu)選Ar2為氟代苯基，B1-B2為C=CH的化合物。式[Ⅰ]中Z為式[Ⅳ]所示基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選Ar1為苯基或氟原子或甲基取代的苯基，Ar2為鹵原子或碳原子數(shù)1～5的烷基取代的苯基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2的化合物；更優(yōu)選Ar2為氟原子或甲基取代的苯基，B1-B2為C=CH的化合物。式[Ⅰ]中Z為式[Ⅴ]所示基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選Ar1為氟代苯基，Ar2為鹵原子取代的苯基，Y為氫原子、巰基或甲硫基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2的化合物；更優(yōu)選Ar2為氟代苯基，B1-B2為C=CH的化合物。
另外，在本說(shuō)明書中，為了方便起見(jiàn)，咪唑環(huán)或吡唑環(huán)只用其一個(gè)互變異構(gòu)體表示，本發(fā)明包括它們的任何一個(gè)互變異構(gòu)體。
式[Ⅰ]的化合物可用以下的方法制備(在下面的反應(yīng)式中，Ar1、Ar2、R1、R2、B1-B2和n與前述相同，R3表示碳原子數(shù)1～5的烷基，R4和R5都表示甲基或與相鄰的氮原子一起表示1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-嗎啉基或N-甲基哌嗪基，R6表示叔丁氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基，乙?；⒈郊柞；弱；?、對(duì)甲苯磺?；然酋；荚訑?shù)1～5的烷基，芐基等氮原子的保護(hù)基，R7表示碳原子數(shù)1～5的烷基，M表示例如鈉原子、鉀原子、NH4等，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，X2表示HCl、HBr、HI、1／2H2SO4等無(wú)機(jī)酸，Y表示碳原子數(shù)1～5烷基，碳原子數(shù)1～5的烷硫基或氨基。)<制備方法> 將酮(1)在惰性溶劑中用鹵化劑進(jìn)行鹵化，在惰性溶劑中與硫氰酸鹽(2)反應(yīng)后，用酸處理得到2-羥基噻唑衍生物(3)。
這里，惰性溶劑是指，例如乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。鹵化劑是指，例如，氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、磺酰氯等。酸處理是指，單獨(dú)或混合使用鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等酸類，在甲醇、乙醇等醇類、二氧六環(huán)等醚類、丙酮或水中進(jìn)行反應(yīng)。
接著，將2-羥基噻唑衍生物(3)與胺(4)在有或無(wú)堿存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物(5)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)胺類，乙醇鈉等醇鹽類，氨基鈉等堿金屬氨化物類，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。
胺(4)可按照后述方法制備。<制備方法> 與制備方法1的第1步驟相同將化合物(1)鹵化后，與S-烷基乙硫脲(6)在堿存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，得到咪唑衍生物(7)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)胺類，乙醇鈉等醇鹽類，氨基鈉等堿金屬氨化物類，乙酸鈉等有機(jī)羧酸堿金屬鹽，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。
接著，將咪唑衍生物(7)與胺(4)在有或無(wú)堿存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物(8)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)胺類，乙醇鈉等醇鹽類，氨基鈉等堿金屬氨化物類，乙酸鈉等有機(jī)羧酸堿金屬鹽，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。<制備方法3> 將酮(1)與胺(4)在有或無(wú)堿存在下在惰性溶劑中或無(wú)溶劑下反應(yīng)，得到氨基酮(9)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺等叔胺，碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。
接著，將氨基酮(9)與N，N-二甲基甲酰胺二烷基縮醛(10)在有或無(wú)環(huán)狀胺存在下在惰性溶劑中反應(yīng)得到烯胺(11)，將其與肼反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(12)。
這里，環(huán)狀胺是指，例如，吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基哌嗪等，惰性溶劑是指，例如，四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，苯，甲苯等烴類，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。另外，作為與肼反應(yīng)時(shí)的溶劑，例如，可以是甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。
另外，將氨基酮(9)用使用以甲酸酯和堿的活性亞甲基的一般甲?；椒ㄟM(jìn)行甲?；螅c前述相同進(jìn)行與肼的反應(yīng)，可得到本發(fā)明的化合物(12)。<制備方法4> 烯胺(11)與式(13)所示化合物、甲酰胺和甲酸銨的混合物(14)或硫脲(15)在必要的堿存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(16)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺等叔胺，乙酸鈉等有機(jī)羧酸堿金屬鹽，碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。<制備方法5> 將制備例4中得到的巰基衍生物(17)(式(16)中Y=HS)在有或無(wú)堿存在下在惰性溶劑中與鹵化烷基(18)反應(yīng)，可得到本發(fā)明的化合物(19)。
這里，堿是指，例如，三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺等叔胺，乙酸鈉等有機(jī)羧酸堿金屬鹽，碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。惰性溶劑是指，例如，乙酸等有機(jī)羧酸類，四氯化碳、氯仿等有機(jī)鹵化物類，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水或這些溶劑的混合溶劑等。<制備方法6> 4-芐叉哌啶化合物(24)是通過(guò)哌啶酮衍生物(20)和三苯基芳基甲基鏻鹽(21)或二烷基芳基甲基膦酸鹽(22)在堿存在下在惰性溶劑中縮合后，用脫保護(hù)劑將保護(hù)基除去得到的。
這里堿是指，例如，氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，叔丁醇鉀，正丁基鋰，二異丙基胺基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰，氨基鈉等，可根據(jù)需要與15-冠-5，18-冠醚-6等催化劑，四甲基乙二胺，六甲基磷酰胺等并用。惰性溶劑是指，例如，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，苯、甲苯等烴類，乙醇等醇類，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，水或這些溶劑的混合溶劑等。作為脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑，可以是例如，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，苯、甲苯等烴類，乙醇等醇類，乙酸乙酯等有機(jī)羧酸酯類，丙酮等酮類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烷基類、乙酸等有機(jī)羧酸類，N，N-二甲基甲酰胺，水等。脫保護(hù)劑是指，當(dāng)R6為烷氧羰基、?；?、磺?；鶗r(shí)，作為酸可以是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等有機(jī)酸，氯化氫的二氧六環(huán)溶液或乙酸乙酯溶液等，作為堿可以是例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等無(wú)機(jī)堿。R6是具有1～5個(gè)碳原子的烷基或芐基時(shí)，可用氯甲酸乙酯等鹵代甲酸烷基酯在有或無(wú)堿存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為烷氧羰基后，再按照前述同樣方法進(jìn)行脫保護(hù)。另外，R6為芐基時(shí)，還可通過(guò)伯奇還原進(jìn)行脫保護(hù)。
本發(fā)明的化合物，一方面顯示對(duì)多巴胺D4受體有優(yōu)秀的親和性，但對(duì)多巴胺D2受體親和性低，顯示出優(yōu)秀的分離性。因此，本發(fā)明的化合物，作為精神分裂癥以及腦血管障礙或老年癡呆中伴有的行動(dòng)問(wèn)題等疾病的預(yù)防劑和治療劑是有用的，且作為不伴有錐體外系障礙的副作用的藥劑是有用的。
為了實(shí)現(xiàn)前述目的，可向本發(fā)明化合物中添加常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等，按照常規(guī)制劑技術(shù)，調(diào)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑等。
本發(fā)明化合物對(duì)于成人患者，可使用0．1～500mg／天的量1日1次或分多次經(jīng)口服或不經(jīng)口服給藥。該給藥量可根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑鰷p。
實(shí)施例12-羥基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑的合成將4-氯-4’-氟丁酰苯20．08g溶解于氯仿80ml中，用30分鐘滴加入溴5．2ml的氯仿10ml溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓下濃縮。
將殘?jiān)芙庥谝掖?20ml中，加入硫氰酸鉀9．80g，在攪拌下加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘?jiān)屑尤胨靡宜嵋阴ポ腿?。萃取液用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮。
將殘?jiān)谝宜?40ml、水40ml和硫酸15ml形成的混合液中在攪拌下加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，將殘?jiān)谷氡?，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮后，向殘?jiān)屑尤氘惐歼M(jìn)行結(jié)晶，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-羥基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑16．40g。m．p．140．0-141．5℃實(shí)施例22-甲硫基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)咪唑(2-甲硫基-4-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)咪唑)的合成將4-氯-4’-氟丁酰苯2．00g溶解于氯仿5ml中，用5分鐘滴加入溴0．52ml的氯仿1ml溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓下濃縮。
將殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入S-甲基異硫脲鹽酸鹽3．50g、無(wú)水碳酸鉀2．76g和碘化鈉0．15g，在攪拌下在80℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮。將殘?jiān)瞄W式柱色譜(硅膠ワコウグルC200(和光純藥制)、洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化后，用異丙醚重結(jié)晶，得到2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)咪唑(2-甲硫基-4-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)咪唑)1．13g。m．p．134．0-135．0℃實(shí)施例32-羥基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成將2-羥基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑773mg、4-(3-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽683mg和N，N-二異丙基乙基胺1．04ml在甲醇2ml中在80℃攪拌3天。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮后，殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソ ン化學(xué)公司制)、洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=1∶1)，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-羥基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(3-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]噻唑265mg。m．p．140．5-142．0℃本化合物以及按照實(shí)施例3的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表1所示。
實(shí)施例45-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸鹽(3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸鹽)的合成(1)將2-(4-氟苯基)-2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊環(huán)12．2g、4-(2-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽11．4g和N，N-二異丙基乙基胺19．4g在甲醇10ml中在80℃攪拌3天。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮后，殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(硅膠ワコウゲルC200(和光純藥制)、洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=3∶1～1∶1)，得到油狀化合物16．3g。
將該油狀物在1當(dāng)量鹽酸75ml和四氫呋喃75ml的混合液中，在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ?當(dāng)量氫氧化鈉水溶液分液，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮，用4當(dāng)量氯化氫／1，4-二氧六環(huán)溶液處理，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽12．9g。
(2)將1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽1．96g、無(wú)水碳酸鉀345mg、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛5．0ml、吡咯烷3．5ml和N，N-二甲基甲酰胺5．0ml的混合物在120℃的油浴中攪拌2．5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水分液，有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的粗品1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷亞甲基丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶。
將其溶解于甲醇20ml中，加入80％肼水溶液3ml，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮，所得殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(硅膠ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化學(xué)公司制備)、洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=5∶1～1∶1)，得到約1．6g油狀化合物。將其溶解于異丙醇15ml中，加入草酸700mg的異丙醇10ml溶液。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用少量異丙醇洗凈，得到3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸鹽{3-(4-氟苯基)-4-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]吡唑草酸鹽}1．42g。
m．p．144．5-145．5℃本化合物以及按照實(shí)施例4的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表1所示。
實(shí)施例54-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]嘧啶2鹽酸鹽將1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽6．04g用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑。將有機(jī)層減壓濃縮，將所得油狀物與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛20．0ml、吡咯烷14．0ml、和N，N-二甲基甲酰胺12ml一起在120℃的油浴中攪拌2．5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ退M(jìn)行分液。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑。將有機(jī)層減壓濃縮，得到油狀的粗1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷基亞甲基丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶7．16g。
向粗品1-[4-(4-氟苯基)-4-氧-3-吡咯烷基亞甲基丁基]-4-(2-氟芐叉)哌啶3．0g中加入甲酰胺30g、甲酸銨3．0g和水0．6mL，在180℃攪拌1．5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮，所得殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(硅膠ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化學(xué)公司制備)、洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=6∶1～4∶1)，用4當(dāng)量的氯化氫／1，4-二氧六環(huán)溶液處理后，用甲醇-異丙醚重結(jié)晶，得到4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]嘧啶2鹽酸鹽580mg。
m．p．144．5-146．5℃本化合物以及按照實(shí)施例5的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表1所示。
m．p．157．0-158．0℃本化合物以及按照實(shí)施例6的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表1所示。
實(shí)施例74-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]-2-甲硫基嘧啶2鹽酸鹽的合成將4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]-2-巰基嘧啶284mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，向該溶液中加入甲基碘42μl，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑。將濾液減壓濃縮，殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(硅膠ク口マトレックスNH NHDM1020(富士デヴィソン化學(xué)公司制)、洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=10∶1～8∶1)，用4當(dāng)量氯化氫／1，4-二氧六環(huán)溶液處理后，用異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(2-氟芐叉)哌啶-1-基]乙基]-2-甲硫基嘧啶2鹽酸鹽310mg。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．54(3H，s)，2．52-3．61(12H，m)，5．55(1H，br．s)，6．40(1H，s)，7．15-7．43(6H，m)，7．63-7．78(2H，m)，8．70(1H，s)，11．18(1H，br．s)MS m／e；438(M++1，100％)本化合物以及按照實(shí)施例7的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表1所示。
實(shí)施例84-(4-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽的合成在冰冷卻下，用20分鐘向攪拌的含有15-冠醚-51．65g的60％氫化鈉(油中)13．20g的四氫呋喃650ml懸浮液中加入N-叔丁氧羰基哌啶酮59．78g和4-氟芐基膦酸二乙酯81．25g的四氫呋喃150ml溶液。在室溫?cái)嚢?天后，小心深入加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗凈，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘?jiān)瞄W式柱色譜純化(硅膠ワコウゲルC200(和光純藥制)，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=20∶1)，得到N-叔丁氧羰基-4-(4-氟芐叉)哌啶55．23g。將所得油狀物在室溫放置1夜進(jìn)行結(jié)晶。
m．p．69-70℃向N-叔丁氧羰基-4-(4-氟芐叉)哌啶55．00g中加入冰冷卻的4N氯化氫二氧六環(huán)溶液475ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得結(jié)晶用異丙醇重結(jié)晶，得到4-(4-氟芐叉)哌啶鹽酸鹽40．72g。
m．p．184-185．5℃本化合物以及按照實(shí)施例8的同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物性數(shù)據(jù)如表2所示。表1 表1(續(xù)) (表1中)Comp．No．化合物序號(hào)Ex．No．化合物合成中使用的實(shí)施例序號(hào)重結(jié)晶溶劑IPE異丙醚、IPA異丙醇、Hex己烷、EtOAC乙酸乙酯、Tol甲苯、EtOH乙醇、MeOH甲醇*1只用吡唑互變異構(gòu)體中的一個(gè)異構(gòu)體表示*2只用咪唑互變異構(gòu)體中的一個(gè)異構(gòu)體表示*3結(jié)晶溶劑*4化合物A-14H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．54(3H，s)，2．52-3．61(12H，m)，5．55(1H，br．s)，6．40(1H，s)，7．15-7．43(6H，m)，7．63-7．78(2H，m)，8．70(1H，s)，11．18(1H，br．s)MS m／e；438(M++1，100％)*5化合物A-15H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．30-2．51(10H，m)，2．75(3H，s)，2．84(2H，t，J=7．7)，6．22(1H，s)，6．94-7．23(6H，m)，7．48-7．58(2H，m)，8．60(1H，s)MS m／e；406(M++1)，204(100％)*6化合物A-16H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2．35-2．49(10H，m)，2．68-2．75(2H，m)，4．99(2H，br．s)，6．19(1H，s)，6．99-7．21(6H，m)，7．46-7．53(2H，m)，8．28(1H，s)MS m／e；407(M++1)，204(100％)表2 (表2中)Comp．No．化合物序號(hào)重結(jié)晶溶劑IPA異丙醇、IPE異丙醚試驗(yàn)例[受體結(jié)合試驗(yàn)]1、多巴胺D4受體結(jié)合試驗(yàn)使用發(fā)現(xiàn)了人D4．2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞膜作為受體標(biāo)本。
用[3H]螺環(huán)哌啶酮作為[3H]標(biāo)記的配體。
用[3H]標(biāo)記的配體的結(jié)合反應(yīng)按照歐洲藥理學(xué)雜志Eur．J．Pharmacol．，233，173(1993年)中記載的以下方法進(jìn)行。
人D4．2受體結(jié)合試驗(yàn)將人發(fā)現(xiàn)了D4．2受體的CHO細(xì)胞膜、[3H]螺環(huán)哌啶酮(0．5nM)和被檢藥物在含有5mM EDTA、1．5mM CaCl2、5mMKCl、120mM NaCl的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7．4)中，在27℃反應(yīng)2小時(shí)。
反應(yīng)完成后，用玻璃漏斗(GF／B)抽濾，用液體閃爍光譜儀測(cè)定濾紙的放射性。
將在10μl鹵吡醇存在下反應(yīng)時(shí)的結(jié)合作為[3H]螺環(huán)哌啶酮的非特異性結(jié)合，總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差作為特異性結(jié)合。將一定濃度的[3H]螺環(huán)哌啶酮和變化濃度的被檢藥物在上述條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到抑制曲線，從該曲線求出50％抑制[3H]螺環(huán)哌啶酮結(jié)合時(shí)被檢藥物的濃度(IC50)，結(jié)果如表3所示。
2、多巴胺D2受體結(jié)合試驗(yàn)使用大鼠線條體膜作為受體標(biāo)本。
使用[3H]ラク口プリド作為[3H]標(biāo)記的配體。
用[3H]標(biāo)識(shí)的配體的結(jié)合反應(yīng)按照Mol．Pharmacol．，43，749(19933年)中記載的以下方法進(jìn)行。
受體標(biāo)本的調(diào)制將大鼠線條體在50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7．4)中勻化，在48，000×g離心分離，將殘?jiān)肨ris鹽酸緩沖液1次洗凈。將殘?jiān)鼞腋∮诤?20mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7．4)中，作為膜標(biāo)本。
多巴胺D2受體結(jié)合試驗(yàn)將膜標(biāo)本(0．5mg蛋白質(zhì)／ml)、[3H]ラク口プリド(1nM)和被檢藥物在25℃反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完成后，用玻璃漏斗(GF／B)抽濾，用液體閃爍光譜儀測(cè)定濾紙的放射性。
將在10μl鹵吡醇存在下反應(yīng)時(shí)的結(jié)合作為[3H]ラク口プリド的非特異性結(jié)合，總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差作為特異性結(jié)合。將一定濃度的[3H]ラク口プリド和變化濃度的被檢藥物在上述條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到抑制曲線，從該曲線求出50％抑制[3H]ラク口プリド結(jié)合時(shí)被檢藥物的濃度(IC50)，結(jié)果如表3所示。
表3 產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物，作為精神分裂癥和腦血管障礙或老年癡呆中伴有的行動(dòng)問(wèn)題等疾病的預(yù)防和治療劑是有用的，作為經(jīng)口給藥，活性高且不伴有錐體外系障礙的藥劑是有用的。
權(quán)利要求
1.式[Ⅰ]所示的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式中，Z是下述式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]或[Ⅴ]所示基團(tuán) (其中，Ar1表示苯基或鹵原子或碳原子數(shù)1～5的烷基取代的苯基，R2表示碳原子數(shù)1～5的烷基，Y表示氫原子、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基，氨基或被1個(gè)或2個(gè)碳原子數(shù)1～5的烷基取代的氨基)；Ar2表示具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子、碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基的苯基或苯基，B1-B2表示CH-CO或C=C(R1)(其中，R1表示氫原子或碳原子數(shù)1～5的烷基)，n表示1～4的整數(shù)。]
2.權(quán)利要求1中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式[Ⅰ]中，Z為式[Ⅱ]所示基團(tuán)，Ar1為氟代苯基，Ar2為鹵原子取代的苯基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2。
3.權(quán)利要求1中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式[Ⅰ]中，Z為式[Ⅱ]所示基團(tuán)，Ar1為氟代苯基，Ar2為鹵原子取代的苯基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2。
4.權(quán)利要求1中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式[Ⅰ]中，Z為式[Ⅳ]所示基團(tuán)，Ar1為苯基或氟原子或甲基取代的苯基，Ar2為鹵原子或碳原子數(shù)1～5的烷基取代的苯基，B1-B2為C=CH，n為2。
5.權(quán)利要求1中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式[Ⅰ]中，Z為[Ⅴ]所示基團(tuán)，Ar1為氟代苯基，Ar2為鹵原子取代的苯基，Y為氫原子、巰基或甲硫基，B1-B2為CH-CO或C=CH，n為2。
6.含有權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的多巴胺D4受體拮抗劑。
7.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)中記載的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為多巴胺D4受體拮抗劑的應(yīng)用。
全文摘要
下式所示的芳香族雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽[式中,Z是右邊各式所示基團(tuán)(式中,Ar
文檔編號(hào)C07D401/06GK1290262SQ98813913
公開(kāi)日2001年4月4日 申請(qǐng)日期1998年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月18日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 茶木茂之, 富澤一雪, 永峰政志, 后藤誠(chéng), 吉田正德 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 日本農(nóng)藥株式會(huì)社