專利名稱：氮雜環(huán)丁烷－2－酮的1－異噻唑烷酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型氮雜環(huán)丁烷-2-酮的異噻唑烷酮衍生物及其制備方法和用途。這些化合物是新型β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類似物，它是由1-位被各種異噻唑烷酮基取代的β-內(nèi)酰胺環(huán)構(gòu)成，這些化合物可以作為穩(wěn)定的中間體，經(jīng)過進(jìn)一步的化學(xué)變化生成具有生物活性的新型β-內(nèi)酰胺化合物。
根據(jù)我們了解和可得到的現(xiàn)有技術(shù)數(shù)據(jù)，無論是所述的氮雜環(huán)丁烷-2-酮的異噻唑烷酮衍生物還是其制備方法迄今為止還沒有公開。
眾所周知，許多1-位被不同的起官能作用的直鏈或支鏈的脂肪鏈取代的氮雜環(huán)丁烷-2-酮衍生物是通過青霉素衍生物的化學(xué)變化或全合成來制備的。
所以許多1-位具有未取代或取代環(huán)烷基或芳香環(huán)的氮雜環(huán)丁烷-2-酮衍生物也是通過合成制備的。
本發(fā)明的目標(biāo)是通式Ⅰ所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮的1-異噻唑烷酮衍生物。
其中R1表示氫或鹵原子，R2表示氫或鹵原子或者鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，R3表示氫或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，R5表示氫原子、低級的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基，或者包含在環(huán)上具有一個或多個氧、氮或硫雜原子的五員或六員雜環(huán)的基團(tuán)，如異噁唑基或吡唑基，和n是0,1,或2。
本發(fā)明的另一個目的是提供通式Ⅰ所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮的1-異噻唑烷酮衍生物的制備方法(其中各基團(tuán)定義同上文)，它可以通過通式Ⅱ所示青霉烷酸亞砜酰胺的重排制備。
其中R1表示氫或鹵原子，R2表示氫或鹵原子或者鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，R5表示氫原子、低級的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基或者包含在環(huán)上含有一個或多個氧、氮或硫雜原子的五員或六員雜環(huán)的基團(tuán)，如異噁唑基或吡唑基，以及，可任選地通過將所得通式Ⅰ所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮隨后進(jìn)行氧化制備，其中各基團(tuán)定義同上，并且n是0。
通式Ⅱ所示青霉烷酸亞砜酰胺的重排方法是在無水惰性有機(jī)溶劑中和鹵化劑存在下或者在沒有其的條件下在反應(yīng)溫度為-50～150℃下進(jìn)行的。
在反應(yīng)中合適的惰性溶劑是，例如無水烴，如苯、甲苯或二甲苯，醚如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或者羧酸腈如乙腈。
合適的鹵化劑是亞硫酰氯、亞硫酰溴、磺酰氯、鹵化氫如氯化氫或溴化氫。
通式Ⅱ所示合適的初始化合物的制備是本申請人以前發(fā)明的目的，公開于1994年5月24日的HR專利申請P940319A，題目是“新型2-氧代氮雜環(huán)丁烷衍生物、制備方法、中間體、鹽及用途”，或者公開于化學(xué)研究雜志[J.Chem.Research(S),176；(M)1501(1988年)]中。
當(dāng)研究6-位沒有酰胺側(cè)鏈的青霉烷酸亞砜的Cooper重排時，發(fā)現(xiàn)其有重排成新型的二環(huán)β-內(nèi)酰胺類似物的趨勢。眾所周知，最初的Cooper重排[J.Am.Chem.Soc.,92,2575(1972)；頭孢菌素和青霉素的重排，參見頭孢菌素和青霉素編輯E.H.Flynn，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，紐約，1972，第201頁]是從青霉素G亞砜開始通過還原重排制備噻唑啉-氮雜環(huán)丁烷酮二環(huán)結(jié)構(gòu)的方法。這種重排需要使用在6-位被保護(hù)的羧酸如酯和自由酰胺鏈，如青霉素G和V所帶有的一樣。
在更早些的時候，發(fā)現(xiàn)從通式Ⅱ所示青霉烷酸亞砜酰胺(即那些在2-位有酰胺基但6-位沒有酰胺側(cè)鏈的培南(penam)結(jié)構(gòu)化合物)開始，在與Cooper重排相似的條件下，生成在2-位具有異亞丙基和在3-位具有亞氨基取代基的青霉烷結(jié)構(gòu)化合物。這個發(fā)明也是本申請人早些時候的發(fā)明目的，公開于1996年3月21目的HR專利申請P960131A及同族的歐洲(EP)專利申請97104391.4，題目是“β-內(nèi)酰胺的4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物及其制備和用途”或者公開于刊物克羅地亞化學(xué)學(xué)報[Croat.Chem.Acta 69 1367-1376(1996)]中。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在鹵化劑存在下從通式Ⅱ所示青霉烷酸亞砜開始制備，形成通式Ⅰ所示的具有單環(huán)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1表示氫或鹵原子，R2表示氫或鹵原子或者鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，R3表示氫或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，R5表示氫原子、低級的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基，或者包含在環(huán)上含有一個或多個氧、氮或硫雜原子的五員或六員雜環(huán)的基團(tuán)，例如異噁唑基或吡唑基，和n是0。
這一步的所有反應(yīng)都是在通常反應(yīng)條件下進(jìn)行的，在對反應(yīng)混合物進(jìn)行處理后，通過結(jié)晶或在硅膠柱上色譜分離得到產(chǎn)品。
取決于氧化劑強(qiáng)度，通式Ⅰ所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮化合物(其中所述的各基團(tuán)的定義同上文，n是0)，可任選地被氧化成相應(yīng)的通式Ⅰ所示的亞砜或砜(其中各基團(tuán)的定義同上文，n是1或2)。氧化作用可在溫度為-50-100℃下，于酸性或堿性水溶液、有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。合適的氧化劑例如是過氧化氫、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、高錳酸鉀或鈉或者高氯酸鉀或鈉。
所有的化學(xué)反應(yīng)是在通常反應(yīng)條件下進(jìn)行的，在對混合物進(jìn)行處理后，通過結(jié)晶或在硅膠柱上色譜分離得到產(chǎn)品。
本發(fā)明另一目的涉及在制備新型單環(huán)β-內(nèi)酰胺過程中，使用所述化合物作為有效的反應(yīng)劑，作為制備β-內(nèi)酰胺抗生素或培南(penems)、氧培南(oxipenems)和碳青霉烯(carbapenems)類β-內(nèi)酰胺抗生素增效劑的有效中間體，以及由所述底物提供的其他可能用途。
本發(fā)明的目標(biāo)還涉及將所述化合物與其他β-內(nèi)酰胺抗生素如α-氨基卞青霉素共同使用，在即可使用的藥物中起協(xié)同增效作用。
下面的實施例是對本發(fā)明的解釋，而決不能理解為是對其進(jìn)行限制。(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例1
向亞硫酰氯(8ml)于無水甲苯(40ml)的溶液中加入(2S,4S,5R,6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1200mg,3.1mmole)，室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，加入冰水混合物(40g)并在室溫下攪拌至冰溶解。把混合物分離，有機(jī)層用蒸餾水洗滌(3×30ml)，無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到泡沫狀元水粗產(chǎn)品(1017mg)。使用色譜法，在硅膠上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，從泡沫殘余物中得到兩種物質(zhì)。Rf值為0.77[甲苯-乙酸乙酯(3∶1,v/v)]的物質(zhì)是(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
從乙醚中結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)品，熔點107-108℃；IR(KBr)νmax/cm-1:1795vs,1690vs,1460m,1350vs,1220m,1090m,830s；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49和1.57各是(3H,s,CMe2),4.50(1H,s,isot.-H),4.52和4.67各是(1H,d,J=10.6Hz,CH2),4.93(1H,s,3-H),6.30(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrClN2O2S；實測值C44.45；H4.30；N7.25；S8.20％；計算值C44.62；H4.00；N6.94；S7.94％。(3S,4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例2實施例1中殘余物通過色譜分離到的第二個物質(zhì)蒸發(fā)后，得到Rf值為0.50[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的產(chǎn)物，是(3S,4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
用乙醚結(jié)晶，得到白色固體形態(tài)的產(chǎn)品，熔點121-123℃；IR(KBr)νmax/cm-1:1796vs,1685vs,1455m,1375m,1338m,1078m,823s；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.52和1.56各是(3H,s,CMe2),4.07(1H,s,isot.-H),4.48和4.72務(wù)是(1H,d,J=14.1Hz,CH2),5.40(1H,d,J=4.1Hz,3-H),5.96(1H,d,J=4.1Hz,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrClN2O2S；實測值C44.85；H4.40；N6.75；S8.30％；計算值C44.62；H4.00；N6.94；S7.94％。實施例3向(2S,4S,5R,6S)-2-芐基-氨基甲酰基-6-溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1200mg,3.1mmole)的無水甲苯(50ml)溶液中通入無水氯化氫15分鐘。然后將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，冷卻至5℃，加入冰水混合物(40g)并在相同溫度下攪拌至并冰溶解。進(jìn)行與實施例1和2相同的處理后，得到(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮和(3S,4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例4室溫下，向亞硫酰氯(2ml)的無水甲苯(18ml)溶液中加入(2S,4R,5R)-2-芐基-氨基甲?；?6,6-二溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(300mg,0.65mmole)。將反應(yīng)混合物加熱到80℃，在這個溫度下繼續(xù)攪拌2小時，然后冷卻至5℃。加入冰水混合物(30ml)并攪拌至冰溶解。把反應(yīng)混合物分相，有機(jī)層用蒸餾水洗滌(3×30ml)，無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到淡黃色泡沫狀無水粗產(chǎn)品(298mg)。使用色譜法，在硅膠上用二氯甲烷進(jìn)行洗脫后，從泡沫狀殘余物中得到兩種物質(zhì)，Rf值為0.86[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的白色泡沫狀物質(zhì)是(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1802vs,1679vs,1457m,1375m,1344vs,1262m,1112s,812m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.47和1.57各是(3H,s,CMe2),4.59(1H,s,isot.-H),4.52和4.65各是(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.74(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2ClN2O2S；實測值C37.12；H3.00；N6.05；S6.94％；計算值C37.33；H3.13；N5.80；S6.64％。(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例5實施例3中殘余物通過色譜分離到的第二個物質(zhì)蒸發(fā)后，得到Rf值為0.77[甲苯-乙酸乙酯(3∶1v/v)]的泡沫狀產(chǎn)物，是(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1805vs,1689vs,1457m,1376m,1336vs,1262m,1102s,799m；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44和1.47各是(3H,s,CMe2),4.00(1H,s,isot.-H),4.43和4.64各是(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.04(1H,s,4-H),7.26-7.29(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2ClN2O2S；實測值C37.40；H3.30；N5.85；S6.54％；計算值C37.33；H3.13；N5.80；S6.64％。(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例6在室溫下，將(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(200mg,0.50mmole)和間氯過氧苯甲酸(85％,100mg,0.6mmole)在二氯甲烷(10ml)中的溶液攪拌1小時。然后把反應(yīng)混合物用5％NaHCO3水溶液(20ml)和蒸餾水(20ml)洗滌。有機(jī)萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到淡黃色泡沫狀元水粗產(chǎn)品(180mg)。將泡沫狀殘余物在乙醚中結(jié)晶，得到Rf值為0.57[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的白色泡沫狀結(jié)晶產(chǎn)物，熔點118-120℃，經(jīng)鑒定為(3S,4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1788vs,1724vs,1452m,1400m,1324s,1259m,1110s,790m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.25和1.57各是(3H,s,CMe2),4.66(1H,s,isot.-H),4.58和5.09各是(1H,2d,J=15.2Hz,CH2),4.97(1H,s,3-H),6.03(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrCIN2O3S；實測值C42.76；H3.60；N6.35；S8.00％；計算值C42.92；H3.84；N6.67；S7.64％。(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例7與實施例6中的操作相似，將間氯過氧苯甲酸與(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在二氯甲烷中反應(yīng)，使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，得到白色泡沫狀的(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(90％)；Rf值為0.66[甲苯-乙酸乙酯(3∶1)]。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1806vs,1724vs,1457m,1375m,1342s,1314s,1265m,1108vs,799m；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.23和1.60各是(3H,s,CMe2),4.59和5.09各是(1H,d,J=15.3Hz,CH2),4.78(1H,s,isot.-H),6.51(1H,s,4-H),7.26-7.35(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2CIN2O3S；實測值C36.36；H3.25；N5.40；S6.25％；計算值C36.12；H3.03；N5.62；S6.43％。(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例8與實施例6中的操作相似，將間氯過氧苯甲酸與(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在二氯甲烷中反應(yīng)，使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，得到白色泡沫狀的(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(92％)；Rf值為0.66[甲苯-乙酸乙酯(3∶1)]。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1728vs,1457m,1375m,1354s,1265m,1100vs,788m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.29和1.55各是(3H,s,CMe2),4.31(1H,s,isot.-H),4.60和5.10各是(1H,2d,J=15.0Hz,CH2),6.07(1H,s,4-H),7.18-7.43(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2CIN2O3S；實測值C36.00；H2.85；N5.75；S6.20％；
計算值C36.12；H3.03；N5.62；S6.43％。1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的4R和4S異構(gòu)體實施例9將(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(49mg,0.1mmole)和間氯過氧苯甲酸(85％,60mg,0.3mmole)的二氯甲烷(10ml)溶液在室溫攪拌3小時，然后在回流條件下繼續(xù)攪拌2小時。用與實施例6相同的方式處理冷卻的反應(yīng)混合物。得到淡黃色泡沫狀無水粗產(chǎn)品(45mg)。使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，從泡沫狀殘余物中得到Rf值為0.35(二氯甲烷)的白色泡沫狀產(chǎn)物，經(jīng)鑒定是比例為4.5∶5.5的1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮的4R和4S異構(gòu)體。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1736vs,1458m,1341vs,1304s,1295m,1119s,1138vs,1103m,1041m；元素分析C15H15Br2CIN2O4S；實測值C35.44；H3.22；N5.36；S5.95％；計算值C35.06；H2.94；N5.44；S6.23％。
(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮表征如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.49和1.73各是(3H,s,CMe2),4.70(1H,s,isot.-H),4.75和4.77各是(1H,s,CH2),6.47(1H,s,4-H),7.37-7.42(5H,m,C6H5)。
(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮表征如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.55和1.64各是(3H,s,CMe2),4.30(1H,s,isot.-H),4.75和4.77各是(1H,s,CH2),6.03(1H,s,4-H),7.37-7.42(5H,m,C6H5)。實施例10向冷卻的(0-5℃)(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(49mg,0.1mmole)的乙酸乙酯(5ml)和乙酸(1ml)溶液中，緩慢加入飽和KMnO4水溶液，直至持續(xù)呈紅色。然后加入過氧化氫水溶液使反應(yīng)混合物顏色褪去并分層。有機(jī)層用與實施例9相同的方式處理，得到所述4R和4S的非對映異構(gòu)體混合物。實施例11與實施例9中的操作相似，將間氯過氧苯甲酸與(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-3-氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在二氯甲烷中反應(yīng)，使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，得到大約等量的(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮混合物。實施例12與實施例9中的操作相似，將間氯過氧苯甲酸與(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在二氯甲烷中反應(yīng)，使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，得到大約等量的(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮混合物。實施例13與實施例9中的操作相似，將間氯過氧苯甲酸與(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮在二氯甲烷中反應(yīng)，使用色譜法，在硅膠柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫后，得到大約等量的(4R)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-芐基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-異噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮雜環(huán)丁烷-2-酮混合物。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮的1-異噻唑烷酮衍生物
其中R1表示氫或鹵原子，R2表示氫或鹵原子或者鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，R3表示氫或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，R5表示氫原子、低級的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基或者包含在環(huán)上含有一個或多個氧、氮或硫雜原子的五員或六員雜環(huán)的基團(tuán)，如異噁唑基或吡唑基，和n是0,1,或2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是氫原子，R3是氫原子，R4是氯原子，R5是PhCH2,n是0。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是溴原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是1。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是2。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是溴原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是2-苯基-吡唑-3-基，n是0。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氫原子，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是甲基，n是0。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是鄰苯二甲酰亞胺，R3是氯原子，R4是氫原子，R5是PhCH2,n是0。
13．通式Ⅰ所示的氮雜環(huán)丁烷-2-酮的1-異噻唑烷酮衍生物的制備方法，其中各基團(tuán)的定義如權(quán)利要求1中所述，其特征是在通常反應(yīng)條件下，在無水非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，將通式Ⅱ所示的青霉烷酸亞砜酰胺
其中R1表示氫或鹵原子，R2表示氫或鹵原子或者鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)，R5表示氫原子、低級的直鏈或支鏈烷基、芳基或芳烷基，或者包含在環(huán)上含有一或多個氧、氮或硫雜原子的五員或六員雜環(huán)的基團(tuán)，如異噁唑基或吡唑基，與鹵化劑例如亞硫酰氯、亞硫酰溴、磺酰氯、鹵化氫如氯化氫或溴化氫等反應(yīng)，從而使得化合物Ⅱ的噻唑烷環(huán)開環(huán)，然后又進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合形成異噻唑烷酮環(huán)，并且同時發(fā)生氮雜環(huán)丁烷環(huán)的鹵化，用已知常用的方法處理反應(yīng)混合物和分離產(chǎn)品，以及在隨后，任選地氧化所得到的通式I所示氮雜環(huán)丁烷-2-酮，其中各基團(tuán)的定義同前，n是0。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其特征是作為新型的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類似物，具有潛在的抗菌作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型1－位被不同異噻唑烷酮基取代的氮雜環(huán)丁烷－2－酮化合物,即β－內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)類似物,如通式Ⅰ所示,其中,各取代基R
文檔編號C07D417/04GK1228430SQ99100959
公開日1999年9月15日 申請日期1999年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月20日
發(fā)明者J·J·赫拉克 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司