專利名稱：三唑衍生物或其鹽,其制法及以其作為有效成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)越的抗真菌作用和高安全性的三唑衍生物或其鹽，制備所述化合物的中間體以及包含所述化合物作為有效成分的藥物。
真菌病可以分為兩類，即以各種毛癬菌病、具緣性濕疹、牛皮癬、皮膚念珠菌病等為代表的淺部真菌病和以真菌性腦膜炎、呼吸器官的真菌性感染疾病、真菌血癥、尿道真菌病等為代表的深部真菌病。近年來，由于頻繁使用抗癌化療劑或免疫抑制劑或因HIV感染而導(dǎo)致生物免疫力降低，這些真菌病中諸如念珠菌病或曲霉病之類的深部真菌病顯示出明顯增加的趨勢(shì)。因此，需要一種能有效抵抗造成這些疾病的真菌的藥物。
作為能有效抵抗曲霉屬和念珠菌屬真菌的藥物，常規(guī)已知的有兩性霉素B和諸如氟康唑和伊曲康唑之類的唑類化合物，不過能從市場(chǎng)上購(gòu)得的藥物并不很多。另外，上面例舉的藥物無論是其安全性還是抗真菌作用都存在一些問題。因此需要一種能有效抵抗曲霉屬和念珠菌屬真菌的藥物。現(xiàn)今，正在開發(fā)更有效的唑類化合物。例如,已知日本特許公開163374/1984,163269/1993和227531/1997中都描述了一些具有二氟亞甲基基團(tuán)的化合物。作為具有取代叔羥基的唑類化合物，已知的有日本特許公開217778/1996和333367/1996中記載的環(huán)狀化合物，日本特許公開104676/1996和183769/1997中公開的?；衔锏龋@些化合物不能完全令人滿意。
為此，本發(fā)明的目的是提供一種具有高安全性和具有抗曲霉屬和念珠菌屬真菌有效活性的化合物。
鑒于上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人合成了大量三唑衍生物及其鹽，并研究了它們對(duì)曲霉屬和念珠菌屬真菌的有效抗真菌作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與迄今已知的類似化合物相比，下文式(1)所示的含有環(huán)丙硫基-或環(huán)丙基磺?；?的三唑衍生物及其鹽對(duì)包括曲霉屬和念珠菌屬在內(nèi)的真菌具有優(yōu)越的抗真菌活性，而且還具有高安全性，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明一方面提供了式(1)所示的三唑衍生物或其鹽
其中R1代表氫原子，低級(jí)烷基或芳烷基；X1與X2相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或鹵代烷基，且n代表整數(shù)0-2；本發(fā)明還提供了制備所述化合物的中間體；以及這些化合物的制備方法。
本發(fā)明的另一方面是還提供了一種藥物，所述藥物含有作為有效成分的式(1)三唑衍生物或其鹽。
本發(fā)明的又一方面是還提供了一種藥物組合物，所述組合物含有式(1)三唑衍生物或其鹽以及可藥用載體。
本發(fā)明的再一方面是還提供了式(1)三唑衍生物或其鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明的再一方面是還提供了治療真菌感染的方法，該方法包括對(duì)患者施用藥理有效量的的式(1)三唑衍生物或其鹽。
本發(fā)明的三唑衍生物或其鹽具有很強(qiáng)的抗真菌活性，而且包括這種化合物作為有效成分的抗真菌劑可用于預(yù)防和治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的真菌感染。
在本發(fā)明的三唑衍生物中，式(1)中R1所示的低級(jí)烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈C1-6烷基。具體實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和正己基。R1所示的芳烷基優(yōu)選C7-10芳烷基，其中更優(yōu)選苯基-C1-4烷基。具體實(shí)例包括芐基，苯乙基和苯丙基。R1優(yōu)選為甲基和芐基。在X1和X2中，鹵原子的實(shí)例包括氟，氯，溴和碘原子，其中特別優(yōu)選氟和氯原子。鹵代烷基的實(shí)例包括各自被上面例舉的鹵原子取代的上面例舉的C1-6烷基基團(tuán)。其中，優(yōu)選全氟代-C1-6烷基，特別優(yōu)選三氟甲基和五氟乙基，且更優(yōu)選三氟甲基。氧原子數(shù)n代表整數(shù)0-2，其中優(yōu)選0或2。
本發(fā)明三唑衍生物(1)的鹽不受特別限制，只要為可藥用鹽就行。其實(shí)例包括酸加成鹽如鹽酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽和乳酸鹽。
本發(fā)明三唑衍生物(1)或其鹽具有基于其不對(duì)稱碳和亞砜的立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括任一種這些異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物如外消旋修飾物。三唑衍生物(1)或其鹽可以以溶劑化物(典型的為水合物)形式存在。本發(fā)明還包括這些化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的三唑衍生物(1)例如可以按照下文所述的反應(yīng)流程制備
其中R1,X1和X2的定義同上，且X3代表鹵原子。
更具體地說，化合物(1a)，亦即其中n代表0的式(1)化合物，可如下制備在已知化合物2-鹵代乙酰苯衍生物(5)中導(dǎo)入環(huán)丙硫基；二氟化所得環(huán)丙硫基化合物(4)形成化合物(2)；以及直接向化合物(2)中導(dǎo)入三唑甲基，或者先向化合物(2)中導(dǎo)入環(huán)氧亞甲基得到化合物(3)，然后再向化合物(3)中導(dǎo)入三唑基。如果需要的話，可以將所得化合物(1a)中的R1進(jìn)行烷基化或芳烷基化。通過氧化化合物(1a)，可以制得化合物(1b)(即其中n代表1的式(1)化合物)或化合物(1c)(即其中n代表2的式(1)化合物)。另一方面，化合物(1c)也可以通過氧化化合物(1b)制得。
在上述制備方法中，式(2)所示的2,2-二氟-2-環(huán)丙硫基乙酰苯衍生物和式(3)所示的環(huán)氧乙烷衍生物是本發(fā)明人合成的新化合物，并可用作合成三唑衍生物(1)的中間體。
下面，按照上述每一步驟來描述本發(fā)明。步驟(5-4)化合物(4)可以通過在化合物(5)中導(dǎo)入環(huán)丙硫基而制備。
就用作原料的化合物(5)而言，式(5)中的X3的實(shí)例包括氟，氯，和溴原子。其中，優(yōu)選氯和溴原子。其中X3為氟、氯或溴原子且X1和X2為氟原子的化合物(5)為市售品，例如，購(gòu)自Aldrich化學(xué)有限公司。
化合物(4)可通過在堿存在下使化合物(5)與環(huán)丙硫基導(dǎo)入劑反應(yīng)制備。作為環(huán)丙硫基導(dǎo)入劑，優(yōu)選環(huán)丙硫醇[美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.),114,3492(1992)]。反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括甲醇，乙醇，乙醚，甲醇-乙醚溶劑混合物，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷和四氫呋喃，其中特別優(yōu)選甲醇和甲醇-乙醚溶劑混合物。作為堿，可使用任一種下述堿碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，吡啶，三乙胺等，其中優(yōu)選碳酸鉀。步驟(4-2)化合物(2)可通過在溶劑中反應(yīng)化合物(4)與氟化試劑而制備。
氟化劑的實(shí)例包括氟氣，氟化全氯氧(perchloryl fluoride)，氟化鉀，噴霧干燥的氟化鉀，凍干的氟化鉀，四烷基氟化銨，三(二甲氨基)磺胺(sulfa)(三甲基甲硅烷基)二氟化物，N-氟吡啶酮，N-氟-N-烷基芳烴磺酰胺，N-氟奎寧環(huán)鎓鹽，N-氟全氟烷基磺酰胺，N-氟鎓鹽(N-flurosaltum)，氟化氙，N-氟吡啶鎓鹽和磺酸N-氟化吡啶鎓。市售氟化劑的實(shí)例包括“Onoda Fluorinates FP-T300,FP-T500,FP-T700,FP-B300,FP-B500,FP-B700和FP-B800”(商品名；Chichibu Onoda有限公司產(chǎn)品)和“MEC-01,MEC-02,MEC-03,MEC-04和MEC-05”(商品名；Daikin工業(yè)有限公司產(chǎn)品)。氟化劑的用量?jī)?yōu)選為每摩爾化合物(4)為2-20當(dāng)量。反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括1,2-二氯乙烷，1,1,2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯和四氫呋喃。其中，優(yōu)選1,1,2-三氯乙烷。反應(yīng)溫度為-78℃-溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選80-100℃。
為了改進(jìn)化合物的產(chǎn)率，可以使用路易斯酸或堿。代表性的路易斯酸包括氯化鋁，氯化鋅和氯化錫，而代表性的堿則包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉，叔丁醇鉀，二異丙基氨化鋰和六甲基二硅氮烷鉀。步驟(2-1a)由化合物(2)直接合成化合物(1a)的反應(yīng)可按如下所述進(jìn)行在-100℃至室溫或溶劑沸點(diǎn)的溫度下，使1摩爾化合物(2)與1-5摩爾環(huán)氧甲基化劑以及1-4摩爾1,2,4-三唑或其堿金屬鹽在溶劑中反應(yīng)1-30小時(shí)。環(huán)氧甲基化劑的實(shí)例包括碘化三甲基氧化锍和碘化三甲基锍。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，甲醇鈉，碳酸鈉，碳酸鉀和氫化鈉，其中特別優(yōu)選氫氧化鉀。作為溶劑，優(yōu)選甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇等。步驟(2-3)化合物(1a)可經(jīng)由化合物(3)制備。
化合物(3)可以通過在有1-5當(dāng)量堿存在下，使化合物(2)與1-2當(dāng)量環(huán)氧甲基化劑(如碘化三甲基氧化锍或碘化三甲基锍)在溶劑中反應(yīng)而得到。二甲亞砜，四氫呋喃等都適于用作溶劑。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，甲醇鈉，乙醇鈉，碳酸鈉，碳酸鉀和氫化鈉，其中特別優(yōu)選氫化鈉。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-100℃至溶劑的沸點(diǎn)，且特別優(yōu)選-40℃-50℃。步驟(3-1a)化合物(1a)可通過在堿存在下在溶劑中反應(yīng)化合物(3)與1,2,4-三唑或其堿金屬鹽而制得。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀和叔丁醇鉀。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃至溶劑的沸點(diǎn)，且特別優(yōu)選20-60℃。
如果需要的話，化合物(1a)中的叔羥基可以在堿存在下烷基化。可用于烷基化的烷基鹵的實(shí)例包括甲基碘，乙基碘，丙基碘和芐基氯。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，碳酸鈉，碳酸鉀和氫化鈉。溶劑的實(shí)例包括醇類溶劑，例如甲醇和乙醇，非水極性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺和醚類溶劑如1,4-二噁烷和四氫呋喃，其中特別優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃到溶劑沸點(diǎn)的范圍之內(nèi)，且特別優(yōu)選0-20℃。步驟(1a-1c)化合物(1c)可以通過向化合物(1a)中加入至少2當(dāng)量，優(yōu)選2.2-2.3當(dāng)量氧化劑來制備。氧化劑的實(shí)例包括間-氯過苯甲酸，過氧化氫水溶液，過乙酸，過釕酸四丙銨，四氧化鋨，高錳酸鉀和過硫酸氫鉀制劑。溶劑的實(shí)例包括氯仿，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水，乙腈和四氯化碳，以及它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍之內(nèi)，且特別優(yōu)選0-50℃。為改進(jìn)產(chǎn)率，可使用三氯化釕、二氧化硒、鎢酸鈉、鉬酸鈉和氧化釩作為催化劑。步驟(1a-1b)和步驟(1b-1c)化合物(1b)可通過向化合物(1a)中加入1-2當(dāng)量，優(yōu)選1.2當(dāng)量氧化劑來制備。氧化劑的實(shí)例包括間-氯過苯甲酸，過氧化氫水溶液，過乙酸，過釕酸四丙銨，四氧化鋨，高錳酸鉀和過硫酸氫鉀制劑。溶劑的實(shí)例包括氯仿，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水，乙腈和四氯化碳，以及它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍之內(nèi)，且特別優(yōu)選0-50℃。為改進(jìn)產(chǎn)率，可使用三氯化釕、二氧化硒、鎢酸鈉、鉬酸鈉和氧化釩作為催化劑。步驟(1b-1c)可類似地進(jìn)行。
化合物(1a),(1b)和(1c)各自具有基于其不對(duì)稱碳原子的對(duì)映體。這種旋光物可采用用于分離旋光異構(gòu)體的柱來分離。旋光固定相的實(shí)例包括合成的光學(xué)活性聚合物，天然高分子以及氨基酸金屬配合物。其中，優(yōu)選纖維素衍生物包衣硅膠。作為填充有這種纖維素衍生物包衣硅膠的柱子，可使用市售品如CHIRALCEL OD和CHIRALPAK AS(各自均為商品名；Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司產(chǎn)品)，且特別優(yōu)選CHIRALCEL OD。就色譜而言，優(yōu)選液相色譜。在這種情況下，可使用己烷-乙醇，己烷-異丙醇等作為用作流動(dòng)相的洗脫劑。旋光物還可以通過光學(xué)拆分而制備。用于光學(xué)拆分的試劑的實(shí)例包括旋光樟腦磺酸或其鹽，這些化合物可以被鹵原子取代。其具體實(shí)例包括(+)-樟腦-10-磺酸，(-)-樟腦-10-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸，(-)-3-溴樟腦-8-磺酸，(+)-3-溴樟腦-10-磺酸，(-)-3-溴樟腦-10-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨和(-)-3-溴樟腦-8-磺酸銨。其中，特別優(yōu)選(+)-3-溴樟腦-8-磺酸，(-)-3-溴樟腦-8-磺酸，(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨和(-)-3-溴樟腦-8-磺酸銨。
對(duì)從上述每一步反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物中分離出目標(biāo)產(chǎn)物的方法沒有特別限制。例如，目標(biāo)產(chǎn)物可通過重結(jié)晶、各種色譜法等方法分離。而且，還可以采用常規(guī)方式將目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為所需鹽。
本發(fā)明式(1)化合物或其鹽對(duì)包括曲霉屬和念珠菌屬在內(nèi)的真菌顯示出優(yōu)越的體外及體內(nèi)抗真菌作用，并且具有高安全性，因而可用作預(yù)防和治療真菌感染用的藥物。
利用本發(fā)明化合物(1)，可以通過常規(guī)方法得到各種劑型的藥物，特別是抗真菌劑，例如片劑，顆粒劑，粉劑，膠裳劑，懸浮液，注射液，栓劑和外用制劑。這類藥物組合物可通過在化合物(1)中混入可藥用載體而制得。更具體講，固體制劑可用常規(guī)方式向本發(fā)明化合物(1)中加入下列物質(zhì)來制備賦形劑，如有必要，還加入粘合劑，崩解劑，增量劑，包衣劑，糖包衣劑和/或類似物質(zhì)。注射劑可如下制備預(yù)先將本發(fā)明化合物(1)溶于、分散或乳化于水性載體如注射用蒸餾水中，形成注射液，或者先制備注射用粉劑，臨用前再將其溶解。注射劑的施用方法的例子包括靜脈給藥，動(dòng)脈給藥，皮下給藥以及滴注給藥。
本發(fā)明化合物(1)或其鹽作為藥物用的劑量隨各種因素而變，這些因素如疾病種類；受治患者的癥狀、體重、年齡或性別；或給藥途徑。當(dāng)用作抗真菌劑時(shí)，對(duì)成人來講，藥物的用量換算為本發(fā)明化合物(1)或其鹽的量為0.1-1000mg/天，優(yōu)選1-300mg/天?？梢詫⑸鲜鲇昧糠殖擅刻煲淮位?-4次給藥。
實(shí)施例本發(fā)明通過下列參考實(shí)施例和實(shí)施例詳細(xì)說明。然而，應(yīng)當(dāng)記住的是本發(fā)明不局限于下列實(shí)施例或受下列實(shí)施例限制。參考實(shí)施例1合成2′,4′-二氟-2-(環(huán)丙硫基)乙酰苯[化合物(4-1)]冰冷卻下，向2-氯-2′,4-二氟乙酰苯(2.8g,0.015mol)的甲醇(100ml)溶液中加入環(huán)丙硫醇的乙醚溶液[所述環(huán)丙硫醇系按照美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志，114,3492(1992)中所述方法由環(huán)丙基溴(4.8g,0.039mol)制得]，隨后再加入碳酸鉀(2.5g,0.018mol)。將所形成的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入水，繼之用乙醚提取。提取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。然后減壓蒸除溶劑。最后減壓蒸餾所得油狀物(120℃,2mmHg)，從而得到2′,4′-二氟-2-(環(huán)丙硫基)乙酰苯(2.3g，產(chǎn)率67％)，系無色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.41-0.96(4H,m),1.72-1.98(1H,m),3.85(2H,d,J=2Hz),6.76-7.10(2H,m),7.87-8.14(1H,m).參考實(shí)施例2合成2-(環(huán)丙硫基)-4′-氟乙酰苯(化合物(4-2))按照參考實(shí)施例1的類似方法，但只是使用2-氯-4′-氟乙酰苯代替2-氯-2′,4′-氟乙酰苯，得到無色油狀物形式2-(環(huán)丙硫基)-4′-氟乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.48-1.05(4H,m),1.86-2.03(1H,m),3.86(2H,s),7.04-7.26(2H,m),7.94-8.10(2H,m).參考實(shí)施例3合成2-(環(huán)丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯[化合物(4-3)]按照與參考實(shí)施例1類似的方法，但只是使用2-溴-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2-氯-2′,4′-二氟乙酰苯，得到無色油狀物形式2-(環(huán)丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.45-0.99(4H,m),1.77-2.03(1H,m),3.89(2H,s),7.73(2H,d,J=8Hz),8.09(2H,d,J=8Hz).實(shí)施例1合成2-環(huán)丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯[化合物(2-1)]在90℃內(nèi)部溫度下，向2′,4′-二氟-2-(環(huán)丙硫基)乙酰苯(13.6g,0.059mol)的1,1,2-三氯乙烷(300ml)溶液中分批加入N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸鹽(商品名“MEC-02”；Daikin工業(yè)有限公司)(29.6g,0.155mol)，接著在90-93℃內(nèi)部溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將內(nèi)部溫度冷卻至50℃或更低。向反應(yīng)混合物中加水，隨后用1,1,2-三氯乙烷提取。提取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并通過硫酸鎂干燥。爾后減壓蒸除溶劑。將所得油通過硅膠柱層析，并且由氯仿洗脫液部分得到2-環(huán)丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯(5.6g，產(chǎn)率36％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.70-1.05(4H,m),1.94-2.29(1H,m),6.81-7.07(2H,m),7.85-8.11(1H,m).實(shí)施例2合成2-環(huán)丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯[化合物(2-2)]按照實(shí)施例1的類似方法，但只是用2-(環(huán)丙硫基)-4′-氟乙酰苯代替2′,4′-二氟-2-(環(huán)丙硫基)乙酰苯，得到無色油狀2-環(huán)丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.60-1.05(4H,m),1.98-2.24(1H,m),7.07-7.26(2H,m),8.10-8.26(2H,m).實(shí)施例3合成2-環(huán)丙硫基-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯[化合物(2-3)]按照實(shí)施例1的類似方式，但只是使用2-(環(huán)丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2′,4′-二氟-2-(環(huán)丙硫基)乙酰苯，得到2-(環(huán)丙硫基)-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.61-1.13(4H,m),1.92-2.12(1H,m),7.76(2H,d,J=8Hz),8.24(2H,d,J=8Hz).實(shí)施例4合成2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷[化合物(3-1)]將60％氫化鈉(1.0g,0.025mol)在四氫呋喃(50ml)-二甲亞砜(70ml)中的懸浮液加熱到50℃外部溫度，繼之再分批加入碘化三甲基氧化锍(5.6g,0.025mol)。在上述溫度下攪拌1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物到-20℃，逐滴加入2-環(huán)丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯(5.6g,0.021mol)的四氫呋喃(20ml)溶液。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到冰水中，繼之用乙酸乙酯提取。提取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并采用硫酸鎂干燥。爾后減壓蒸除溶劑，從而得到2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷(5.0g，產(chǎn)率86％)，系淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.66-0.98(4H,m),1.93-2.25(1H,m),2.95-2.98(1H,m),3.48(1H,d,J=5Hz),6.71-6.99(2H,m),7.40-7.65(1H,m).實(shí)施例5合成2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷[化合物(3-2)]按照實(shí)施例4的類似方式，但只是用2-環(huán)丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯代替2-環(huán)丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯，得到2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷，為淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.57-1.03(4H,m),1.94-2.21(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.46(1H,d,J=5Hz),6.91-7.15(2H,m),7.44-7.60(2H,m).實(shí)施例6合成2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基)苯基環(huán)氧乙烷[化合物(3-3)]
按照實(shí)施例4的類似方式，但只是用2-環(huán)丙硫基-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2-環(huán)丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯，得到2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)氧乙烷，系淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.59-1.04(4H,m),2.00-2.12(1H,m),2.80-2.89(1H,m),3.50(1H,d,J=6Hz),7.65(4H,br.s).實(shí)施例7合成1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-1)]在2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷(5.0g,0.017mol)的DMSO(70ml)溶液中加入1,2,4-三唑(3.48g,0.05mol)和碳酸鉀(6.95g,0.05mol)，繼之在55℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入水，并將所得混合物用乙酸乙酯提取。然后將提取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。爾后減壓蒸除溶劑，并將如此得到的殘留物用異丙醚-乙酸乙酯結(jié)晶，從而得到1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.35g，產(chǎn)率32％)，為無色結(jié)晶。熔點(diǎn)99-102℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1685,1508,1148MS(FAB):348(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.58-1.06(4H,m),1.89-2.14(1H,m),4.79(1H,d,J=14Hz),5.28(1H,d,J=14Hz),5.65(1H,s),6.60-6.95(2H,m),7.58-7.85(1H,m),7.81(1H,s),8.08(1H,s).實(shí)施例8合成1-(環(huán)丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-2)]按照實(shí)施例7的類似方式，但用2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷代替2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷，得到1-(環(huán)丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，為無色結(jié)晶。熔點(diǎn)101-102℃IR(KBr)νmaxcm-1:3143,1607,1511,1141MS(FAB):330(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):0.60-0.94(4H,m),1.88-2.10(1H,m),4.68(1H,d,J=15Hz),4.90(1H,d,J=15Hz),5.26(1H,s),6.92-7.11(2H,m),7.44-7.60(2H,rm),7.85(1H,s),7.91(1H,s).實(shí)施例9合成1-(環(huán)丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-3)]按照實(shí)施例7的類似方式，但只是用2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)氧乙烷代替2-[(環(huán)丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷，得到1-(環(huán)丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，為無色結(jié)晶。熔點(diǎn)114-115℃IR(KBr)νmaxcm-1:3140,1621,1514,1139MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.55-1.03(4H,m),1.85-2.18(1H,m),4.68(1H,d,J=14Hz),4.90(1H,d,J=14Hz),5.70(1H,s),7.46-7.76(4H,m),7.81(1H,s),7.94(1H,s).實(shí)施例10合成1-[3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-4)]冰冷卻下，向60％氫化鈉(75mg,1.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中逐滴加入1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.50g,1.44mmol)，繼之在室溫下攪拌30分鐘。然后在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中滴加入甲基碘(270mg,1.87mmol)，并將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，繼之用乙醚提取。水洗乙醚溶液，并用硫酸鈉干燥。然后減壓蒸除溶劑。將所得殘留物通過硅膠柱層析，由氯仿洗脫液部分得到1-[3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑(0.31g，產(chǎn)率60％)，為無色油狀物。MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.54-0.98(4H,m),1.85-2.10(1H,m),3.70(3H,fine t,J=2Hz)5.09(2H,t,J=1 5Hz),6.65-6.94(2H,m),7.46-7.66(1H,m),7.78(1H,s),7.98(1H,s).實(shí)施例11合成1-[2-(芐氧基)-3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-5)]按照實(shí)施例10的類似方式，但只是用芐基氯代替甲基碘，得到無色油狀形式1-[2-(芐氧基)-3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑。MS(FAB):438(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.56-0.99(4H,m),1.93-2.18(1H,m),4.85(1H,d,J=14Hz),5.13(1H,d,J=14Hz),5.21(1H,br.s),6.69-6.90(2H,m),7.38(5H,s),7.46-7.64(1H,m),7.77(1H,s),7.93(1H,s).實(shí)施例12合成1-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-1)]室溫下，向1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.3g,6.63mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入85％間-氯過苯甲酸(3.6g,14.58mmol)，繼之在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成之后，加入硫代硫酸鈉飽和水溶液和碳酸氫鈉飽和水溶液，并攪拌所得混合物。分離二氯甲烷溶液，之后水洗，并用硫酸鎂干燥。然后減壓蒸除溶劑。將如此得到的殘留物用異丙醚-乙酸乙酯結(jié)晶，從而得到1-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.9g，產(chǎn)率76％)，為無色結(jié)晶。熔點(diǎn)155-156℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).實(shí)施例13合成1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-2)]按照實(shí)施例12的類似方式，但只是用1-(環(huán)丙硫基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇無色結(jié)晶。熔點(diǎn)197-199℃IR(KBr)νmaxcm-1:3088,1604,1508,1333MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s),8.21(1H,s).實(shí)施例14合成1-(環(huán)丙磺?；?-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-3)]按照實(shí)施例12的類似方式，但只是用1-(環(huán)丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-(環(huán)丙磺?；?-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇無色結(jié)晶。熔點(diǎn)194-195℃IR(KBr)νmaxcm-1:3080,1620,1514,1324MS(FAB):412(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.21(4H,m),5.03(1H,d,J=15Hz),5.20(1H,d,J=15Hz),5.56(1H,s),7.66(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,s),7.75(2H,d,J=8Hz),8.26(1H,s).實(shí)施例15合成1-[3-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-4)]按照實(shí)施例12的類似方式，但只是用1-[3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑代替1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-[3-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑，為無色油狀物。MS(FAB):394(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.11-1.47(4H,m),2.46-2.62(1H,m),3.75(3H,s),5.11(1H,d,J=15Hz),5.36(1H,d,J=15Hz),6.68-6.98(2H,m),7.45-7.72(1H,m),7.79(1H,s),8.08(1H,s).實(shí)施例16合成1-[2-(芐氧基)-3-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-5)]按照實(shí)施例12的類似方式，但只是用1-[2-(芐氧基)-3-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑代替1-(環(huán)丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-[2-(芐氧基)-3-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑無色結(jié)晶。熔點(diǎn)124-125℃IR(KBr)νmaxcm-1:1616,1499,1347(FAB):470(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.15(2H,m),1.33-1.37(2H,m),2.50-2.54(1H,m),5.02(1H,d,J=10Hz),5.11(1H,d,J=10Hz),5.31(1H,d,J=15Hz),5.45(1H,d,J=15Hz),6.80-6.87(2H,m),7.31-7.46(5H,m),7.58-7.64(1H,m),7.79(1H,s),8.02(1H,s).實(shí)施例17光學(xué)拆分1-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇將(±)-1-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(30mg)置于CHIRALCEL OD(商品名；Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司產(chǎn)品)[即分離旋光物的柱子]上進(jìn)行分離。由4∶1己烷-異丙醇混合物的洗脫液部分，依次洗脫得到14mg(光學(xué)純度100％e.e.)(+)-型無色結(jié)晶和13mg(光學(xué)純度100％e.e.)(-)-型無色結(jié)晶。(1)(+)-1-(環(huán)丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7+22.5°(C=0.1，丙酮)熔點(diǎn)130-132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).(2)(-)-1-(環(huán)丙磺?；?-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7-24.5°(C=0.1，丙酮)熔點(diǎn)130-132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).實(shí)施例18光學(xué)拆分1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇將(±)-1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(30mg)置于CHIRALCEL OD(商品名；Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司產(chǎn)品)[即分離旋光物的柱子]上進(jìn)行分離。由2∶1己烷-異丙醇混合物的洗脫液部分，依次洗脫得到10mg(光學(xué)純度100％e.e.)(+)-型無色結(jié)晶和10mg(光學(xué)純度100％e.e.)(-)-型無色結(jié)晶。(1)(+)-1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7+22.5°(C=0.1，丙酮)熔點(diǎn)144-145℃IR(KBr)vmaxcm-1:3122,1605,1514,1332MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ)1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s),8.21(1H,s).(2)(-)-1-(環(huán)丙磺?；?-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7-23.5°(C=0.1，丙酮)熔點(diǎn)145-146℃IR(KBr)νmaxcm-1:3122,1605,1514,1332MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s),8.21(1H,s).試驗(yàn)1抗白色念珠菌作用(體外)向96孔微量滴定板的每一孔內(nèi)，加入75μl用加有10％胎牛血清的MEM培養(yǎng)基(含有谷氨酰胺和碳酸鹽)調(diào)節(jié)的藥物稀釋溶液，接著加入75μl懸浮在相同培養(yǎng)基中的白色念珠菌ATCC 44859(4×104細(xì)胞/ml)。將所得混合物在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃下培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)之后，用倒置顯微鏡觀察白色念珠菌的形態(tài)變化。與無藥物對(duì)照組相比，將能夠表現(xiàn)出抑制真菌型生長(zhǎng)的最低藥物濃度指定為終點(diǎn)(terminal point)(ng/ml)。附帶說明，作為對(duì)照用的藥物，使用氟康唑和已知化合物A[日本特許公開平9-227531中的(-)-化合物(1c-1)]。結(jié)果示于表1內(nèi)。試驗(yàn)2抗煙曲霉作用(體外)向96孔微量滴定板的每一孔內(nèi)，加入100μl用含0.165M MOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基(含有谷氨酰胺和酚紅，無碳酸鹽；pH7)調(diào)節(jié)的藥物稀釋溶液，接著加入100μl懸浮在含有20％ almar藍(lán)的上述培養(yǎng)基中的煙曲霉IFM 40808孢子(6.0×104分生孢子/ml)。將它們?cè)?5℃下培養(yǎng)48小時(shí)。進(jìn)行目測(cè)判斷，將不能引起培養(yǎng)基顏色變?yōu)榧t色(即培養(yǎng)基的顏色仍保持藍(lán)色)的最低藥物濃度指定為MIC值(μg/ml)。附帶說明，作為對(duì)照用的藥物，使用氟康唑和已知化合物A[日本特許公開平9-227531中的(-)-化合物(1c-1)]。結(jié)果示于表1內(nèi)。
表1
試驗(yàn)3抗白色念珠菌作用(體內(nèi))在將4周齡雄性ICR(CRJ:CD-1)鼠禁食6周后，通過尾靜脈向每一只小鼠接種白色念珠菌IFM 40009，接種量達(dá)到3.0×106細(xì)胞/小鼠，從而造成感染。對(duì)照組由11只小鼠組成，而給藥組則包括5只小鼠。將藥物溶于20％聚乙二醇中，在真菌接種后1小時(shí)和接種后24小時(shí)經(jīng)口給藥。每天給藥一次連續(xù)給藥4天。每次劑量為1.25mg/kg。感染后第14天比較存活情況。另外，采用Kaplan-Meier法(Cox mantel試驗(yàn))測(cè)定對(duì)照組和給藥組的存活天數(shù)。附帶說明，使用氟康唑作為對(duì)照藥物。結(jié)果示于表2內(nèi)。
表2
相對(duì)于對(duì)照組***p＜0.001)實(shí)施例19片劑實(shí)施例17(2)的化合物50mg結(jié)晶纖維素 50mg乳糖 50mg羥丙基纖維素 18mg硬脂酸鎂2mg總計(jì) 170mg按照常規(guī)方法，制備具有上述組成的片劑。根據(jù)需要，此片劑可制成糖包衣片劑或膜包衣片劑。實(shí)施例20膠囊劑實(shí)施例17(2)的化合物50mg輕質(zhì)二氧化硅 25mg乳糖 100mg淀粉 50mg滑石 25mg總計(jì) 250mg將上述各組分填充到1號(hào)膠囊內(nèi)，從而制得膠囊制劑。實(shí)施例21顆粒劑實(shí)施例17(2)的化合物50mg乳糖 600mg玉米淀粉 200mg羧甲基纖維素鈉 20mg羥丙基纖維素 130mg總計(jì) 1000mg按照常規(guī)方法，制備具有上述組成的顆粒劑。實(shí)施例22粉劑實(shí)施例17(2)的化合物50mg輕質(zhì)二氧化硅 20mg沉淀碳酸鈣 10mg乳糖 250mg淀粉 70mg總計(jì) 400mg按照常規(guī)方法，制備具有上述組成的散劑。實(shí)施例23注射劑實(shí)施例17(2)的化合物5mg氫化蓖麻油85mg丙二醇60mg葡萄糖50mg注射用蒸餾水 適量總計(jì) 1ml按照常規(guī)方法，制備具有上述組成的注射劑。實(shí)施例24靜脈滴注制劑實(shí)施例17(2)的化合物50mg氫化蓖麻油 5g丙二醇 10mg葡萄糖 14.5mg注射用蒸餾水 適量總計(jì) 100ml按照常規(guī)方法制備具有上述組成的靜脈滴注液制劑。
權(quán)利要求
1．通式(1)所示的三唑衍生物或其鹽
其中R1代表氫原子，低級(jí)烷基或芳烷基；X1與X2相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或鹵代烷基，且n代表整數(shù)0-2。
2．式(2)所示的2,2-二氟-2-環(huán)丙硫基乙酰苯衍生物
其中X1與X2相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或鹵代烷基。
3．下述式(3)所示的環(huán)氧乙烷衍生物
其中X1與X2相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或鹵代烷基。
4．制備權(quán)利要求1所述的三唑衍生物或其鹽的方法，該方法包括使下述式(2)所示的2,2-二氟-2-環(huán)丙硫基乙酰苯衍生物
其中X1與X2相同或不同，且各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子或鹵代烷基，與環(huán)氧甲基化劑和1,2,4-三唑或其鹽反應(yīng)，隨后任選地烷基化叔羥基基團(tuán)并氧化。
5．含有權(quán)利要求1所述的三唑衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
6．權(quán)利要求5所述的藥物，該藥物為抗真菌劑。
7．一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1的三唑衍生物或其鹽以及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)所示的三唑衍生物或其鹽，其中R
文檔編號(hào)C07C323/07GK1227223SQ9910172
公開日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1999年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月2日
發(fā)明者武田直, 金子泰史, 時(shí)澤實(shí), 江藤博通, 石田和也, 前橋一紀(jì), 松本勝, 淺岡健光, 佐藤進(jìn) 申請(qǐng)人:Ss制藥株式會(huì)社