專利名稱：3－甲氧基－1－丙醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用1,3-丙二醇制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。
3-甲氧基-1-丙醇可被用作具有藥理活性的化合物的合成結(jié)構(gòu)單元。所以，它可以用在，例如，胃治療劑的合成中(參見EP-A268956)。
現(xiàn)已知種種不同的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，但是，它們都有缺陷。
如上述，Can.J.Chem.42,2113(1964)描述了在甲醇中利用甲醇鈉從3-氯-1-丙醇制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。根據(jù)此方法，首先將甲醇鈉加入甲醇中，并在沸點(diǎn)時(shí)加入3-氯-1-丙醇。3-甲氧基-1-丙醇的產(chǎn)率僅為21％。JP Published Specification 08-113546等描述了用甲醇鈉將3-氯-1-丙醇甲氧基化的方法。據(jù)說(shuō)此法達(dá)到了69.8％的產(chǎn)率，但仍是一個(gè)不滿意的結(jié)果。
對(duì)于3-溴-1-丙醇和甲醇鈉的反應(yīng)，只描述了一個(gè)20％的產(chǎn)率(參見Helv.Chim.Acta 63,2152(1980))。
Can.J.Chem.63,1833(1985)描述了從3-羥基丙酸鈉和甲基碘化物形成3-甲氧基-1-丙醇的方法，同上見J.Amer.Chem.Soc.65,1276(1943)。本方法的一個(gè)缺陷是昂貴的甲基碘被用作反應(yīng)物并且只達(dá)到了64％的產(chǎn)率。
進(jìn)一步的，已知用3-甲氧基丙醛的反應(yīng)可制備3-甲氧基-1-丙醇(參見DE 579 651和Can.J.Chem.63,1833(1985))，用乙酸汞和硼氫化鈉使3-甲氧基丙烯水合(參見J.Org.Chem.46,531(1981))，用鹵化硼使1,3-二噁烷開環(huán)(參見J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I,1807(1981))和用甲醇使oxetane堿性或酸性開環(huán)(參見J.Amer.Chem.Soc.76,56(1954))。這些方法的缺陷在于使用昂貴的反應(yīng)物，低產(chǎn)率和某些情況下形成的毒性鹽。這些方法也不經(jīng)濟(jì)，其中一些要求特殊的生態(tài)成本。
因此本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種經(jīng)濟(jì)的有利生態(tài)的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，使用很容易獲得的便宜的起始材料并提供所需產(chǎn)物的滿意產(chǎn)率。
本發(fā)明相應(yīng)地提供包含用一氯甲烷在堿存在下將1,3-丙二醇烷基化這一過程的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。如果合適，可以額外使用溶劑和/或助劑，例如催化劑。
本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是可以直接并在簡(jiǎn)單的方式下制備3-甲氧基-1-丙醇，使用很容易獲得的便宜的起始材料，不造成特殊的生態(tài)成本。令人驚奇的是本發(fā)明的方法高選擇性的進(jìn)行并得到意想不到的高產(chǎn)率。這樣，本方法杰出之處在于形成極少的副產(chǎn)物并且起始材料1,3-丙二醇以極好方式利用。
本發(fā)明中在堿存在下1,3-丙二醇與一氯甲烷的反應(yīng)一般可以在在所使用的反應(yīng)環(huán)境下穩(wěn)定的所有溶劑中進(jìn)行。特別合適的是極性的非質(zhì)子傳遞溶劑，例如酮類，例如丙酮、二乙基酮、二異丙酮和甲基乙基酮，腈類，例如乙腈，酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮，亞砜，例如二甲基亞砜，砜類，例如環(huán)丁砜，六甲基磷三酰胺，醚類，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚和1,3-二甲氧基丙烷，和在反應(yīng)條件下為液態(tài)的縮醛類，例如甲醛縮二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷、1,3-二氧環(huán)戊烷、1,3-二噁烷。也可能把例如C6-C10-脂肪烴，例如正己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷和正壬烷，以及可選擇取代的C6-C10-芳烴，例如苯、甲苯、鄰-、間-和對(duì)-甲酚、氯苯、氟苯和二氯苯，作為溶劑。這些溶劑在各種情況下可以單獨(dú)或彼此形成混合物使用。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，超量使用1,3-丙二醇，這樣它同時(shí)起反應(yīng)物和溶劑兩種作用。
與溶劑的存在無(wú)關(guān)，反應(yīng)過程中未消耗的1,3-丙二醇量與反應(yīng)過程中消耗掉的1,3-丙二醇量之比例可能在很大的范圍內(nèi)變化。該比例通常介于50∶1和0.1∶1之間，優(yōu)選的介于10∶1和0.5∶1之間，特別優(yōu)選的介于5∶1和1∶1之間。
合適的堿特別是那些具有高質(zhì)子親和性的，它們?cè)谒捎玫姆磻?yīng)條件下足夠穩(wěn)定并且適于使醇羥基脫質(zhì)子。
合適的堿有例如，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽和碳酸鹽，有機(jī)金屬化合物例如烷基鋰、芳基鋰和烷基鋅化合物和格氏試劑，以及具有較高分子量的有機(jī)氮堿例如1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或者1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。更傾向于使用堿金屬和堿土金屬氫氧化物；特別優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。所述的堿可以，例如固態(tài)、溶液或者懸濁液形式被加入到反應(yīng)混合物中。如果使用堿金屬和堿土金屬氫氧化物的話，把這些堿以水溶液的形式引入反應(yīng)混合物會(huì)有特別的好處。這種堿金屬和堿土金屬氫氧化物的水溶液可以是濃度超過1％重量百分比，優(yōu)選的超過10％重量百分比，特別優(yōu)選的超過30％重量百分比。加入的堿和1,3-丙二醇量之比例可以例如介于1∶0.5和1∶50，優(yōu)選的介于1∶1和1∶20，特別優(yōu)選的介于1∶1和1∶5。
原則上，本發(fā)明的1,3-丙二醇和甲基氯在堿存在下的反應(yīng)可以以分批的或者連續(xù)的方式進(jìn)行。
在一個(gè)優(yōu)選的分批進(jìn)行的實(shí)施例中，本發(fā)明的方法以半批量方式進(jìn)行，其中氣體甲基氯和液體形式的堿被同步計(jì)量加入1,3-丙二醇中，如果適當(dāng)?shù)脑挘?,3-丙二醇與其他溶劑混合。
在一個(gè)優(yōu)選的連續(xù)進(jìn)行的實(shí)施例中，甲基氯和堿被連續(xù)的計(jì)量加入1,3-丙二醇物流中。
與本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)的方式無(wú)關(guān)，甲基氯和堿可以在一個(gè)共同的位置或者在空間上彼此分離地同步或者連續(xù)計(jì)量加入。如果在不同的位置或者在不同的時(shí)間加入，則首先計(jì)量加入堿然后是甲基氯更為有利。
如果本發(fā)明的方法按分批方式進(jìn)行，例如在半分批方式中，適用于此目的的合適反應(yīng)裝置通常是一個(gè)按分批方式操作的常規(guī)的攪拌桶式反應(yīng)器。此攪拌桶式反應(yīng)器優(yōu)選配備有攪拌部件，以保證把氣態(tài)氯甲烷很好地引入到反應(yīng)介質(zhì)中，例如充氣攪拌器，齒形盤攪拌器，多級(jí)-脈沖逆流攪拌器或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他充氣攪拌器。用這類帶有充氣裝置的攪拌部件加入氯甲烷。
如果本發(fā)明方法按連續(xù)方式進(jìn)行，適用于此目的的裝置例如是常規(guī)的連續(xù)操作攪拌桶式反應(yīng)器，攪拌桶式階式反應(yīng)器或各種類型的管狀反應(yīng)器，例如鼓泡塔反應(yīng)器，管流反應(yīng)器，環(huán)線反應(yīng)器或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、適用于進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)的其他系統(tǒng)。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，開始1,3-丙二醇與堿金屬或堿土金屬氫氧化物(如果合適，將其溶于水中)反應(yīng)，并且，在加入氯甲烷之前，將反應(yīng)生成的水和，如果合適，引入到反應(yīng)混合物中的水從反應(yīng)混合物中除去。有可能例如通過簡(jiǎn)單蒸餾進(jìn)行該脫水操作，可以在大氣壓下或減壓下進(jìn)行。在一個(gè)更溫和的方式中，可以通過共沸蒸餾除去水。合適的共沸生成添加物是能夠與水形成雜共沸物的物質(zhì)，如2-甲氧基乙醇，二甲氧基甲烷，三甲基胺，1-丁炔-3-酮，3-丁烯腈，甲基丙烯腈，二氧雜環(huán)己烯，丁炔腈，2-丁酮，乙基乙烯基醚，四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，丙酸甲酯，甲酸丙酯，二乙基醚，甲基丙基醚，1,1-二甲氧基乙烷，1,2-二甲氧基乙烷，2-乙氧基乙醇，甲酸異丙酯，乙氧基甲氧基甲烷，1-甲氧基-2-丙醇，2-甲氧基-1-丙醇，3-甲氧基-1-丙醇，糠醛，2-甲基呋喃，烯丙基乙烯基醚，環(huán)戊酮，1-甲氧基-1,3-丁二烯，1,3-二甲氧基丙烷，2-甲基-3-丁炔-2-醇，乙酸烯丙酯，2,3-戊二酮，2,4-戊二酮，丙酸乙烯酯，環(huán)戊醇，異丙烯乙基醚，異丙基乙烯基醚，2-戊酮，3-戊酮，丙基乙烯基醚，甲酸丁酯，乙酸丙酯，乙酸2-甲氧基乙酯，丙酸甲氧基甲酯，正戊醇，叔戊醇，叔-異丁基甲基醚，乙基丙基醚，異戊醇，3-甲基丁醇；2-戊醇，3-戊醇，1,2-二甲氧基丙烷，1-乙氧基-2-丙醇，1,1,2-三甲氧基乙烷，環(huán)己烯，2-乙基-1,3-丁二烯，1-己烯-5-酮，環(huán)己烷，1-己烯，4-甲基-2-戊烯，環(huán)己醇，2-己酮，3-己酮，4-甲基-2-戊酮，甲酸戊酯，乙酸丁酯，己烷，叔戊基甲基醚，丁基乙基醚，二異丙基醚，芳烴類和能夠與水形成共沸物的、本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的其他物質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的共沸蒸餾實(shí)施方案中，甲苯或苯用以把水夾帶出來(lái)。
除水過程可以分批或連續(xù)進(jìn)行。
在本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案中，脫水后的反應(yīng)溶液再與氯甲烷反應(yīng)。
為了加速本發(fā)明的甲基化反應(yīng)，如果合適，有可能往反應(yīng)混合物中加入溴鹽或碘鹽作為催化劑。特別適合于此目的的是堿金屬和堿土金屬溴化物和碘化物。優(yōu)選往反應(yīng)混合物中加入催化量的碘化鈉或碘化鉀。例如這些鹽的用量可以是反應(yīng)混合物總量的0.001至10％重量，優(yōu)選0.01至5％重量，特別優(yōu)選0.1至2％重量。
為了得到高空時(shí)收率，在50至200℃、優(yōu)選70至160℃、更優(yōu)選在80至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)是有利的。
氯甲烷可以以氣體形式或液體形式加入到反應(yīng)混合物中，并且液化過程可以通過加壓和/或冷卻來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選往反應(yīng)混合物中加入氣體氯甲烷。其中，氯甲烷的分壓可以是例如0.01至10巴，優(yōu)選0.1至5巴，特別優(yōu)選0.5至4巴。氯甲烷的壓力可以隨著反應(yīng)進(jìn)展而變化。這樣，沿著反應(yīng)趨向結(jié)束的方向增加壓力是有利的。
本發(fā)明的反應(yīng)例如可以具有停留時(shí)間為1秒至10小時(shí)，優(yōu)選1分鐘至5小時(shí)，特別優(yōu)選10分鐘至4小時(shí)。
反應(yīng)裝置中的實(shí)際壓力依賴于反應(yīng)速率。通常，反應(yīng)期間總壓力為0.01至50巴，優(yōu)選0.1至10巴，更優(yōu)選0.5至5巴。
氯甲烷和堿的摩爾比例如可以是0.1至10，優(yōu)選0.5至5，特別優(yōu)選0.8至1.2。
反應(yīng)混合物的后處理工作原則上可以用已知方法進(jìn)行。例如，反應(yīng)中由堿形成的鹽可以一開始就例如通過過濾方法分掉。這種過濾可以在適合于分離出固體的常規(guī)裝置中進(jìn)行，例如真空吸濾過濾器，帶式過濾器，葉狀濾機(jī)，筒式過濾器，壓濾器，旋轉(zhuǎn)濾器，壓力鼓濾器和旋轉(zhuǎn)壓濾器。該鹽也可以通過離心法除去。濾液中基本上含有未反應(yīng)的1,3-丙二醇和任選用作溶劑的1,3-丙二醇，任選存在的其他溶劑，任選存在的過量堿，制備出來(lái)的3-甲氧基-1-丙醇，以及通常還有很小比例的1,3-二甲氧基丙烷。該混合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離成其個(gè)別組分，優(yōu)選采用蒸餾法。已經(jīng)分離掉的1,3-丙二醇可以循環(huán)再參加反應(yīng)。
本發(fā)明方法的一個(gè)具體優(yōu)點(diǎn)是起始原料在反應(yīng)中的高選擇性。可以實(shí)現(xiàn)的生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性通常大于85％，常常大于90％，甚至可以大于95％。
實(shí)施例實(shí)施例1先將315克1,3-丙二醇裝入1升多孔燒瓶中。計(jì)量加入224克濃度為50％重量的氫氧化鉀水溶液。減壓蒸餾所得到的混合物，直到無(wú)水。依此方法，得到1,3-丙二醇的單烷氧化鉀溶液388克。
在氮?dú)庀?，先將上述制備?11克溶液和3克碘化鉀一起裝入高壓釜中。將混合物加熱到120℃并與甲基氯混合，該甲基氯是在2巴壓力下用1.7小時(shí)時(shí)間加入反應(yīng)器中的。接著該溶液在120℃再攪拌另外一個(gè)小時(shí)?？偣?4克甲基氯被吸收。
根據(jù)氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應(yīng)產(chǎn)物中含有55％1,3-丙二醇，38％3-甲氧基-1-丙醇和5％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是89％，其產(chǎn)率是理論值的71％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計(jì)算基礎(chǔ)。
實(shí)施例2a)先將4560克1,3-丙二醇，及495.3克的粉末氫氧化鉀(純度為85％重量)裝入6升多孔燒瓶中。計(jì)量加入832克濃度為50％重量的氫氧化鉀水溶液。所得到的混合物與200ml甲苯共沸蒸餾，直到無(wú)水。依此方法，得到1,3-丙二醇的單鉀鹽溶液5189克。
b)在氮?dú)庀拢葘⑸鲜鲋苽涞?060克溶液和20克碘化鉀一起裝入高壓釜中。將混合物加熱到100℃并與甲基氯混合，該甲基氯是在2巴壓力下用2小時(shí)時(shí)間加入反應(yīng)器中的?？偣?02克甲基氯被吸收。根據(jù)氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應(yīng)產(chǎn)物中含有73％1,3-丙二醇，21％3-甲氧基-丙醇和1％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是96％，其產(chǎn)率是理論值的85％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計(jì)算基礎(chǔ)。
實(shí)施例3在氮?dú)庀?，先將根?jù)實(shí)施例2a)中制備的256克1,3-丙二醇的單鉀鹽溶液裝入高壓釜中。將混合物加熱到100℃并與甲基氯混合，該甲基氯是首先在2巴壓力下用1.3小時(shí)、并接著在3巴壓力下用1.3小時(shí)時(shí)間加入反應(yīng)器中的。
總共38克甲基氯被吸收。根據(jù)氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應(yīng)產(chǎn)物中含有74％1,3-丙二醇，23％3-甲氧基-1-丙醇和2％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是93％，其產(chǎn)率是理論值的82％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計(jì)算基礎(chǔ)。
權(quán)利要求
1．制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，其中包含用一氯甲烷在堿存在下將1,3-丙二醇烷基化這一過程。
2．權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)在作為溶劑的酮類、腈類、酰胺類、亞砜類、砜類、六甲基磷三酰胺、醚類、和在反應(yīng)條件下為液態(tài)的縮醛類、C6-C10-脂肪烴和/或可選擇取代的C6-C10-芳烴的存在下進(jìn)行。
3．權(quán)利要求1中的方法，其中超量使用1,3-丙二醇。
4．權(quán)利要求1中的方法，其中使用的堿是那些在所采用的反應(yīng)條件下足夠穩(wěn)定并且適于使醇羥基脫質(zhì)子。
5．權(quán)利要求1中的方法，其中加入的堿和1,3-丙二醇之摩爾比例介于1∶0.5和1∶50之間。
6．權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)以分批的方式進(jìn)行。
7．權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)以連續(xù)的方式進(jìn)行。
8．權(quán)利要求1中的方法，其中1,3-丙二醇首先與堿金屬或者堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，并且在加入氯甲烷之前，將反應(yīng)產(chǎn)生的水和，如果合適，引入到反應(yīng)混合物中的水從反應(yīng)混合物中除去。
9．權(quán)利要求1中的方法，其中溴或碘鹽作為催化劑加入到反應(yīng)混合物中。
10．權(quán)利要求1中的方法，該方法在介于50℃至200℃的溫度范圍內(nèi)，氯甲烷的分壓介于0.01至10巴以及總壓力介于0.01至50巴的條件下進(jìn)行。
11．權(quán)利要求1中的方法，其中使用的溶劑是1,3-丙二醇。
全文摘要
以有利的方式用一氯甲烷在堿存在下將1,3－丙二醇烷基化制備3－甲氧基－1－丙醇。
文檔編號(hào)C07C41/16GK1232013SQ9910494
公開日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1999年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月7日
發(fā)明者F·德貝特, B·M·克尼格, A·克勞瑟納, P·瓦格納 申請(qǐng)人:拜爾公司