專利名稱：2－(2－取代乙基)環(huán)己酮新合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于藥物中間體的新合成法，具體地說是一種硫辛酸及其衍生物硫辛酰胺的合成中間體2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的新合成方法。
硫辛酸是一種有生理活性的天然產(chǎn)物，作為輔酶參與三羧酸循環(huán)中α-酮酸的氧化脫羧反應(yīng)，硫辛酰胺在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫辛酸起作用。硫辛酸和硫辛酰胺臨床上用作保肝藥，近年德國已批準硫辛酸用于糖尿病神經(jīng)病變的治療。
硫辛酸 硫辛酰胺硫辛酸的合成通常采用兩類方法(1)以己二酸為起始原料，(2)以環(huán)己酮為原料，參見Yadav J.S.，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400。(1)以己二酸為原料目前的工業(yè)生產(chǎn)方法一般采用以己二酸為原料，參見Reed L.J.J.Am.Chem.Soc.1955，77，416；Acker D.S.J.Am.Chem.Soc.1957，79，6483。其化學(xué)過程如下
該方法中必須應(yīng)用乙烯及大量三氯化鋁，環(huán)境污染嚴重；而且在制備過程中各中間體性質(zhì)相近，分離困難，影響產(chǎn)品質(zhì)量。盡管如此，因其原料易得，仍為一些生產(chǎn)廠采用。(2)以環(huán)己酮為原料正因為以己二酸為起始原料的一些缺點，許多化學(xué)家開發(fā)以環(huán)己酮為原料的合成方法，其關(guān)鍵中間體是2-(2-取代乙基)環(huán)己酮，經(jīng)Baeyer-Villiger反應(yīng)便得到硫辛酸的骨架結(jié)構(gòu)，難點在于環(huán)己酮分子內(nèi)引入2-取代乙基。
Ubatani M.以環(huán)己酮與溴代乙基乙醚在氨基鈉存在下反應(yīng)制備硫辛酸(日本公開特許196519939)；但反應(yīng)易生成多取代產(chǎn)物，給分離提純帶來困難。
Paust J.以環(huán)己酮與乙烯基乙醚在叔丁基過氧化物存在下得到2-(2-乙氧乙基)環(huán)己酮(DE 19944229914 A1)。該方法的合成路線簡捷，烷基化反應(yīng)收率可達69％，但由于在高溫下使用大量過氧化物，工業(yè)生產(chǎn)上不易控制。
本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，設(shè)計另一種適宜工業(yè)化生產(chǎn)的2-(2-取代乙基)環(huán)己酮合成方法。以易得的工業(yè)化生產(chǎn)維生素B1的原料乙酰-Υ-丁內(nèi)酯作起始物，經(jīng)過一些反應(yīng)構(gòu)建成帶2-位取代乙基的環(huán)己酮，而后經(jīng)過Baeyer-Villiger反應(yīng)成為合成硫辛酸或硫辛酰胺所必須具備的帶有相應(yīng)取代基的碳架，其化學(xué)過程如下
X代表鹵素、羥基、OR或OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。
上述化學(xué)過程按反應(yīng)操作步驟分別敘述如下(1)乙酰-Υ-丁內(nèi)酯在有機溶劑中與丙烯醛在有機堿或無機堿催化劑作用下發(fā)生Michael反應(yīng)形成化合物III，隨后發(fā)生分子內(nèi)Aldol縮合生成2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮(IV)；(2)螺環(huán)化合物(IV)在有機酸或有機堿的有機酸鹽及不溶于水的有機溶劑存在下脫水生成2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共軛烯酮，V)；(3)共軛烯酮(V)在催化劑存在下氫化得到2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺環(huán)化合物(VI)在無機酸作用下，內(nèi)酯環(huán)開裂并脫去二氧化碳，形成本發(fā)明目標化合物2-(2-取代乙基)環(huán)己酮(I)。
化合物I按已知方法可制得硫辛酸或硫辛酰胺。
上述化學(xué)過程(1)中所用催化劑為三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撐二胺(DABCO)、四甲基胍等有機堿或堿金屬、堿土金屬的氫氧化物及氧化物等無機堿，其中優(yōu)選的催化劑為吡啶和DBU，催化劑的用量為0.01～0.1的摩爾比，最適宜為0.02～0.06的摩爾比；有機溶劑可用鹵代烷烴如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烴如苯、甲苯、二甲苯，有機酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中優(yōu)選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯。
上述化學(xué)過程(2)中的脫水催化劑可采用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸，取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有機堿的有機酸鹽比如吡啶·醋酸鹽、吡啶·草酸鹽、DBU·草酸鹽；所用有機溶劑同化學(xué)過程(1)，其中優(yōu)選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯。
上述化學(xué)過程(3)中氫化催化劑為Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性鎳，氫化絕對壓力為0.1～1.0MPa，優(yōu)選為0.1～0.3MPa，反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選為20～50℃；所用溶劑為低分子量的醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇，低分子量的酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯。
上述化學(xué)過程(4)中無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，水解脫二氧化碳同時鹵代，得到2-(2-鹵代乙基)環(huán)己酮，用硫酸或磷酸則得到2-(2-羥乙基)環(huán)己酮，用乙酰基保護得到2-(2-乙酰氧乙基)環(huán)己酮。
本發(fā)明方法廢物產(chǎn)生量較少，堪稱為環(huán)境友好化學(xué)過程；參與反應(yīng)過程的碳原子數(shù)僅丟失一個，原子經(jīng)濟性好。本發(fā)明方法原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，對設(shè)備無苛刻要求，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明方法中間體化合物IV包含兩個手性中心，形成兩組非對映異構(gòu)體IVA和IVB，可經(jīng)柱層析分離。IVA、IVB、V和VI均為未見文獻報道的新化合物。下列為本發(fā)明人經(jīng)儀器分析測定的化合物IVA、IVB、V、VI的波譜數(shù)據(jù)。化合物IVA
及其對映異構(gòu)體2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮IR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0731化合物IVB
及其對映異構(gòu)體2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮IR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3)，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0730化合物V
2-Oxaspiro[4.5]-7-decene-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(-CO-)，175.33(-COO-)，151.66(＝CH-)，127.30(-HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625化合物VI
2-Oxaspiro[4.5]decane-1，6-dione2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784實例一在一裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四口圓底燒瓶中，將乙酰-Υ-丁內(nèi)酯25.6g(0.2mol)溶于甲苯400ml中，加入催化劑DBU 1.0g(0.0066mol)，攪拌下滴加丙烯醛12.4g(0.22mol)，約0.5小時滴加完畢。繼續(xù)攪拌約2小時反應(yīng)完全。反應(yīng)液可經(jīng)酸洗、水洗后減壓濃縮回收溶劑至于，反應(yīng)產(chǎn)物IV為IVA和IVB的混合物，可用硅膠柱層析分離(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，收率91％(IVA+IVB)?；衔颕VAIR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0731化合物IVBIR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0730反應(yīng)液也可經(jīng)酸洗、水洗后進行下步反應(yīng)；也可以直接進行下一步脫水反應(yīng)。實例二將實例一中的催化劑換為吡啶，溶劑換為乙酸丁酯，其余同實例一操作，效果與實例一相當。實例三將實例一或?qū)嵗械睦淠軗Q為帶分水器之回流冷凝管。往水洗后的實例一或?qū)嵗磻?yīng)液中加入對甲苯磺酸2.0g，攪拌下加熱回流并分出反應(yīng)產(chǎn)生的水，直至不再有水分出為止。反應(yīng)液用水洗除去催化劑，減壓回收溶劑，用硅膠柱層析純化(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到V，收率89％。化合物VIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(CO)，175.33(COO)，151.66(＝CH)，127.30(HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625完成分水后之反應(yīng)液也可用水洗除去催化劑，回收溶劑后加乙醇后直接用于下步氫化反應(yīng)；如果溶劑為乙酸丁酯，可經(jīng)水洗后直接用于下步氫化反應(yīng)。實例四將實例一或?qū)嵗械姆磻?yīng)液中直接加入草酸2.0g，其余同實例三操作。反應(yīng)液用水洗除去催化劑，回收溶劑后加乙醇用于下步氫化反應(yīng)；如果溶劑為乙酸丁酯，可經(jīng)水洗后直接用于下步氫化反應(yīng)，效果與實例三相當。實例五將實例三或?qū)嵗闹械臐饪s液轉(zhuǎn)移至500ml氫化釜中，加乙醇200ml、10％Pd/C 2.0g，通氫氣氫化，直至不再吸氫。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑(回收的催化劑可以重復(fù)使用)，濾液回收溶劑后用硅膠柱層析純化(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到VI，收率95％?；衔颲IIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784粗制品VI也可以直接用于下步水解脫二氧化碳反應(yīng)。實例六如果實例三或?qū)嵗闹兴萌軇橐宜岫□?，可以水洗后直接加入Pd/C，其余同實例五操作。反應(yīng)濃縮液可以直接用于下步水解脫二氧化碳反應(yīng)，效果與實例五相當。實例七將實例五或?qū)嵗械拇呋瘎㏄d/C換為Raney-Ni，其余同實例五操作，效果與實例五、實例六相當。實例八將實例五、實例六或?qū)嵗咧械臐饪s液轉(zhuǎn)移入100ml單口瓶中，加入濃鹽酸20ml，上裝回流冷凝管和導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管插入盛水的燒杯中。在電磁攪拌器強烈攪拌下，油浴加熱逐漸升溫回流反應(yīng)至二氧化碳不再冒出為止。反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，加水稀釋，用甲苯萃取三次。萃取液分別用飽和食鹽水和水洗滌，回收甲苯減壓蒸餾，收集88-92℃/4mmHg餾分得無色透明液體19.3g，為2-(2-氯乙基)環(huán)己酮(化合物I，X＝Cl)，收率78％。化合物I(X＝Cl)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Cl)，2.61(m，1H，-CH-)，2.33-1.31(m，10H)EIMS(m/z，％)162(M++1，6.50)，160(M+-1，22.10)，124(9.09，M+-HCl)，117(33.23)，98(68.07)，83(35.17)，81(43.56)，69(13.29)，55(100)實例九將實例八中的鹽酸換為氫溴酸，可得2-(2-溴乙基)環(huán)己酮(化合物I，X＝Br)，收率75％?；衔颕(X＝Br)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.49(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Br)，2.63(m，1H，-CH-)，2.41-1.35(m，10H)EIMS(m/z，％)206(M++1，9.02)，204(M+-1，9.43)，163(6.85)，161(11.41)，124(50.37，M+-HBr)，96(100)，81(57.91)，69(7.55)，55(47.59)實例十將實例八中的鹽酸換為稀硫酸或稀磷酸，可得2-(2-羥乙基)環(huán)己酮(化合物I，X＝OH)，用乙酸酐乙?；蟮?-(2-乙酰氧基)環(huán)己酮(化合物I，X＝OCOCH3)，收率68％?；衔颕(X＝OCOCH3)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.10(m，2H，-COOCH2-)，2.41-2.39(m，3H，-CH2COCH-)，2.04(s，3H，-CH3)，2.20-1.46(m，8H)EIMS(m/z，％)184(M+，3.84)，124(M+-CH3COOH)，98(100)，80(12.48)，68(4.51)，55(16.46)實例十一從起始原料到最終產(chǎn)物，各步中間體不經(jīng)分離純化，依次反應(yīng)，得到2-(2-氯乙基)環(huán)己酮，總收率以乙酰-γ-丁內(nèi)酯計為60％。
權(quán)利要求
1.一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于本方法包括下列步驟(1)乙酰-γ-丁內(nèi)酯在有機溶劑中與丙烯醛在有機堿或無機堿催化劑作用下發(fā)生Michael反應(yīng)形成化合物(III)，隨后發(fā)生分子內(nèi)Aldol縮合生成2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-羥基-1，6-二酮(IV)；(2)螺環(huán)化合物(IV)在有機酸或有機堿的有機酸鹽及不溶于水的有機溶劑存在下脫水生成2-氧雜螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共軛烯酮，V)；(3)共軛烯酮(V)在催化劑存在下氫化得到2-氧雜螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺環(huán)化合物(VI)在無機酸作用下，內(nèi)酯環(huán)開裂并脫去二氧化碳，形成本發(fā)明目標化合物2-(2-取代乙基)環(huán)己酮(I)；其化學(xué)過程如下
X代表鹵素、羥基、OR或-OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化學(xué)過程(1)所用催化劑為三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撐二胺(DABCO)、四甲基胍等有機堿或堿金屬、堿土金屬的氫氧化物及氧化物等無機堿，其中優(yōu)選的催化劑為吡啶和DBU，催化劑的用量為0.01～0.1的摩爾比，最適宜為0.02～0.06的摩爾比；有機溶劑可用鹵代烷烴如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烴如苯、甲苯、二甲苯，有機酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中優(yōu)選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化學(xué)過程(2)的脫水催化劑可采用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸、取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有機堿的有機酸鹽比如吡啶·醋酸鹽、吡啶·草酸鹽、DBU·草酸鹽；所用有機溶劑同化學(xué)過程(1)，其中優(yōu)選的溶劑為甲苯和乙酸丁酯；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化學(xué)過程(3)的氫化催化劑為Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性鎳，氫化絕對壓力為0.1～1.0MPa，優(yōu)選為0.1～0.3MPa，反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選為20～50℃；所用溶劑為低分子量的醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇，低分子量的酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化學(xué)過程(4)的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，水解脫二氧化碳同時鹵代得到2-(2-鹵代乙基)環(huán)己酮，用硫酸或磷酸則得到2-(2-羥乙基)環(huán)己酮，經(jīng)乙酰基保護得到2-(2-乙酰氧乙基)環(huán)己酮；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-(2-取代乙基)環(huán)己酮的方法，其特征在于其中所述中間體化合物IV(IVA和IVB)、V、VI是新化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了硫辛酸或硫辛酰胺合成中間體2－(2－取代乙基)環(huán)己酮的新合成法,本方法是以乙酰－γ－丁內(nèi)酯為原料與丙烯醛發(fā)生Michael加成反應(yīng)隨后進行分子內(nèi)Aldol縮合生成螺環(huán)化合物2－氧雜螺[4.5]癸烷－8－羥基－1,6－二酮(Ⅳ),再經(jīng)脫水得2－氧雜螺[4.5]－7－癸烯－1,6－二酮(Ⅴ)、氫化得2－氧雜螺[4.5]癸烷－1,6－二酮(Ⅵ)、水解脫二氧化碳制得2－(2－取代乙基)環(huán)己酮(Ⅰ)。本發(fā)明方法簡便、收率高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、原子經(jīng)濟性好、宜于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07C49/517GK1272487SQ9911366
公開日2000年11月8日 申請日期1999年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月29日
發(fā)明者張福利, 周后元 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院