專利名稱：鹽酸丙哌維林合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物合成工藝，特別是鹽酸丙哌維林的合成工藝。
在治療尿頻、尿急和尿失禁的藥物中，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)較理想的藥物，而在國(guó)際市場(chǎng)上，目前較理想的藥物為鹽酸丙哌維林，該產(chǎn)品為1974年?yáng)|德專利(DD106643)，而該專利的合成工藝是采用二苯基羥基乙酸經(jīng)甲酯化、酯交換、氯化、醚化來(lái)制取其中間體二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與二氯亞砜和丙醇反應(yīng)得最終產(chǎn)品鹽酸丙哌維林。該路線酯交換反應(yīng)的收得率很低，一般只能達(dá)到65％，且需用金屬鈉所制取的甲醇鈉作催化劑，生產(chǎn)中需防火、防爆、防潮，大型生產(chǎn)則困難多，設(shè)備投資大。
本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線短，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收得率高，成本低的合成新工藝。
本發(fā)明是以如下的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的用二苯基羥基乙酸在堿性溶液中成鹽后與1-甲基-4-鹵化哌啶反應(yīng)得二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與二氯亞砜反應(yīng)生成鹽酸二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與丙醇反應(yīng)得最終產(chǎn)品鹽酸丙哌維林。其反應(yīng)方程式和流程為
以下對(duì)本發(fā)明的實(shí)施作進(jìn)一步詳細(xì)的描述1、二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制備將二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加5％NaoH溶液中和，蒸出含水甲苯，補(bǔ)加甲苯至體積200ml，加1-甲基-4-氯哌啶38g(0.285Mol)，在50-150℃溫度下攪拌，回流反應(yīng)161小時(shí)，冷至室溫，析出大量淡黃色結(jié)晶，抽濾、水洗、干燥，得略帶黃色的固體74g，即為二苯羥基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯(收率80％)。熔點(diǎn)158-160。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱氯化物)的制備將上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，攪拌下加入二氯亞砜30ml(0.416Mol)，升溫回流反應(yīng)2小時(shí)，蒸出過(guò)量二氯亞砜，冷至定溫，析出黃色結(jié)晶，抽濾、甲苯洗、干燥，得淺黃色結(jié)晶46g(收率98％)。熔點(diǎn)178-180℃。
3、鹽酸丙哌維林的制備和精制在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，冷至室溫后用冰水冷卻至0℃，析出大量白色結(jié)晶，抽濾、干燥，粗品用酒精精制得鹽酸丙哌維林精品30g(收率88％)。熔點(diǎn)212-214℃。
本發(fā)明的新工藝主要是對(duì)中間體二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成工藝進(jìn)行了重大的改革，縮短了工藝流程和反應(yīng)時(shí)間，并大大提高了中間體和產(chǎn)品的收得率，具有操作簡(jiǎn)便，節(jié)約原料，成本低的特點(diǎn)。
實(shí)施例11、二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制備二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，補(bǔ)加甲苯至原體積，加1-甲基-4-溴哌啶50.2g(0.282Mol)，攪拌，回流反應(yīng)16小時(shí)，冷至室溫，析出大量淡黃色結(jié)晶，抽濾、水洗、干燥，得略帶黃色的固體76g(收率82.16％)。熔點(diǎn)158-160℃。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱氯化物)的制備將上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，攪拌下加入二氯亞砜30ml(0.416Mol)，升溫回流反應(yīng)2小時(shí)，蒸出過(guò)量二氯亞砜，冷至定溫，析出黃色結(jié)晶，抽濾、甲苯洗、干燥，得淺黃色結(jié)晶46g(收率98％)。熔點(diǎn)178-180℃。
3、鹽酸丙哌維林的制備和精制在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，冷至室溫后用冰水冷卻至0℃，析出大量白色結(jié)晶，抽濾、干燥，得鹽酸丙哌維林精品30g(收率88％)。熔點(diǎn)212-214℃。
實(shí)施例2二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制備二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，補(bǔ)加甲苯至原體積，加1-甲基-4-碘哌啶63.4g(0.282Mol)，攪拌，回流反應(yīng)16小時(shí)，冷至室溫，析出大量淡黃色結(jié)晶，抽濾、水洗、干燥，得略帶黃色的固體76g(收率82.16％)。熔點(diǎn)158-160℃。
其氯化物和鹽酸丙哌維林的制備與精制工藝與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸丙哌維林合成工藝，包括由二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯與二氯亞砜、丙醇反應(yīng)而成，其特征是二苯基羥基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯是由二苯基羥基乙酸在堿性溶液中成鹽后與1-甲基-4-鹵化哌啶反應(yīng)生成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特征是1-甲基-4-鹵化哌啶中的鹵素可以是Cl、Br、I等鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特征是二苯基羥基乙酸與1-甲基-4-鹵化哌啶的投料比為0.5Mol∶1Mol至1Mol∶0.5Mol。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特征是二苯基羥基乙酸與1-甲基-4-鹵化哌啶的合成反應(yīng)溫度為50℃-150℃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸丙哌維林合成的新工藝,其特征是把現(xiàn)有采用二苯基羥基乙酸經(jīng)甲酯化、酯交換、氯化、醚化四個(gè)流程制得的中間體二苯基羥基乙酸－1－甲基－4－哌啶醇酯改革為由二苯基羥基乙酸在堿性溶液中成鹽后直接與1－甲基－4－鹵化哌啶反應(yīng)得到上述中間體,再與二氯亞砜、丙醇反應(yīng)得鹽酸丙哌維林,具有工藝路線短、操作簡(jiǎn)便,節(jié)約原料、收得率高、成本低等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/00GK1285348SQ99117038
公開(kāi)日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1999年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月20日
發(fā)明者羅家謙, 馬興田, 羅芃芃 申請(qǐng)人:廣東康美藥業(yè)股份有限公司