專利名稱：殺菌劑三氟甲基烷氨基三唑并嘧啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些三唑并嘧啶化合物，其制備方法，含這些化合物的組合物，包括用這些化合物處理某處來對付該處真菌的方法及其作為殺菌劑的應用。
EP-A-0071792提出了具有下述通式的化合物，
其中R1代表烷基、鹵素、烷氧基、氰基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳硫基、芳烷基、芳烷氧基或芳烷硫基，且各自可任選以鹵素或烷氧基取代；或者(R1)n代表苯、1，2-二氫化茚或四氫萘環(huán)與苯環(huán)稠合，在上述基團中的芳族部分任選以烷基、烷氧基、鹵素或氰基所取代；n是1或2；R2和R3各自為氫、烷基或芳基，A代表氮原子或CR4基團，R4與R2同，但它也可以是鹵素、氰基或烷氧基羰基或與R3一起形成包含多達2個雙鍵的亞烴鏈。據稱該化合物對各種植物致病的真菌，尤其對那些藻形菌類是有活性的。然而，僅提供了上述化合物對葡萄霜霉病有殺菌活性的證據。
EP 0550113-A2提出了具有下述通式的化合物，
其中R1代表任選取代的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基；R2代表氫原子或烷基；或者R1和R2與處在中間的氮原子一起代表任選取代的雜環(huán)；R3代表任選取代的芳基；以及R4代表氫或鹵原子或-NR5R6基團，其中R5代表氫原子或氨基、烷基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基，R6代表氫原子或烷基。這樣，該專利申請通常包括R1為三氟甲基烷基的化合物。然而，它沒有披露其中R1為旋光富集(optically enriched)的三氟甲基烷基的單一化合物。
本發(fā)明提供一種式I化合物，
其中R1代表C1-4烷基，CH*是指手性碳原子，Hal代表鹵原子，L1-L5各自獨立地代表氫或鹵原子或烷基、烷氧基或硝基，其特征在于(S)-對映體的對映體過量(ee)至少為70％。
新化合物對各種作物顯示出優(yōu)異的選擇性殺菌活性。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的選擇性的殺菌化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備式I殺菌化合物的方法和拆分1，1，1-三氟烷基-2-胺的方法。
本發(fā)明的再一個目的是通過將所述作物與殺菌有效量的新化合物接觸從而提供防治不良真菌的方法。
本發(fā)明的還一個目的是提供包含新化合物作為活性成分的選擇性殺菌組合物。
本發(fā)明的這些和其它目的和特征將從下述詳細描述和所附的權利要求書中更加顯現出來。
業(yè)已令人驚奇地發(fā)現式I的新穎的旋光富集的化合物，
其中R1、Hal和L1-L5的含義如上所述，其對映體過量至少為70％，該化合物顯示出優(yōu)異的抗真菌的廣譜活性。
除非另有說明外，從廣義上講本文所用的術語“鹵原子”是指溴、碘、氯或氟原子，尤其是溴、氯或氟原子。
Hal較好地代表氟、氯、溴或碘，尤其是氯。
除非本文另有說明外，從廣義上講本文涉及基團或部分時所用的術語“烷基”、“烷氧基”是指直鏈或支鏈基團或部分。這種基團通常包含多達10個，尤其是多達6個的碳原子。烷基部分合適地包含1-6個碳原子，較好是1-3個碳原子。較好的烷基部分是乙基，或者尤其是甲基。烷氧基部分合適地包含1-6個碳原子。較好的烷氧基部分是甲氧基或乙氧基。
本發(fā)明尤其是涉及通式I的化合物，其中可以是直鏈或支鏈的基團R1的任何烷基部分包含多達6個碳原子，較好地多達4個碳原子，更好地多達2個碳原子，特別是甲基。
包括在本發(fā)明范圍內的是通式I化合物經旋轉對映異構獲得的非對映體(其中取代基L1或L1和L2不同于L5或L5和L4)，及其外消旋物和鹽，N-氧化物和酸加成化合物。
(S)-對映體的對映體過量至少為70％，較好地大于75％，尤其是至少為80％。
較好的是其中苯基
選自
的式I化合物。
2，6-二氟苯基和2，4，6-三氟苯基是特別好的。
通式I的化合物是油狀、樹膠狀或主要是結晶固體物。它有優(yōu)異的殺菌性能，尤其對抗稻谷病害和白粉病有強內吸性和強殺菌活性。例如，它們可用于農業(yè)或控制植物致病真菌的有關田地，所述植物致病真菌如馬鈴薯早疫病，布氏白粉菌病，甘薯灰霉僵腐病，甜菜褐斑病，小麥黑霜病，羅爾伏革菌，葡萄炭疽病，小麥黃斑病，小球腔菌類(Leptosphaeria nodorum)，Magnaporthe grisea f.sp.oryzae，燕麥雪腐病，梨褐腐病，Mycosphaerella fijiensis，香蕉葉斑病，菊花腐病，豌豆黑斑病，葡萄霜霉病，茄褐紋病，葡萄生單軸霉，蘋果白粉病，葡萄葉斑病，馬鈴薯晚疫病，黑麥隱匿柄銹菌，大麥網斑病，棉立枯病，蘋果黑星病，葡萄白粉病和油菜菌核病，尤其是對布氏白粉菌病，葡萄霜霉病，小麥葉銹病和大麥網斑病的殘留防治和對小麥葉銹病的防治療效。本發(fā)明的通式I化合物在寬濃度范圍內具有高的殺菌活性并可以在沒有任何困難的情況下在農業(yè)上使用。
而且，與常規(guī)的殺菌劑相比，本發(fā)明的化合物對真菌，尤其是葡萄霜霉病有高的殘留防治效果。
用式I所定義的化合物，其中L1和L5中的至少一個代表鹵原子；和/或R1代表甲基，在防治植物致病的真菌上獲得了良好的結果。
使用如下述式I化合物(其中相應的(S)-對映體的e.e.至少為80％)在防治植物致病的真菌上獲得了特別好的結果5-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，6-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-甲基苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-溴-5-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，6-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)-3-甲基丁基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，5-氯-6-(2，4-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
本發(fā)明進一步提供一種制備如上定義的式I化合物的方法，它包括用式III光學活性胺處理式II化合物，所述式II化合物為
其中L1-L5和Hal的定義如上所述，所述式III光學活性胺為
其中R1的定義如上所述，M代表氫原子或游離或配合的金屬原子，并且(S)-對映體的e.e.至少為70％。
所得的5，7-二羥基-6-苯基三唑并嘧啶隨后用鹵化劑，較好地用溴化劑或氯化劑如三溴氧化磷或三氯氧化磷在純凈狀態(tài)下或在溶劑存在下處理。反應以0℃-150℃的溫度為宜，較好的反應溫度為80℃-125℃。
式II的5，7-二鹵-6-苯基三唑并嘧啶與式III的胺或酰胺之間的反應在溶劑存在下常規(guī)進行。合適的溶劑包括醚類如二噁烷、乙醚和尤其是四氫呋喃，鹵代烴類如二氯甲烷和芳族烴類如甲苯。反應適于0℃-70℃的溫度下進行，較好的反應溫度為10℃-35℃。同樣較好的是該反應在堿存在下進行。合適的堿包括叔胺類如三乙胺和無機堿類如碳酸鉀或碳酸鈉?；蛘撸^量的式III化合物可以用作堿。
式II化合物是已知的，例如已發(fā)布于EP 0550113中，并且它可通過將3-氨基-1，2，4-三唑與式IV的2-苯基取代的丙二酸酯在堿性條件下，較好地使用高沸點的叔胺類如三正丁胺經常規(guī)反應而制得，
其中R代表烷基。
其中M代表氫原子的式III手性胺在文獻中是已知的或者可以商購或者可以用類似于本身已知的方法制得。例如，它們可以從相應的手性氨基酸與氟化劑如四氟化硫/HF制得(例如EP 0323637)。
而且，它們可以從相應的三氟甲基酮制得，這是通過與手性α-苯基乙胺反應，用堿，尤其是DBU處理所得的手性酮亞胺，隨后用無機酸水解(例如V.A.Soloshonok，T.Ono，J.Org.Chem.1997，62，3030-3031)。
在本發(fā)明的一個較好的實例中，式III手性胺是從相應的外消旋胺，用手性有機酸如酒石酸使之轉變成非對映鹽而后分級結晶非對映鹽制得的。
本發(fā)明涉及一種制備式IIIA的(S)-1，1，1-三氟烷基-2-胺的改進方法，
其中R1的含義如給定的所述，該方法是用光學活性酒石酸拆分1，1，1-三氟烷基-2-胺的相應外消旋混合物，在惰性溶劑存在下用0.3-0.7mol的D-(-)-酒石酸處理1mol的1，1，1-三氟烷基-2-胺的外消旋混合物。
本發(fā)明方法的更好實例是這樣一種方法，其中·得自(S)-1，1，1-三氟烷基-2-胺和D-(-)-酒石酸的非對映鹽是從溶液中沉淀出來的；·用約0.5mol的D-(-)-酒石酸處理1mol的1，1，1-三氟烷基-2-胺的外消旋混合物；·采用過濾的方法制備非對映鹽；·用強堿處理非對映鹽，以從酒石酸中析出光學活性胺；·惰性溶劑是水或醇或其混合物；·1，1，1-三氟烷基-2-胺是1，1，1-三氟丙基-2-胺；·用鹽酸處理所得的(S)-1，1，1-三氟丙基-2-胺，所得的鹽酸化物在27℃時在589nm波長時的旋光率[α]為-4.26；
所得的(S)-1，1，1-三氟烷基-2-胺的對映體過量至少為70％，較好至少為80％。
所得的(R)-1，1，1-三氟烷基-2-胺例如可按下述反應順序中的一種而易于回收外消旋1
外消旋2
式I化合物由于其優(yōu)異的活性而可用于栽培不希望受植物致病真菌感染的所有作物，如谷物、茄科作物、蔬菜、莢果、蘋果、葡萄樹。
本發(fā)明還提供一種殺菌組合物，它包含一種活性成分和一種或多種載體，所述活性成分是至少一種如上所述的式I化合物。本發(fā)明也提供一種制備這種組合物的方法，它包括將如上所述的式I化合物與一種或多種載體混合。這種組合物可以包含單一的活性成分或本發(fā)明幾種活性成分的混合物。也可以設想不同的異構體或異構體混合物可以具有不同大小或范圍的活性，這樣組合物可以包含單個異構體或異構體的混合物。
本發(fā)明的組合物以含0.5-95重量％(w/w)的一種或多種活性成分較好。
本發(fā)明組合物中的載體是能用于配制活性成分以便施用到處理區(qū)(該區(qū)例如可以是作物、種子、土壤或生長作物的水)或便于貯藏、運輸或處置的任何材料。載體可以是固體或液體，包括通常是氣體但已被壓縮成液體的材料。
可以將組合物配制成例如乳劑或可乳化的濃縮物、溶液、在水中可乳化的油、可濕性粉劑、可溶性粉劑、懸浮濃縮物、粉劑、顆粒劑、水可分散的顆粒劑、氣溶膠、微膠囊劑、凝膠、片劑和眾所周知的方法制得的其它劑型。這些方法包括將活性成分與其它物質如填料、溶劑、固體載體、表面活性化合物(表面活性劑)和任選固體和/或液體輔劑和/或佐劑以充分混合和/或研磨。視所需目的的組合物和給定的環(huán)境可以選擇施用形式如噴灑、霧化、分散或傾倒。
溶劑可以是芳烴類如Solvesso200、取代的萘，鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸的二丁酯或二辛酯，脂族烴類如環(huán)己烷或石蠟，醇類和二醇類以及它們的醚和酯如乙醇、乙二醇單甲醚和二甲醚，酮類如環(huán)己酮，強極性溶劑類如N-甲基-2-吡咯烷酮或γ-丁內酯，較高級烷基吡咯烷酮類如正辛基吡咯烷酮或環(huán)己基吡咯烷酮，環(huán)氧化的植物油酯類如甲基化的椰子或大豆油酯或水。以及一般合適的不同液體的混合物。
可用于粉劑、可濕性粉劑、水可分散的顆粒劑或顆粒劑的固體載體可以是無機填料如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫石或綠坡縷石?？梢约尤敫叨确稚⒌墓枘z或聚合物來改進物理性能。用于顆粒劑的載體可以是多孔材料如浮石、高嶺土、海泡石、膨潤土；非吸附性載體可以是方解石或沙。另外，許多預成粒的無機或有機材料都可以使用，如白云石或壓碎的植物殘渣。
通常配制農藥組合物并以濃縮形式運輸，所述濃縮形式隨后在施用前由使用者進行稀釋。存在少量的為表面活性劑的載體能促進此稀釋過程。這樣，可取的是在本發(fā)明組合物中的至少一種載體是表面活性劑。例如，組合物可以包含兩種或多種載體，其中至少一種是表面活性劑。
視按通式I待配制的化合物的性能，表面活性劑可以是具有良好的分散、乳化和潤濕性能的非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性離子型的物質。表面活性劑也可以是單個表面活性劑的混合物。
本發(fā)明可濕性粉劑以含5-90％ w/w的活性成分為宜，并且除了固體惰性載體外，還包含3-10％ w/w的分散劑和潤濕劑，若需要的話還可以包含0-10％ w/w的一種或多種穩(wěn)定劑和/或其它添加劑如滲透劑或粘著劑。粉劑可以配制成具有與可濕性粉劑相類似組成但不含分散劑的粉塵濃縮物，并且可以在田地中用另外的固體載體稀釋成通常包含0.5-10％ w/w活性成分的組合物。本發(fā)明水可分散的顆粒劑和顆粒劑的大小一般為0.15mm-2.0mm，并且可用各種方法制得。一般來說，這些種類的顆粒劑包含0.5-90％ w/w的活性成分和0-20％ w/w的添加劑如穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩慢釋放的改性劑和粘合劑?？扇榛臐饪s物除了溶劑或溶劑混合物外，可含1-80％ w/v的活性成分、2-20％ w/v的乳化劑和0-20％ w/v的其它添加劑如穩(wěn)定劑、滲透劑和腐蝕抑制劑。適當地研磨懸浮濃縮物，從而獲得穩(wěn)定的、不沉降的可流動的產物，它較好地含5-75％ w/v的活性成分、0.5-15％ w/v的分散劑、0.1-10％ w/v的懸浮劑如保護膠體和觸變劑、0-10％ w/v的其它添加劑如消泡劑、腐蝕抑制劑、穩(wěn)定劑、滲透劑和粘著劑，和水或有機液體，在其中活性成分基本上是不溶解的；某些有機固體或無機鹽可以存在溶解在制劑中，以有助于防止沉降和結晶，或用作防凍劑。
水性分散體和乳狀液例如用水稀釋本發(fā)明配制的產物獲得的組合物也在本發(fā)明的范圍內。
對提高本發(fā)明化合物的保護活性的持久性特別有意義的是使用能將農藥化合物緩慢地釋放到待保護的作物環(huán)境中的載體。
在噴霧稀釋中包含佐劑也可以提高活性成分的生物活性。在此將“佐劑”定義為能提高活性成分的生物活性但其本身不具有顯著的生物活性的物質。佐劑可以包含在制劑中作為助劑或載體，或可以與包含活性成分的制劑一起加到噴霧槽中。
作為一種商品，該組合物較好地可以是濃縮的形式，而最終使用者通常使用的是經稀釋的組合物。該組合物可以稀釋濃度低0.001％活性成分。劑量一般為0.01-10kg活性成分/公頃。
本發(fā)明制劑的實施例是乳狀液濃縮物(EC)活性成分實施例2的化合物30％(w/v)乳化劑 Atlox4856 B/Atlox4858 B1)5％(w/v)(包含烷基芳基磺酸鈣、脂肪醇乙氧基化物和輕芳烴的混合物/包含烷基芳基磺酸鈣、脂肪醇乙氧基化物和輕芳烴的混合物)溶劑ShellsolA2)到1000ml(C9-C10芳烴的混合物)
懸浮液濃縮物(SC)活性成 分實施例2的化合物50％(w/v)分散劑 SoprophorFL3)3％(w/v)(聚氧乙烯聚芳基苯基醚磷酸酯胺鹽)防沫劑 Rhodorsil4223)0.2％(w/v)(聚二甲基硅氧烷的非離子型水性乳狀液)結構劑 KelzanS4)0.2％(w/v)(黃原膠)防凍劑 丙二醇 5％(w/v)殺生物劑Proxel5)0.1％(w/v)(包含20％1，2-苯異噻唑啉-3-酮(1，2-benisothiazolin-3-one)的二丙二醇水溶液)水 到1000ml可濕性粉劑(WP)活性成分 實施例2的化合物60％(w/w)潤濕劑Atlox49951)2％(w/w)(聚氧乙烯烷基醚)分散劑WitcosperseD-606)3％(w/w)(縮合萘磺酸的鈉鹽和烷基芳基聚氧乙酸酯的混合物)載體/填料 高嶺土 35％(w/w)水可分散的顆粒劑(WG)活性成分 實施例2的化合物50％(w/w)分散/粘合劑 WitcosperseD-4506)8％(w/w)(縮合萘磺酸的鈉鹽和磺酸烷基酯鈉鹽的混合物)潤濕劑MorwetEFW6)2％(w/w)(甲醛縮合產物)防沫劑RhodorsilEP 67033)1％(w/w)(包膠的硅氧烷)崩解劑AgrimerATF7)2％(w/w)(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)均聚物)載體/填料 高嶺土 35％(w/w)
1)商品購自ICI Surfactants2)商品購自Deutsche Shell AG3)商品購自Rhone-Poulenc4)商品購自Kelco Co.
5)商品購自Zeneca6)商品購自Witco7)商品購自International Speciality Products本發(fā)明的組合物也可以包含其它具有生物活性的化合物，例如具有類似或補充殺蟲活性的化合物或具有調節(jié)植物生長、殺菌或殺蟲活性的化合物。與單獨的式I化合物相比，這些殺蟲劑的混合物具有更廣范圍的活性。而且，其它殺蟲劑對式I化合物的殺蟲活性具有增效效果。
其它殺菌化合物例如可以是一種也能對抗諸如那些由白粉病、銹病屬、殼針孢屬、赤霉菌屬和長蠕孢屬引起的谷物(例如小麥)病害，種子和土壤所帶的病害和葡萄霜霉病和白粉病，茄科作物的早期和晚期枯萎病以及蘋果的白粉病和黑星病等的化合物。與單獨的式I化合物相比，這些殺菌劑的混合物具有更廣范圍的活性。而且，其它殺菌劑對式I化合物的殺菌活性具有增效效果。
其它殺菌化合物的例子是敵菌靈、azoxystrobin、苯霜靈、苯菌靈、bethoxazin、樂殺螨、雙苯三唑醇、滅瘟素、波爾多液、糠菌唑、磺酸丁嘧啶、敵菌丹、克菌靈、多菌靈、萎銹靈、carpropamid、chlorbenzthiazon、百菌清、乙菌利，含銅化合物如王銅和硫酸銅，放線菌酮、霜脲氰、cypofuram、環(huán)唑醇、cyprodinil、抑菌靈、二氯萘醌、氯硝胺、芐氯三唑醇、diclocymet、噠菌清、乙霉威、噁醚唑、diflumetorim、甲嘧醇、烯酰嗎啉、烯唑醇、消螨普、滅菌磷、二噻農、環(huán)烷嗎啉、十二烷胍、克瘟散、epoxiconazole、乙環(huán)唑、乙嘧醇、氯唑靈、famoxadone、咪菌腈、雙氯苯嘧醇、fenbuconazole、甲呋酰苯胺、fenhexamid、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、毒菌錫、乙酸三苯基錫、三苯羥基錫、嘧菌腙、fluazinam、fludioxonil、flumetover、fluquinconazole、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、乙磷鋁、麥穗寧、呋霜靈、furametpyr、雙辛胍胺、己唑醇、抑霉唑、雙胍辛醋酸鹽、ipconazole、異菌脲、稻瘟靈、春日霉素、異稻瘟凈、kresoxim-methyl、代森錳鋅、代森錳、嘧菌胺、滅銹胺、甲霜靈、metconazole、呋菌胺、腈菌唑、甲胂酸鐵銨、福美鎳、間硝酞異丙酯、氟苯嘧啶醇、甲呋酰胺、有機汞化合物、噁霜靈、氧化萎銹靈、戊菌唑、戊菌隆、葉枯凈、四氯苯酞、多氧霉素、代森聯(lián)、噻菌烯、咪鮮安、撲滅寧、丙酰胺、丙環(huán)唑、甲基代森鋅、定菌磷、啶斑肟、pyrimethanil、咯喹酮、氯吡呋醚、甲基克殺螨、quinoxyfen、五氯硝基苯、spiroxamine、SSF-126、SSF-129、鏈霉素、硫黃粉、戊唑醇、葉枯酞、四氯硝基苯、氟醚唑、噻菌靈、thifluzamide、甲基托布津、福美雙、甲基立枯磷、對甲抑菌靈、三唑二甲酮、三唑醇、triazbutil、唑菌嗪、三唑苯噻、環(huán)嗎啉、氟菌唑、嗪胺靈、triticonazole、有效霉素、乙烯菌核利、XRD-563、zarilamid、代森鋅和福美鋅。
另外，本發(fā)明的制劑可以包含至少一種式I化合物和任何下述種類的生物控制劑如病毒、細菌、線蟲、真菌和適用于控制昆蟲、雜草或植物病害或誘發(fā)植物中的抗寄主性的其它微生物。這種生物防治劑的例子是蘇云金桿菌、Verticillium lecanii、Autographica californica NPV、枯草芽孢桿菌(Beauvariabassiana)、Ampelomyces quisqualis、Bacilis subtilis、Pseudomonaschlororaphis、熒光假單胞菌噬菌體(Pseudomonas，fluorescens)、灰色鏈霉素(Steptomyces griseoviridis)和真菌木素(Trichoderma harzianum)。
而且，本發(fā)明的制劑可以包含至少一種式I化合物和誘發(fā)植物系統(tǒng)中后天獲得抗性的化學劑如煙酸或其衍生物、2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羧酸或BION。
式I化合物可以與土壤、泥炭和用于保護植物免受種子所帶的、土壤所帶的或葉片真菌病害侵襲的其它生根介質相混和。
本發(fā)明也包括如上所述式I化合物或如上所述組合物的殺菌用途，和在某處對抗真菌的方法，它包括用這種化合物或組合物處理該處(該處例如可以是要經受或已經受真菌侵襲的植物、這種植物的種子或生長這種植物或待生長這種植物的介質)。
本發(fā)明廣泛地適用于保護作物和觀賞植物免受真菌的侵襲。受保護的典型作物包括葡萄樹、谷物如小麥和大麥、稻、甜菜、頂果、花生、馬鈴薯、蔬菜和西紅柿。保護的持久性通常取決于所選的各化合物，并且也受各種外部因素的影響，例如氣候，這些影響一般可用合適的制劑而得到減輕。
下述實施例進一步說明本發(fā)明。然而，應明白的是本發(fā)明并不僅僅局限于下面給定的特定實施例。
實施例1拆分1，1，1-三氟丙-2-基胺在甲醇(250ml)中的D-(-)-酒石酸(25.5g，0.17mol)中加入外消旋三氟異丙基胺(38g，0.34mol)的甲醇溶液(100ml)。加入一半胺之后，形成白色沉淀。完全加入后，將混合物短暫加熱至回流。然后冷至室溫。將混合物在冰浴中冷卻，過濾分離鹽，在真空中干燥。然后將所得的產物(36g)從沸騰甲醇(170ml)中重結晶，獲得29.0g鹽，最后將該鹽從140ml甲醇中重結晶，獲得最終的產量為25.5g的(S)-三氟異丙基胺D(-)-酒石酸鹽。
為了制備目標化合物，而后將該鹽放在蒸餾設備中并在加熱和攪拌下小心地加入50％的氫氧化鈉水溶液，從而使胺從鹽中釋放出來。
釋放D(-)-酒石酸鹽使胺具有負的旋光度[a]D27-3.67(c＝10，甲醇)。值得注意的是對鹽酸化物來說旋光度就相反，[a]D27+4.26(c＝10，甲醇)。
對映體純度的測定在一小瓶中，將大約7mg酒石酸鹽溶解在0.6ml CDCl3中。加入氫氧化鈉水溶液(50％，3滴)，劇烈地搖動兩相混合物10秒鐘。然后用巴斯德吸移管分離有機層，經小棉塞過濾，直接進入NMR-管。加入(S)-(+)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇(21mg)，記錄核磁共振氫譜[1H-NMR譜(400MHz)]。由甲基在1.20ppm(R-對映體)和1.17ppm(S-對映體)處的信號積分以測定對映體的比率。S-對映體的對映體過量為＞85％。
實施例25-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-N-[(S)-(1，1，1-三氟丙-2-基氨基)]-1，2，4-三唑并[1.5a]嘧啶在攪拌下將實施例1獲得的(S)-1，1，1-三氟丙-2-基胺(4.2mmol)與二氯甲烷(10ml)的混合物加到5，7-二氯-6-(2，4，6，-三氟苯基)-1，2，4-三唑并[1.5a]嘧啶(1.4mmol，如EP 0770615中所述得自2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯和3-氨基-1，2，4-三唑)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨后用1N鹽酸洗滌2次，再用水洗滌1次。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。用叔丁基甲基醚(50ml)處理所得的淡棕色油，獲得熔點為117-121℃并且對映體過量＞98％的米色晶體。
實施例3-18與實施例1和2相似合成下述實施例(表I；結構和熔點)。
(CH*是指相對于(S)-異構體來說對映體過量至少為80％的化合物)實施例 L1L2L3L4L53 Cl H H H H4 F H H H H5 F H H H Fm.p.167℃6 Cl H H H F7 CH3H H H H8 Br H H Cl H9 H H Cl H H10 H H Br H H11 H H OCH3H H12 H H NO2H H13 F H OCH3H Fm.p.146℃14 F H H H Br15 F F H H F16 F H F H H17 H F OCH3H Fm.p.76℃18 F H F H Cl m.p.190℃生物研究A.用試驗化合物對各種植物致病真菌的系列稀釋試驗中確定最低抑制濃度MIC(最低抑制濃度)值，它表明活性成分在生長介質中能總體上抑制myecelial生長的最低濃度，該值可使用每板24或48個孔的微滴板(Microtiterplates)的系列稀釋試驗加以測定。將試驗化合物在營養(yǎng)液中稀釋，用TECAN RSP5000 Robotic Sample Processor分配到孔中。使用下述試驗化合物的濃度0.05、0.10、0.20、0.39、0.78、1.56、3.13、6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/ml。為了制備營養(yǎng)液，將V8蔬菜汁(333ml)與碳酸鈣(4.95g)混合，離心分離，用水(800ml)稀釋上層清液(200ml)，在121℃時用高壓鍋蒸30分鐘。
將各接種菌(馬鈴薯早疫病，ALTESO；甘薯灰霉僵腐病，BOTRCI；葡萄炭疽病，GUIGBI；小麥根腐病，COCHSA；Leptosphaeria nodorum，LEPTNO；馬鈴薯(番茄)晚疫病，PHYTIN；Magnaporthe griseaf.sp.oryzae，PYRIOR；大麥網斑病，PYRNTE；Phomopsis viticola，PHOPVI；葡萄葉斑病，PSEUTR；棉立枯病，RHIZSO)加到孔中作為孢子懸液(50ml；5×105/ml)或真菌瓊脂培養(yǎng)的瓊脂切片(6mm)。
在合適的溫度下(18-25℃)培養(yǎng)6-12天后，用肉眼觀察板確定MIC值。這些試驗結果與相應的外消旋化合物相對照列于表II至表IV中。
表II 實施例2化合物對不同病原菌的最低抑制濃度
除了甘薯灰霉僵腐病外，靶標還包括其它3種發(fā)生在葡萄生長季早期的葡萄病原菌葡萄炭疽病(黑腐病)、葡萄蔓割病和葡萄葉班病。結果表明(R/S)-外消旋物和(S)-對映體對抗這些葡萄真菌具有良好至非常好的活性。然而，(S)-異構體對幾乎所有病原菌的活性比外消旋體高過兩倍。
表III 實施例13化合物對不同病原菌的最低抑制濃度
結果表明(R/S)-外消旋物和(S)-對映體對抗試驗真菌具有良好至非常好的活性。然而，(S)-異構體對抗三種試驗病原菌的活性高達約兩倍。
表IV 實施例18化合物對不同病原菌的最低抑制濃度
結果表明(S)-對映體對抗試驗真菌具有非常好的活性，而(R/S)-外消旋物對抗幾乎所有真菌(除了Magnaporthe grisea f.sp.oryzae)幾乎沒有活性。然而，(S)-異構體對抗這種病原菌的活性高達四倍。
B.測定試驗化合物在溫室試驗中的效果在溫室試驗中也研究(R/S)-外消旋物和(S)-對映體在體內對若干谷物病害和雙子葉作物病害的功效。評價兩種化合物的治病和殘留活性以及內吸性。
兩種化合物都顯示出對所試驗病害的殺菌活性(表V至VIII)。在所有的試驗中，(S)-對映體的性能可與外消旋物相比擬，但在大多數試驗中它甚至更好。
權利要求
1.一種式I的光學活性7-(1，1，1-三氟烷-2-基氨基)-三唑并嘧啶，
其中R1代表C1-6烷基，CH*是指手性碳原子，Hal代表鹵原子，L1-L5各自獨立地代表氫或鹵原子或烷基、烷氧基或硝基，其特征在于(S)-對映體的對映體過量至少為70％。
2.如權利要求1所述的化合物，其中L1和L5中的至少一個代表鹵原子。
3.如權利要求1或2所述的化合物，它主要是由(S)-對映體組成的。
4.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1代表甲基。
5.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中L1和L5代表氟原子，L3代表氫或氟原子或甲氧基。
6.如權利要求1所述的化合物，它選自5-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，6-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-甲苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-溴-5-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，6-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2-氯苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)-3-甲基丁氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；5-氯-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；和5-氯-6-(2，4-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，其中(S)-對映體的對映體過量至少為80％。
7.如權利要求1所述的化合物，它選自5-氯-6-(3，4，6-三氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，和5-氯-6-(2-氯-4，6-二氟苯基)-7-[2-(1，1，1-三氟)丙氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，其特征在于相應的(S)-對映體的對映體過量至少為80％。
8.一種制備如上述權利要求中任一項所定義的式I光學活性化合物的方法，它包括用式III光學活性胺處理式II化合物，所述式II化合物為
其中L1-L5和Hal的定義如權利要求1所述，所述式III光學活性胺為
其中R1和R2的定義如權利要求1所述，M代表氫原子或游離或配合的金屬原子，并且(S)-對映體的對映體過量至少為70％。
9.一種制備式IIIA的(S)-1，1，1-三氟烷基-2-胺的改進方法，
其中R1的含義如權利要求1所述，該方法是用光學活性酒石酸拆分1，1，1-三氟烷基-2-胺的相應外消旋混合物，其改進之處包括在惰性溶劑存在下用0.3-0.7mol的D-(-)-酒石酸處理1mol的所述外消旋混合物。
10.一種殺菌組合物，它包含載體和至少一種如權利要求1-6中任一項所述的式I化合物作為活性劑。
11.一種在某處對付真菌的方法，它包括用殺菌有效量的如權利要求1-6中任一項所述的式I化合物或如權利要求10所述的組合物來處理該處。
12.將權利要求1所述的式I化合物或權利要求10所述的組合物用作殺菌劑。
全文摘要
一種新穎的式Ⅰ族光化合物,(R
文檔編號C07C209/88GK1250052SQ99120740
公開日2000年4月12日 申請日期1999年9月24日 優(yōu)先權日1998年9月25日
發(fā)明者W·普弗恩格, K·－J·皮斯, G·阿爾貝特, P·卡特, A·雷寧, H·V·T·科特 申請人:美國氰胺公司