專利名稱：2,5－二氨基－4,6－二氯嘧啶的制備方法
本申請是申請日為95.04.27，申請?zhí)?5106201.8，題目為“N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制備方法”的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制備方法。該化合物是制備抗病毒核苷酸衍生物(PCT申請WO91/01310)的重要中間體。
現(xiàn)已知N-5-被保護(hù)的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是用于制備抗病毒核苷酸的中間體(EP-A0552758)。該化合物的缺點(diǎn)是它很難轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸衍生物。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種嘧啶衍生物，從它可以高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸衍生物以及提供一種這種嘧啶衍生物經(jīng)濟(jì)的制備方法。
本發(fā)明的任務(wù)可用如權(quán)利要求1所述通式為I的新的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺以及如權(quán)利要求2所述的制備方法加以解決。
本發(fā)明的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺是一個在文獻(xiàn)中還沒有報道過的化合物。
在本方法的第一步中，在堿的存在下使通式II的氨基丙二酸酯或其鹽，R1為C1-C6的烷基
與胍或其鹽環(huán)化成通式III的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽
用作反應(yīng)物的通式II的氨基丙二酸酯可以用已知的方法由相應(yīng)的丙二酸酯衍生物的酰胺化制得。
根據(jù)EP-A0552758，適用的堿為堿金屬醇鹽，如甲醇的鈉或鉀鹽，乙醇的鈉或鉀鹽。優(yōu)選地在甲醇溶液中使用可就地形成的甲醇鈉或乙醇溶液中則可就地地形成的乙醇鈉。
適用作氨基丙二酸酯和胍的鹽是它們的氫氯酸或氫溴酸鹽。
環(huán)化反應(yīng)適合在室溫至相應(yīng)溶劑的回流溫度間進(jìn)行，在回流溫度時進(jìn)行較好。
在2至6小時的常規(guī)反應(yīng)時間后可以用常規(guī)處理方法分離出通式III的中間產(chǎn)物。優(yōu)選是不分離通式III中間產(chǎn)物直接合成通式I的最終產(chǎn)物。
在本方法的第二步中，在通式IV的酰胺存在下
將通式III的中間產(chǎn)物或其鹽用氯試劑氯化成通式V的4，6-二氯嘧啶
式中取代基R5為-NH2；R2或者是一個雜原子上被取代的5元或6元雜環(huán)烷基，如哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基，優(yōu)選是哌啶基或吡咯烷基；或者是-NR3R4，其中R3和R4可以相同或不同，為C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基或芐基，優(yōu)選是甲基或芐基。
可用作通式IV的酰胺有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二異丙基甲酰胺、N-甲酰哌啶、N-甲酰嗎啉、N-甲酰硫代嗎啉、N-甲基-N-甲酰哌嗪或N，N-二芐基甲酰胺，優(yōu)選是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N，N-芐基甲酰胺。
適用作通式III中間產(chǎn)物的鹽有它的氫氯酸或氫溴酸鹽以及它的堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽。
用作氯化試劑的是專業(yè)上常見的氯化試劑，如三氯氧磷、亞硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光氣或雙光氣。優(yōu)選(用作)氯化試劑是三氯氧磷。
氯化試劑和酰胺(IV)的摩爾比為1比0.55至1比10，更好的是按1比0.55至1比1的摩爾比率使用。
氯化適宜于在50℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。
上述酰胺可用作氯化溶劑。另外，氯化也可在惰性溶劑中進(jìn)行。用作惰性溶劑的有，如甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯苯，優(yōu)選的是甲苯或二氯乙烷。
在3至24小時的常規(guī)反應(yīng)時間后用專門的方法分離出相應(yīng)通式V(R5＝-NH2)的4，6-二氯嘧啶。這個4，6-二氯嘧啶在文獻(xiàn)中沒有記載，它作為制備N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺新的中間產(chǎn)物是本發(fā)明的一個組成部分，優(yōu)選的4，6-二氯嘧啶(V，R5＝-NH2)例子是4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2，5-二胺和4，6-二氯-N′-(哌啶-1-甲叉)嘧啶-2，5-二胺。
通過選擇反應(yīng)和處理條件也可以分離出這種4，6-二氯嘧啶(V)的前體。這些前體同樣用通式V定義，但R5表示-NH-CH＝O或-N＝CH-R2，其中R2有前述的意義。這些前體在文獻(xiàn)中也沒有記載過，因此它作為制備N-(2-氯基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺新的中間產(chǎn)物也是本發(fā)明的一個組成部分。優(yōu)選的例子是4，6-二氯-N，N′-二(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺，4，6-二氯-N，N′-二(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺或N-〔4，6-二氯-5-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2-基〕甲酰胺。
在本方法的第三步中，將通式V的4，6-二氯嘧啶與通式VI的含水羧酸反應(yīng)形成通式I的最終產(chǎn)物。
R6-COOH VI其中R6表示支鏈的或直鏈的C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基。
用作羧酸的有乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、異丁酸、特戊酸、環(huán)丙烷羧酸、環(huán)戊烷羧酸、環(huán)己烷羧酸，優(yōu)選的是乙酸、丙酸或特戊酸。
羧酸使用濃度為20至70體積％，選用25至50體積％較好。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在最后一步(第三步)中使用羧酸的含水醇溶液時，將直接形成通式VII的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，它也可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸衍生物，因此通式VII的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的制備方法也是本發(fā)明的一個組成部分。
用作含水醇溶液的有甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇的含水溶液。
第三步中的反應(yīng)適合于在50至100℃進(jìn)行，優(yōu)選溫度在70至90℃之間。
在1至10小時的常規(guī)反應(yīng)時間后可以用常規(guī)的專業(yè)處理方法分離出通式I或VII的最終產(chǎn)物。不同于已知的N-5-被保護(hù)的-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(EP-A0552758)，新的通式I產(chǎn)物和已知的通式VII產(chǎn)物可以方便地和高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸衍生物。
實施例實施例1制備N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺1.1制備4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺一步法將25g(117mmol)氨基丙二酸酯-氯化氫在50ml甲醇中的懸浮液冷卻至10℃，并加入21.07g甲醇鈉(30％甲醇溶液)。將該懸浮液滴入由63.2g(351mmol)甲醇鈉(30％甲醇溶液)和12.55g(128.7mmol)胍-氯化氫溶于50ml甲醇所組成的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流，并在該溫度下攪拌16小時。接著向溫?zé)岬膽腋∫褐型ㄈ?3.5g(370mmol)氯化氫氣體。接著蒸去甲醇。在蒸餾過程中慢慢滴加總共200ml甲苯。待所有甲醇蒸出后，滴加71.6g(468mmol)三氯氧磷，隨后在80℃時滴加34.2g(468mmol)二甲基甲酰胺。在80℃時將反應(yīng)混合物攪拌17.5小時，冷卻至室溫后，慢慢加入溶有64.7g碳酸鉀的150ml水。再將它在50℃加熱5小時。然后用30％氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至7。冷卻反應(yīng)混合物，過濾出產(chǎn)品，用水洗滌和真空干燥后得到23.2g(85％)純產(chǎn)品，淡棕色固體。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ2,9-3,0(2s，6H)；6,9(s，2H)；7,6(s，1H)；13C-NMR(DMSO，100MHz)33,5；39,3；130,3；153,5；157,0；157,1.m.p.195℃(dec).1.2制備N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺a)將2.35g(10mmol)實施例1.1中的產(chǎn)物和15g含50％水的丙酸組成的溶液于70℃下攪拌7小時。然后冷卻并過濾出產(chǎn)物。用水洗滌和真空干燥后得到1.66g白色固體。該固體懸浮在50ml 2M碳酸鉀溶液中，在室溫下攪拌2小時。然后過濾，用水洗滌，真空干燥產(chǎn)物，得到1.33g(64％)純的產(chǎn)物，近似白色的固體。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ9,6-10,1(b，1H)；8,3和8,0(2s，1H)；7,7和7,6(2s，2H).b)類似于a)用特戊酸代替丙酸用作羧酸，按相應(yīng)的步驟處理產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％。實施例2制備4，6-二氯-N′(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺2.1制備4，6-二氯-N，N′-二(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺將4.46g(25mmol)二氨基二羥基嘧啶-氯化氫置于45ml甲苯中的懸浮液和15.33g(100mmol)三氯氧磷加熱至90℃。在45分鐘內(nèi)滴加入7.31g(100mmol)的二甲基甲酰胺。然后在90℃攪拌20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合慢慢和100g 10％碳酸鉀溶液混合。然后再加入19.5g固態(tài)碳酸鉀，結(jié)果pH值升至7。用三份乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到6.44g淡棕色固體，產(chǎn)率89％。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ2,9-3,1(4s，12H)；7,6(s，1H)；8,5(s，1H).
13C-NMR(DMSO，100MHz) 33,5；39,4；40,4；134,2；153,0；156,7；158,0；159,1.m.p.121,5-123℃C10H14Cl2N6的CHN計算值C41,54，H4,88，N29,06；測定值.C41,4，H4,58，N28,6.2.2制備N-〔4，6-二氯-5-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2-基〕甲酰胺在室溫下將3g(10mmol)實施例2.1中的產(chǎn)物置于10ml 50％含水乙酸的懸乳液攪拌4.5小時，然后過濾出產(chǎn)物，用水洗二次，每次10ml，真空干燥后得2.18g(83％)純產(chǎn)物，白色固體。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ2,9-3,1(2s，6H)；7,7(s，1H)；9,2(d，1H)；11,2(d，1H).
13C-NMR(DMSO，100MHz)33,6；39,6；136,9；149,6；153,4；156,9；162,5.m.p.172,5-174℃C8H9Cl2N5O的CHN計算值C36,66，H3,46，N26,72；測定值C36,7，H3,07，N25,9.2.3制備4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺將1.85g(7.1mmol)的實施例2.2中產(chǎn)物溶于25ml 10％鹽酸的溶液加熱至40℃，并在此溫度攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用2M碳酸鉀將pH調(diào)至8.7，過濾沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥后得到1.52g(91％)純產(chǎn)物，白色固體。光譜數(shù)據(jù)與上相似。2.4制備4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺一步法將4.46g(25mmol)二氨基二羥基嘧啶-氯化氫置于90ml甲苯中的懸浮液和15.33g(100mmol)三氯氧磷加熱至80℃。在60分鐘內(nèi)滴加入7.31g(100mmol)二甲基甲酰胺。然后在80℃攪拌16小時。待反應(yīng)混合物冷卻后，摻入100ml水?？偣灿?.4g碳酸鈉將pH值調(diào)至1，反應(yīng)混合物加熱至40℃，并在該溫度攪拌4小時。然后冷卻至室溫，用30％氫氧化鈉溶液中和，過濾出產(chǎn)物。用水洗滌和真空干燥后得到5.5g(95％)米白色固體產(chǎn)物。它相當(dāng)于89％的產(chǎn)率。光譜數(shù)據(jù)與上述的相似。實施例3制備4，6-二氯-N′-(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺3.1制備4，6-二氯-N，N′-二(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺將3.57g(20mmol)二氨基二羥基嘧啶-氯化氫置于70ml甲苯中的懸浮液和12.27g(80mmol)三氯氧磷加熱至80℃。在60分鐘內(nèi)滴加入9.05g(80mmol)1-甲酰哌啶。然后在80℃攪拌22小時。待反應(yīng)混合物冷卻后摻入1M碳酸鉀溶液100ml。接著用NaOH調(diào)pH值至7。用三份乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)相用碳酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到10.87g還含有很多N-甲酰哌啶的油。產(chǎn)物可通過將其懸浮在己烷中，接著過濾加以提純。產(chǎn)率＞90％1H-NMR(DMSO，300MHz)δ8,5(1s，1H)；7,7(s，1H)；3,4-3,8(m，8H)；1,5-1,9(m，12H).3.2制備4，6-二氯-N′-(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺將9.9g(18.2mmol)實施例3.1中制得的產(chǎn)物溶于73g 10％鹽酸形成的溶液先在室溫下攪拌4.5小時，然后在47℃攪拌2小時。讓其冷卻并用30％氫氯化鈉溶液pH值調(diào)至7。產(chǎn)物過濾后用水洗滌，真空干燥。得到4.68g(88％)淡棕色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ7,55(s，1H)；7,4(s，2H)；3,2-3,7(m，4H)；1,5-1,8(m，6H).實施例4N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為2-氨基-9-丁基-6-氯-嘌呤4.1制備N-(2-氨基-4-丁基氨基-6-氯嘧啶-5-基)甲酰胺在室溫下將0.43g(2mmol)N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺和0.31g(4.2mmol)正丁胺溶于10ml四氫呋喃形成的溶液攪拌17小時。隨后用水摻入反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥以及用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后得到0.49白色固體。該固體可以通過在甲苯中重結(jié)晶后加以提純，得到0.46g純產(chǎn)物，它相當(dāng)于定量產(chǎn)率。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ9,0和8,6(s和d，1H)；8,1和7,8(s，和d，1H)；7,0和6,75(2t，1H)；6,5和6,4(2s，2H)；3,3-3,4(m，2H)；1,4-1,6(m，2H)；1,2-1,4(m，2H)；0,9(t，3H).4.2制備2-氨基-9-丁基-6-氯-嘌呤將0.51g(2mmol)由實施例4.1制得的產(chǎn)物置于10ml二乙氧基乙酸甲酯中的懸浮液加熱回流3.5小時。然后濃縮至干，殘留物中摻入30ml 0.5M鹽酸溶液。室溫下放置3小時后，用氫氧化鈉將此淡黃色溶液的pH值調(diào)至為8。生成的懸浮液用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到0.46g(97％)含量(95％(按1H-NMR測定)的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ8,2(s，1H)；6,9(s，2H)；4,05(t，2H)；1,6-1,9(m，2H)；1,1-1,4(m，2H)；0,9(t，3H).4.3 5-(N-乙氧羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶轉(zhuǎn)化為2-氨基-9-丁基-6-氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮(對比實施例)作為對比實施例將5-(N-乙氧羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶作為N-5被保護(hù)-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(EP-A-0552758)的衍生物在實施例4相似的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
然而在這種條件下不能得到2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤，而得到2-氨基-9-丁基-6-氯-7，9-二氫嘌呤-8-酮。實施例5制備2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在80℃將由置于5g特戊酸中的2.35g(10mmol)由實施例1.1制得的產(chǎn)物、10ml甲醇和15ml水組成的混合物攪拌4.5小時，然后過濾沉淀出的固體，濾液用濃的氫氧化鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后剩下1.40g包含產(chǎn)物的混合物，其中65％(按1H-NMR測定)為所需產(chǎn)物(產(chǎn)率51％)，產(chǎn)物不再純化。實施例62，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶繼續(xù)轉(zhuǎn)化為2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤6.1 2，5-二氨基-4-丁基氨基-6-氯嘌呤在100℃將由2.5g(14mmol)2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，1.37g(18.7mmol)正丁胺和6ml三乙胺置于60ml丁醇中形成的懸浮液攪拌9小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。在殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后，將產(chǎn)物懸浮在10ml異丙醚中，過濾并干燥產(chǎn)物，得到2.24g(75％)桔紅色固體。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5,4(寬s，1H)；4,6(s，2H)；3,4(t，2H)；2,7(s，2H)；1,6(m，2H)；1,4(m，2H)；0,95(t，3H).6.2制備2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤將1.0g(4.63mmol)由實施例6.1制得的產(chǎn)物置于10ml二甲基甲酰胺和10ml原甲酸乙酯組成的溶液冷卻至0℃，摻入0.5ml濃鹽酸。這時，溫度升至10℃，隨后在室溫攪拌22小時。完全濃縮后，殘留物中加入40ml 0.5M鹽酸溶液，在室溫放置2小時后用氫氧化鈉將該淡黃色溶液的pH值調(diào)至8。生成的懸浮液用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后，得到1.1g(定量的)含量為95％(按1H-NMR測定)的所需產(chǎn)物。光譜數(shù)據(jù)與實施例4.2相似。
權(quán)利要求
1.通式VII的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的制備方法，
其特征在于在第一步中，在堿的存在下通式II的氨基丙二酸酯或其鹽；其中R1表示C1-C6烷基，
與胍或其鹽轉(zhuǎn)化成通式III的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽，
在第二步中；在通式IV的酰胺存在下
其中R2表示一個雜原子上被取代的5元或6元雜環(huán)烷基，或-NR3R4，其中R3和R4可以相同或不同，且是C1-C6烷基或芐基，用氯化試劑將通式III的中間產(chǎn)物氯化成通式V的4，6-二氯嘧啶，
其中R2與上述意義相同，R5表示-NH2，在第三步中，通式V的中間產(chǎn)物與通式VI的羧酸，R6-COOH VI其中R6表示一個支鏈或直鏈的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，在含水醇溶液中反應(yīng)生成通式VII的最終產(chǎn)物。
2如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)過程中不用分離通式III的中間產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于第一步中堿金屬醇鹽用作堿。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第二步中三氯氧碳用作氯化試劑。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在第二步中將二甲基甲酰胺、N，N-甲酰哌啶或N，N-二芐基甲酰胺作用酰胺。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在第二步中的氯化在50℃至回流溫度間的一個溫度進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在第三步中將乙酸、丙酸或特戊酸用作脂肪族羧酸。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在第三步中的反應(yīng)在50℃至100℃間的一個溫度進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的2,5－二氨基－4,6－二氯嘧啶的制備方法,這種嘧啶衍生物是制備抗病毒核苷酸衍生物的重要中間體。
文檔編號C07D239/48GK1259517SQ9912345
公開日2000年7月12日 申請日期1995年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月27日
發(fā)明者G·斯塔基, R·伊溫克爾里德 申請人:隆薩股份公司