專利名稱：2－氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的z－異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備(Z)-2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的工藝，該化合物可用作藥物的中間體，例如用于構(gòu)造公開于EP467647B1的抗體的側(cè)鏈部分的中間體，該專利對應(yīng)于JP2618119。
一種制備(Z)-2-氨基噻唑衍生物的氫溴酸鹽的工藝公開于EP467647B1的制備方法6中，然而該工藝作為工業(yè)生產(chǎn)方法并不總令人滿意，因為它沒有公開關(guān)于如何控制放熱反應(yīng)的重現(xiàn)性細(xì)節(jié)。因此需要一種改進(jìn)的工藝。
本發(fā)明的目的之一是提供一種制備如下文所述式I的(Z)-2-氨基噻唑衍生物的酸性鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種工業(yè)上有利的反應(yīng)方法，特別是一種連續(xù)方法，用于擇優(yōu)制備式I的2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體，同時控制工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的放熱反應(yīng)。
本發(fā)明提供1.一種制備式I的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽的工藝
其中R1和R2各自代表含有1-5個碳原子的烷基，Y代表鹵素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2，m表示HY無機(jī)酸的化合價數(shù)和n表示整數(shù)1或2，
該工藝包括使式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性鹽與式(III)的無機(jī)酸反應(yīng)
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的烷基，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，和X代表溴原子或碘原子，HY(III)其中Y代表鹵素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2；2.一種擇優(yōu)制備式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體的連續(xù)工藝，
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的低級烷基，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，該工藝包括將硫脲和式(V)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯持續(xù)注入有至少一個攪拌器的反應(yīng)器中，
其中R1和R2的含義如上所述，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，硫脲和式(V)化合物一起在反應(yīng)器中有足夠的停留時間反應(yīng)，使式(V)的化合物轉(zhuǎn)化成式(IV)的化合物，并從反應(yīng)器中抽取含式(IV)化合物的反應(yīng)混合物作為流出物，和3.一種擇優(yōu)制備如上文所述式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體的工藝，該工藝包括將硫脲和如上所述式(V)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯反應(yīng)，其中的反應(yīng)溫度保持在-10℃到+45℃，并且反應(yīng)時間Rt由下列不等式確定60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”表示反應(yīng)溫度。
在本發(fā)明中，術(shù)語“Rt”代表“反應(yīng)時間”(當(dāng)涉及在反應(yīng)器中的間歇反應(yīng))，和“停留時間”(當(dāng)涉及在反應(yīng)器中的連續(xù)反應(yīng))。優(yōu)選實施方案的描述首先是本發(fā)明的第一方面關(guān)于制備式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽的工藝，該工藝包括將式(II)的2-氨基噻唑化合物酸性鹽與式(III)的無機(jī)酸反應(yīng)。
式(I)，(II)和(VI)中的R1和R2代表的1-5個碳原子的低級烷基的實例各自包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和新戊基。
本發(fā)明第二方面所述式(IV)和(V)中的R1和R2代表的1-5個碳原子的低級烷基的實例均如上所述。
式(I)和(III)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽中的基團(tuán)Y代表鹵素原子如氯、溴等，或代表-OSO3H或-OPO(OH)2。
式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性鹽中的X代表溴原子或碘原子。
式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性鹽實例包括下列化合物的氫溴酸鹽或碘化氫鹽。
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丙酯，
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4基)-2-丁烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)4-甲基-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丁酯，
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸異丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正戊酯和這些酸性鹽的兩種或多種的混合物。
上述的2-氨基噻唑衍生物的Z-異構(gòu)體富氫溴酸鹽在本發(fā)明工藝中優(yōu)選使用并可由已知方法或下文所述本發(fā)明的方法而獲得。
式(III)的無機(jī)酸的實例包括鹵化氫如氯化氫和溴化氫，硫酸，磷酸等。優(yōu)選氯化氫和溴化氫，并且氯化氫是最優(yōu)選的。盡管通常單獨使用無機(jī)酸，也可以使用兩種或更多的無機(jī)酸的混合物。每摩爾2-氨基噻唑化合物(II)要使用的無機(jī)酸的量是0.3到10摩爾，優(yōu)選是0.5到5摩爾。
盡管可以使用無水無機(jī)酸如氣態(tài)無機(jī)酸，通常使用的是無機(jī)酸的水溶液。酸性水溶液的濃度通常為2-99％，優(yōu)選4-70％。
作為選擇，也可使用在有機(jī)溶劑中吸收的無水無機(jī)酸(III)溶液。有機(jī)溶劑的實例包括芳香烴類如苯、甲苯和二甲苯；脂族烴類如己烷和庚烷；鹵代烴類如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1-氯丁烷和氯苯；
醚類如乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇三甲醚；酮類如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇；和腈類如乙腈。這樣的有機(jī)溶劑可以單獨或兩種或多種的混合物形式使用。
有機(jī)溶劑的用量通常為每重量份無機(jī)酸(III)用有機(jī)溶劑0.2-50份，優(yōu)選0.5-20份。
式(II)的2-氨基噻唑混合物酸性鹽和式(III)的無機(jī)酸間的反應(yīng)通常在有溶劑存在的條件下進(jìn)行。溶劑的實例包括上文所例用于吸收無機(jī)酸的溶劑以及水。
這樣的溶劑可單獨或以兩種或多種結(jié)合的方式使用。優(yōu)選使用與水可互溶的有機(jī)溶劑。
這種與水可互溶的有機(jī)溶劑的實例包括醚類如1，2-二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚；酮類如丙酮和甲基乙基酮；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；醇類如甲醇、乙醇和2-丙醇；腈類如乙腈。
有機(jī)溶劑或水的用量通常為每重量份2-氨基噻唑化合物(III)用有機(jī)溶劑或水0.5-100份，優(yōu)選1-50份。
2-氨基噻唑化合物酸性鹽(II)與無機(jī)酸(III)的反應(yīng)的實施是例如向含2-氨基噻唑化合物酸性鹽(II)的溶液中加入無機(jī)酸(III)的水溶液。作為選擇，含2-氨基噻唑化合物酸性鹽(II)的溶液可加入無機(jī)酸(III)的水溶液中。
反應(yīng)進(jìn)行的溫度不能低于反應(yīng)混合物的凝固點。反應(yīng)溫度通常為-40℃-40℃，優(yōu)選-20℃-20℃。
反應(yīng)時間沒有特別限制，通常是大約0.5-48小時。
必要時可在2-氨基噻唑化合物酸性鹽(II)和無機(jī)酸(III)混合前或后加入式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽作為晶種。這樣加入晶種可導(dǎo)致晶體從反應(yīng)混合物中平穩(wěn)沉淀出。
反應(yīng)完后從混合物中過濾沉淀物分離得到式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽的晶體。
必要時可用溶劑洗如此得到的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽晶體?？捎糜谙淳w的溶劑實例包括上述用于2-氨基噻唑化合物酸性鹽(II)和無機(jī)酸(III)反應(yīng)的溶劑。這種溶劑可單獨或以兩種或多種結(jié)合的方式使用。
溶劑的用量通常為每重量份2-氨基噻唑化合物的酸性鹽(II)用溶劑0.1-20份，優(yōu)選0.3-10份。
洗滌晶體通常在-40℃-40℃下進(jìn)行，優(yōu)選-20℃-20℃。
這樣得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽晶體可用常規(guī)方式干燥。作為選擇，含有反應(yīng)和/或清洗中所用有機(jī)溶劑的晶體無需干燥即可使用。
當(dāng)使用含水的溶劑作為反應(yīng)和/或清洗中所用溶劑時，得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽可能含結(jié)晶水。即使在這種情況下，也可以毫無問題地制備和使用(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽(I)。
這樣就可獲得式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽。(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性鹽(I)實例包括下列化合物的氯氫化物、溴氫化物、碘氫化物、二氯氫化物、二溴氫化物、二碘氫化物、酸式硫酸鹽和1/3-磷酸式鹽(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正戊酯，
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸乙酯，
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸異丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸叔丁酯和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正戊酯。
當(dāng)式(II)的2-氨基噻唑化合物酸性鹽中的取代基X與式(III)無機(jī)酸中的基團(tuán)Y不同時，得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽可能是上文所述的式(I)(Z)-2-氨基噻唑化合物的混合酸性鹽。
必要時，例如可通過令式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽與堿如碳酸氫鈉反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成游離的(Z)-2-氨基噻唑化合物。
上述的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽(I)可以毫無問題地制造和使用。
上述工藝中使用的式(II)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽可通過例如將式(VI)的鹵代化合物與硫脲在與下文相似的條件下反應(yīng)而制得，但該鹽的制備條件或方法并不特別限于此。
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的烷基，X代表溴原子或碘原子并且波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物。
接下來描述的是本發(fā)明的第二方面。關(guān)于由式(V)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯擇優(yōu)制備式(IV)化合物的連續(xù)工藝。
盡管本發(fā)明第二方面所用的式(VI)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯可通過例如根據(jù)EP0467647B1公開的方法制得，該化合物的生產(chǎn)方法并不限于該公開工藝。
式(VI)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯的特殊實例包括2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亞乙基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亞丙基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亞丁基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸異丙酯，
2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-(2-甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸正丁酯2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯2-亞戊基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-(2，2-二甲基亞丙基)-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸異丙酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亞己基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，等。
硫脲的用量通常為每摩爾式(VI)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯用硫脲0.5-10摩爾，優(yōu)選0.9-5摩爾。
在本發(fā)明的連續(xù)工藝中，優(yōu)選進(jìn)行該反應(yīng)，這樣使得到的混合物優(yōu)選保持在預(yù)定溫度下(例如-10℃到+45℃)從而使不希望的副反應(yīng)減少，并且反應(yīng)器要設(shè)計成具有足夠停留時間用于原料反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化。
2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯溶液和硫脲溶液是通過泵如齒輪泵、活塞泵等連續(xù)不斷地進(jìn)入反應(yīng)器中。
反應(yīng)器通常包含輸送管，前方連接到管式反應(yīng)器上，該反應(yīng)器可進(jìn)一步連接到另一輸送管線。反應(yīng)物(硫脲和式(V)化合物)溶液通常連續(xù)輸入前方連接有管式反應(yīng)器的輸送管中或直接輸入到反應(yīng)器中，在反應(yīng)器中反應(yīng)物被其中裝配的攪拌器充分混合，并且必要時反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化可進(jìn)一步在其后的輸送管線中進(jìn)行。
本發(fā)明中使用的反應(yīng)器的實例包括具有至少一個攪拌器的管式反應(yīng)器。且攪拌器單獨或串聯(lián)排列以使裝入的反應(yīng)液產(chǎn)生充分的湍流。
攪拌器的實例包括一種靜止混合器，其中能引起反應(yīng)物溶液湍流的各種形狀的葉片放置于圓筒形外殼中，一種攪拌器，將其中一片位于圓筒形外殼中的葉片旋轉(zhuǎn)以便產(chǎn)生上述的湍流，一種攪拌器，具有一片固定在圓筒形外殼內(nèi)壁上的葉片和固定在軸上并沿軸線方向往復(fù)運動的攪拌棒，該軸安裝于圓筒形外殼中，和一種攪拌器，具有一片固定在軸上的螺旋狀葉片，軸位于圓筒形外殼內(nèi)且與振動源相連，其中的螺旋狀葉片和圓筒形外殼形成反應(yīng)物溶液的螺旋狀通道。
在這些攪拌器中，優(yōu)選使用的是一種靜止混合器(例如Noritake有限公司制造Noritake靜止混合器，Tokusyukika-kogyou有限公司制造的TK-ROSS LPD混合器和Motionless混合器，Sumitomo Heavy Industries有限公司制造的Sulzer混合器，Iken Kogyou有限公司制造的Myu混合器，Sakura Seisakusyo有限公司制造的Square混合器，Satake Kagaku Kikai Kogyou有限公司制造的Satake Multiline混合器，Shimazaki Seisakusyo有限公司制造的Pipeline攪拌器)，一種攪拌器，具有一片固定在位于圓筒形外殼中的軸上的螺旋狀葉片且該軸連接于振動源或電機(jī)機(jī)軸，由此為反應(yīng)物溶液形成了螺旋狀的通道，該攪拌器公開于JP4-235729A和Journal of Fermentation andBioengineering Vol.78，No.4.pp293-297，1994，全部公開文獻(xiàn)在本文引用為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的管式反應(yīng)器可以進(jìn)一步用許多打孔的隔板隔開，隔板設(shè)置在管線中以在多階段混合反應(yīng)液。
然后可以在管式反應(yīng)器中加入并在管式反應(yīng)器混合2-亞烷基-4-溴代乙酰乙酸酯溶液和硫脲溶液，將獲得的混合反應(yīng)液通過普通的管線，即，保留所需的停留時間(反應(yīng)時間)的管子。
式(V)反應(yīng)物和硫脲通常加入反應(yīng)器作為在溶劑中的溶液。要使用的溶劑的例子包括在本發(fā)明的第一方面使用的那些有機(jī)溶劑?？梢詥为毷褂眠@些溶劑，也可以兩個或更多地結(jié)合使用。使用的溶劑的量并不特定局限，通常從0.5到100份，優(yōu)選從1到30份，以式(V)的2-亞烷基-4-溴代乙酰乙酸酯重量為一份。
要使用的用來溶解硫脲的溶劑的量是在下面所述的溫度下不允許硫脲沉淀的量。優(yōu)選用上述酰胺溶劑溶解硫脲。
反應(yīng)優(yōu)選在-10到45℃的溫度范圍進(jìn)行，這樣反應(yīng)最好保持的控制溫度維持在從-10到45℃的溫度范圍。更優(yōu)選的反應(yīng)在0到35℃的溫度范圍進(jìn)行，這樣反應(yīng)最好保持的控制溫度維持在從0到35℃的溫度范圍。
獲得的反應(yīng)混合物通常從反應(yīng)器中作為流出物抽取，例如，然后將流出物迅速冷卻以降低不需要的副反應(yīng)，比如所要的(Z)-2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽異構(gòu)為其E-異構(gòu)體的異構(gòu)反應(yīng)。例如，通常可將反應(yīng)混合物冷卻到0℃或更低，優(yōu)選為-10℃或更低，更優(yōu)選為-30℃以有效抑制異構(gòu)反應(yīng)?；蛘呤牵鸬蜗蛟诒景l(fā)明第一方面中使用的酸的水溶液中加入抽取的反應(yīng)混合物。
因此，停留時間(反應(yīng)時間)Rt優(yōu)選設(shè)定在通過下面不等式確定的范圍60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是最好保持的控制溫度。
冷卻方法可以是，但不局限于，使用致冷劑間接冷卻反應(yīng)混合物，或通過直接把反應(yīng)混合物注入已經(jīng)冷卻的溶劑中，例如1-氯代丁烷等，或通過向流出反應(yīng)混合物中加入冷卻的材料例如預(yù)先冷卻的溶劑和/或干冰，等等。
或者是通過如上所述類似的反應(yīng)條件下迅速混合式(IV)的2-亞烷基-4-溴代乙酰乙酸酯和硫脲溶液進(jìn)行反應(yīng)，但是考慮在上述優(yōu)選的反應(yīng)溫度和時間內(nèi)在單級反應(yīng)中反應(yīng)的發(fā)熱量。
本發(fā)明的工藝可優(yōu)選生產(chǎn)2-氨基噻唑衍生物的氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體，該異構(gòu)體可作為藥物的中間體，并且作為所需的Z-異構(gòu)體通過本發(fā)明如上所述的方法有利于進(jìn)一步純化。
實施例將詳細(xì)闡明本發(fā)明，但不能解釋為本發(fā)明局限在此處的范圍。
2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生產(chǎn)例1將35.6g(593毫摩爾)乙酸溶解在369克1-氯代丁烷中得到溶液，把三種成分，包括253.5g(1300毫摩爾)4-溴代乙酰乙酸甲酯、172.2g(2964毫摩爾)丙醛和12.6g(148毫摩爾)哌啶，分別在-25℃到-30℃ 6小時內(nèi)同時加入。在這一溫度保持2小時后，將反應(yīng)混合物注入378g1.4％鹽酸水溶液中。把混合物加熱到5℃分成水和有機(jī)層。用426g亞硫酸氫鈉水溶液(根據(jù)亞硫酸氣是40.7g)在0到5℃洗滌有機(jī)層，再用363g水洗滌分離的油層就產(chǎn)生732g在1-氯代丁烷中含267g(1135毫摩爾，得率87％)2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。
實施例1在生產(chǎn)例1獲得18.7g在1-氯代丁烷中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液，該溶液含(6.79g，28.9毫摩爾純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)，向溶液中加入9.8g 1-氯代丁烷和9.8g丙酮，把混合物冷卻到-30℃。將通過把2.49g(32.8毫摩爾)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中，并在20℃攪拌5分鐘。將混合物注入到9.1g已經(jīng)冷卻到-10℃的1-氯代丁烷中，以產(chǎn)生60.2g含5.08g(17.3毫摩爾，得率59.9％)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和2.40g(8.2毫摩爾，得率28.4％)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽。(E/Z比率是32/68。)實施例2到12除了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間設(shè)定到表1提供的值外，如實施例1以同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得的結(jié)果在表1示出。
表1
實施例13在實施例1獲得60.2g含5.08g(17.3毫摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和2.40g(8.2毫摩爾)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的溶液，在-15到-10℃向溶液中加入6.9g水，混合物分成水和有機(jī)層。在30分鐘內(nèi)-10到-5℃向水層逐滴加入5.4g(53.6毫摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，在同樣的溫度下過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的兩份10.5g丙酮洗滌，然后在減壓下干燥以產(chǎn)生3.64g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.26g(13.1毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45.3％)在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.01g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.4/99.6。
實施例14到24除了使用實施例2-12中獲得的反應(yīng)溶液，而不是在實施例1中獲得的后一反應(yīng)溶液外，如實施例13以同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得的結(jié)果在表2中示出。
表2<
>實施例25取一個有旁通管的燒瓶(容積22ml)以從燒瓶側(cè)壁取出內(nèi)容物，向燒瓶中同時以3.23g/min的速率加入把按生產(chǎn)例1同樣的方法在1-氯代丁烷中獲得的2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量31.9重量％)與1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制備的溶液，并以1.00g/min的速率加入通過在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制備的溶液。將混合的反應(yīng)溶液保持在25℃，平均停留時間是5分鐘。當(dāng)兩種溶液攪拌并混合時，將所得的混合反應(yīng)溶液從旁通管取出，并注入事先已冷卻到-30℃的1-氯代丁烷以產(chǎn)生得率48.4％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的得率是23.8％。(E/Z比率是33/67。)實施例26取一個有旁通管的燒瓶(容積22ml)以從燒瓶側(cè)壁取出內(nèi)容物，向燒瓶中同時以1.61g/min的速率加入把按生產(chǎn)例1同樣的方法在1-氯代丁烷中獲得的2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量31.9重量％)與1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制備的溶液，并以0.51g/min的速率加入通過在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制備的溶液。將混合的反應(yīng)溶液保持在25℃，平均停留時間是10分鐘。當(dāng)兩種溶液攪拌并混合時，將所得的混合反應(yīng)溶液從旁通管取出，并注入事先已冷卻到-30℃的1-氯代丁烷以產(chǎn)生得率45.9％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的得率是28.4％。(E/Z比率是36/64。)實施例27向一個連接到Reika Kogyo公司制造的VIBRO攪拌器(容積192ml)的管子(容積1116ml)同時逐滴以97.8g/min的速率加入把按生產(chǎn)例1同樣的方法在1-氯代丁烷中獲得的2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量32.3重量％)與1.56重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.56重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制備的溶液，并以29.6g/min的速率加入通過在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.8重量％)制備的溶液。將混合的反應(yīng)溶液保持在25℃，平均停留時間是10分鐘。當(dāng)兩種溶液攪拌并混合時，將所得的混合反應(yīng)溶液從管子出口取出，并注入事先已冷卻到-18到-15℃的1-氯代丁烷以產(chǎn)生得率58.7％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的得率是29.5％。(E/Z比率是33/67。)實施例28向一個連接到一個管子(容積4146ml)的有靜止混合器的管式反應(yīng)器(容積3.9ml，引起湍流流動的元件編號24)同時以297.5g/min的速率加入把按生產(chǎn)例1同樣的方法在1-氯代丁烷中獲得的2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量33.4重量％)與1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相對于純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制備的溶液，并以87.9g/min的速率加入通過在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制備的溶液。將混合的反應(yīng)溶液保持在25℃，平均停留時間是10分鐘。當(dāng)兩種溶液攪拌并混合時，將所得的混合反應(yīng)溶液從管子出口取出，并注入事先已冷卻到-20到-15℃的1-氯代丁烷以產(chǎn)生得率63.5％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的得率是25.0％。(E/Z比率是28/72。)實施例29向66.0g在實施例13獲得的含4.39g(15.0毫摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和2.16g(7.4毫摩爾)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽在-15到-10℃加入5.1g水，所得的混合物分成水和有機(jī)層。在30分鐘內(nèi)-10到-5℃向水層加入5.6g(55.7毫摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的兩份10.9g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生2.69g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是2.42g(9.74毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是31.5％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.7/99.3。
實施例30在-15到-10℃向64.1g在實施例14獲得的含4.03g(13.8毫摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和3.32g(7.9毫摩爾)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽加入4.9g水，所得的混合物分成水和有機(jī)層。在30分鐘內(nèi)-10到-5℃向水層加入5.5g(53.9毫摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的兩份10.6g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生2.57g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是2.24g(8.99毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是30.0％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.7/99.3。
實施例31在-18到-16℃向108.15kg按實施例15獲得的含8.68kg(29.6摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和4.36kg(14.9摩爾)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽加入8.30kg水，所得的混合物分成水和有機(jī)層。在30分鐘內(nèi)-13到-7℃向水層加入8.88kg(85.2摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的四份9.1kg丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生7.00kg含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是5.94kg(23.9摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是47.3％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02kg。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.4/99.6。
實施例32在-20到-15℃向61.57g在實施例16獲得的含5.54g(18.91毫摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽和2.18g(7.44毫摩爾)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽加入4.90g水，所得的混合物分成水和有機(jī)層。在0.5小時內(nèi)-10到-5℃先向水層加入3.53g丙酮，然后加入5.58g(53.60毫摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的兩份10.52g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生4.22g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.83g(15.41毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是51.7％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.015g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.4/99.6。
2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生產(chǎn)例2將8.14g(136毫摩爾)乙酸溶解在81.6克甲基異丁酮中得到溶液，把在3.50g甲基異丁酮中的三種溶液，58.5g(300毫摩爾)4-溴代乙酰乙酸甲酯、39.4g(678毫摩爾)丙醛和2.89g(33.9毫摩爾)哌啶，在-25℃到-30℃ 6小時內(nèi)并行(同時加入)逐滴加入。在這一溫度保持3小時后，將反應(yīng)混合物注入170g甲基異丁酮中，將得到的反應(yīng)混合物注入86.5g 1.4％鹽酸水溶液中。把混合物加熱到5℃分成水和有機(jī)層。用45.1g亞硫酸氫鈉水溶液(根據(jù)亞硫酸氣是4.5g)在0到5℃洗滌有機(jī)層，再用86.5g水洗滌所得的油層就產(chǎn)生342g在甲基異丁酮中含61.6g(262毫摩爾，得率88％)2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。這一溶液直接在下一步反應(yīng)中使用而不需濃縮等。
實施例33在生產(chǎn)例2獲得39.6g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩爾)，預(yù)先冷卻到-30℃，將通過把2.5g(33毫摩爾)硫脲溶解在10.4g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度并在20℃攪拌10分鐘。在52.5g得到的混合物中含有7.3g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽(E/Z比率＝33/67，Z-異構(gòu)體得率56％)。
向40.9g已經(jīng)冷卻到-10℃的甲基乙基酮中注入前述反應(yīng)混合物并冷卻。在30分種內(nèi)-10到-5℃先向得到的混合物中加入11.2g(49毫摩爾)16％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，在同樣的溫度下過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用一份已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的10.5g甲基異丁酮和兩份已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生3.57g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.20g(12.9毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是43％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.6/99.4。
實施例34如生產(chǎn)例2按同樣方法獲得59.4g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(10.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是43毫摩爾)，預(yù)先冷卻到-30℃，將通過把3.56g(47毫摩爾)硫脲溶解在14.7g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度，然后在20℃攪拌10分鐘。在77.7g得到的反應(yīng)混合物中含有10.8g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽(E/Z比率＝33/67，Z-異構(gòu)體得率59％)。
在2分種內(nèi)-8到-0℃向38.8g(77.6毫摩爾)7.3％的鹽酸溶液中注入前述反應(yīng)混合物。在-10℃到-5℃下保持2小時，在同樣的溫度下過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用一份已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的17g甲基異丁酮和已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的15g和10g兩份丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生5.58g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體組成中按游離的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯算是4.16g Z-異構(gòu)體(在晶體中的含量74.6％，19.6毫摩爾，基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸酯得率是46％)，按游離的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯算是0.02g E-異構(gòu)體(在晶體中的含量0.44％，0.11毫摩爾)。(E/Z比率是0.6/99.4。)至于酸組分在晶體中含0.59氯化氫(在晶體中的含量10.5％，16.2毫摩爾)和0.47g溴化氫(在晶體中的含量8.4％，5.9毫摩爾)。在晶體中含的水分是0.35g(在晶體中的含量6.2％，19.5毫摩爾)。
上述組分在晶體中的總含量為100％。
實施例35如生產(chǎn)例2按同樣方法獲得59.4g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(10.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是43毫摩爾)，預(yù)先冷卻到-30℃，將通過把3.56g(47毫摩爾)硫脲溶解在14.7g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度，然后在0℃攪拌5分鐘。在2分種內(nèi)-10到-3℃向38.8g(77.6毫摩爾)7.3％的鹽酸溶液中注入上述77.7g反應(yīng)混合物。在0℃下保持1.5小時后，在0.5小時將反應(yīng)混合物冷卻到-10℃并在-10℃保持0.5小時。在這一溫度下過濾得到的反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用一份已經(jīng)冷卻到-10℃的15g甲基異丁酮和兩份已經(jīng)冷卻到-10℃的15g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生5.50g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在晶體中，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽按鹽酸鹽算是4.92g(19.8毫摩爾)。(基于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯得率是46％。)在晶體中的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯按鹽酸鹽算是0.01g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯的酸式鹽E/Z比率是0.2/99.8。
實施例36如生產(chǎn)例2按同樣方法獲得41.2g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩爾)，預(yù)先冷卻到-30℃，將通過把2.49g(33毫摩爾)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度，然后在20℃攪拌10分鐘。在30分種內(nèi)-10到-5℃把12.5g(54毫摩爾)15.8％的鹽酸溶液中注入到54.0g反應(yīng)混合物中。在這一溫度下保持2小時后，在這一溫度下過濾得到的反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用兩份已經(jīng)冷卻到-10℃的10.5g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生3.99g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在晶體中，按(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的鹽酸酸式鹽算是3.52g(14.2毫摩爾)。(基于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯得率是48％。)在晶體中的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯的酸式鹽E/Z比率是0.7/99.3。
2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生產(chǎn)例3將27.5g(0.46摩爾)乙酸溶解在272克1-氯代丁烷中得到溶液，在-25℃到-30℃ 6小時內(nèi)分別把195g(1.00摩爾)4-溴代乙酰乙酸甲酯、133g(2.29摩爾)丙醛和9.73g(0.11毫摩爾)哌啶同時逐滴加入到上述溶液中。在這一溫度保持2小時后，將反應(yīng)混合物注入292g 1.4％鹽酸水溶液中。把混合物加熱到5℃分成水和有機(jī)層。用358g亞硫酸氫鈉水溶液(根據(jù)亞硫酸是35.8g)在0到5℃洗滌有機(jī)層分成兩層。再用292g水洗滌所得的油層就產(chǎn)生551g在1-氯代丁烷中含207g(0.88摩爾，得率88％)2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。這一溶液直接在下一步反應(yīng)中使用而不需濃縮等。
實施例37在生產(chǎn)例3獲得18.6g在1-氯代丁烷中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩爾)，加入9.8g 1-氯代丁烷和9.8g丙酮，將混合物冷卻到-30℃，將通過把2.5g(33毫摩爾)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度并在20℃攪拌10分鐘。在得到的混合物中含有7.8g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽(E/Z比率＝30/70，Z-異構(gòu)體得率63％)。
向9.1g已經(jīng)冷卻到-10℃的1-氯代丁烷中注入前述反應(yīng)混合物并冷卻。在-3℃下加入6.9g水，混合物分成水和有機(jī)層。在30分種內(nèi)-10到-5℃先向后面得到的含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的混合物中加入5.4g(54毫摩爾)36％的鹽酸。在這一溫度下保持2小時，在同樣的溫度下過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用兩份已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生3.83g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.36g(13.5毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.03g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.9/99.1。
實施例38如實施例37按同樣的方法獲得含3.87g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體，除了在-10到-5℃向5.4g 36％的鹽酸(54毫摩爾)水溶液中加入含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的溶液。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.44g(13.8毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是46％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.6/99.4。
實施例39如實施例37按同樣的方法獲得含3.82g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體，除了在-10到-5℃向含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氫溴酸鹽的水溶液先加入3mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的鹽酸鹽，再加入1.8g 36％鹽酸水溶液(18毫摩爾)，在這一溫度下攪拌30分鐘以形成晶體。然后在1小時內(nèi)同一溫度下加入3.6g 36％的鹽酸水溶液(36毫摩爾)。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.37g(13.5毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是0.5/99.5。
實施例40如生產(chǎn)例3按同樣方法獲得18.0g在1-氯代丁烷中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩爾)，冷卻到-30℃，將通過把2.5g(33毫摩爾)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的溫度并在20℃攪拌10分鐘。在5分種內(nèi)-6到-5℃向27.2g 7.3％的鹽酸水溶液(54毫摩爾)中加入得到的反應(yīng)混合物，并在-10到5℃下保持2小時。在同樣的溫度下過濾反應(yīng)混合物以產(chǎn)生晶體。將獲得的晶體用兩份已經(jīng)冷卻到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗滌，然后在真空下干燥以產(chǎn)生4.06g含一種(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的晶體。
在得到的晶體中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是3.54g(14.2毫摩爾)。(基于2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是48％)。在這些晶體中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式鹽的量按鹽酸鹽算是0.04g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式鹽的E/Z比率是1.0/99.0。
2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生產(chǎn)例4將75.01g甲基4-氯代乙酰乙酸、43.41g丙醛和2.99g乙酸溶解在105.76克甲基異丁酮中。把混合物冷卻到-30℃后，在-27±2℃ 30分鐘內(nèi)加入2.54g哌啶和3.44g甲基異丁酮的混合溶液。在這一溫度保持2小時后，向混合物加入295.5g 0.35％的鹽酸水溶液和10.6g甲基異丁酮。把混合物加熱到3℃分成水和有機(jī)層。用295.5g 1％的碳酸氫鈉水溶液和295.5g水在0到5℃洗滌有機(jī)層，就產(chǎn)生192.03g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。
向191.68g這一溶液中加入203.49g N，N-二甲基甲酰胺，并將混合物冷卻到10℃。向混合物中加入122.80g溴化鈉，把混合物加熱到22℃，劇烈攪拌3小時。把所得的反應(yīng)溶液冷卻到5℃，用356g水洗滌，然后進(jìn)行分離以產(chǎn)生202.27g溶于甲基異丁酮的2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(溶液含80.83g2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)。
實施例41按生產(chǎn)例4獲得8.11g在甲基異丁酮中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是3.24g)，將通過把1.50g硫脲溶解在6.19g N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中，并在20℃攪拌5分鐘。向預(yù)先已經(jīng)冷卻到0到5℃的29.15g 2.7％氫氧化鈉水溶液和7.95g甲基異丁酮混合物中注入上述反應(yīng)混合物，進(jìn)而再加入4.65g甲基異丁酮。然后分離所得的混合物，以產(chǎn)生22.5g有機(jī)層和38.4g水層。高效液相色譜分析表明有機(jī)層含1.52g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯和0.68g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯，水層含0.09g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯和0.09g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯。分析也表明在有機(jī)層和水層的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯總得率是56.4％，E/Z比率是32.4/67.6。
實施例42到52除了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間設(shè)定到表3提供的值外，如實施例41以同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得的結(jié)果在表3示出。
表3
對比例1到4
除了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間設(shè)定到表4提供的值外，如實施例41以同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得的結(jié)果在表4示出。
表4
2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生產(chǎn)例5將5.0g 4-溴代乙酰乙酸甲酯(純度95.6％)、2.23g哌啶和0.15g乙酸溶解在34g二氯甲烷中。將混合物冷卻到-30℃后，在-27±2℃ 30分鐘內(nèi)加入0.26g哌啶和1.18g二氯甲烷的混合溶液。在這一溫度保持3.5小時后，向混合物加入15g 0.7％的鹽酸水溶液。把混合物加熱到3℃分成水和有機(jī)層。用15g 1％的碳酸氫鈉水溶液和15g水在0到5℃按順序洗滌有機(jī)層，在不高于15℃下真空濃縮，就產(chǎn)生8.57g 2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的濃縮溶液(溶液含5.31g 2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)。
實施例53在生產(chǎn)例5獲得8.57g在二氯甲烷中含2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(根據(jù)純2-亞丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是5.31g)，向其中加入14.16g N，N-二甲基甲酰胺和7.97g二氯甲烷。向混合物中一次加入通過在10.49g N，N-二甲基甲酰胺中溶解1.87g哌啶獲得的溶液，并在15℃攪拌10分鐘。向預(yù)先已經(jīng)冷卻到0到5℃的36.4g 2.7％氫氧化鈉水溶液和13.3g二氯甲烷混合物中注入上述反應(yīng)混合物，所得的混合物分成水和有機(jī)層。將獲得的有機(jī)層用兩份47.7g 3％的鹽溶液在0℃到5℃洗滌，并用13.3g二氯甲烷萃取水層。將得到的有機(jī)層合并，在不高于15℃真空下濃縮以產(chǎn)生6.85g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的濃縮溶液。在這一溶液中含2.33g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯(得率51.7％)和1.10g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯。E/Z比率是28/72。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性鹽的工藝
其中R1和R2各自代表含有1-5個碳原子的烷基，Y代表鹵素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2，m表示HY式(III)的無機(jī)酸的化合價數(shù)，和n表示整數(shù)1或2，該工藝包括使式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性鹽與式(III)的無機(jī)酸反應(yīng)
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的烷基，X代表溴原子或碘原子，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，和HY (III)其中Y代表鹵素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于通過硫脲和一種式(VI)的鹵化化合物制備式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸式鹽
其中R1和R2和波浪線有與權(quán)利要求1中一樣的含義，和X代表溴原子或碘原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝，其特征在于硫脲和式(VI)的鹵化化合物的反應(yīng)在-10℃到+45℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征在于該反應(yīng)的反應(yīng)停留時間Rt設(shè)定在通過下面不等式定義的范圍60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是該反應(yīng)的反應(yīng)溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于在式(III)的無機(jī)酸中的Y是氯原子。
6.一種擇優(yōu)制備式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體的連續(xù)工藝，
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的低級烷基，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，該工藝包括將硫脲和式(V)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯持續(xù)注入含有至少一個攪拌器的反應(yīng)器中
其中R1和R2有與上述同樣的含義，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，硫脲和式(V)化合物一起在反應(yīng)器中反應(yīng)足夠的停留時間Rt，使式(V)的化合物轉(zhuǎn)化成所述的式(IV)的化合物，并從含式(IV)化合物的的反應(yīng)器中抽取反應(yīng)混合物作為流出物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝，其特征在于硫脲和式(VI)的鹵化化合物的反應(yīng)在-10℃到+45℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的工藝，其特征在于該反應(yīng)的反應(yīng)停留時間Rt設(shè)定在通過下面不等式定義的范圍60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是該反應(yīng)在反應(yīng)器中的一個反應(yīng)溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝，其特征在于混合器是一種靜止混合器或一種攪拌器，該攪拌器具有一片固定在位于圓筒形外殼中的軸上的螺旋狀葉片，且該軸連接于振動源上。
10.一種擇優(yōu)制備如上文所述式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氫溴酸鹽的Z-異構(gòu)體的工藝
其中R1和R2各自代表含1-5個碳原子的低級烷基，波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，該工藝包括將硫脲和如上所述式(V)的2-亞烷基-4-溴乙酰乙酸酯反應(yīng)
其中R1和R2有與上述同樣的含義，和波浪線表示該化合物是E-和Z-異構(gòu)體的混合物，在混合物中的反應(yīng)溫度在-10℃-45℃，并且反應(yīng)時間Rt由下列不等式確定60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”表示該反應(yīng)的一個反應(yīng)溫度。
全文摘要
公開了一種制備式(1)的(Z)－2－氨基噻唑化合物的酸式鹽的工藝,其中R
文檔編號C07D277/40GK1256271SQ99123850
公開日2000年6月14日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月12日
發(fā)明者栗本勛, 平田紀(jì)彥, 中村明彥, 荒武裕一郎 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株工會社