專利名稱：取代環(huán)庚烯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種通式I的取代的環(huán)庚烯，
其中，R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-環(huán)烷基、O-芳基、(C1-C6)-烷基-COO-、芳基-COO-，R2代表C1-C6-烷基、(CH2)(1-2)-芳基、C2-C6-烯基芳基，以及R3代表(CH2)(0-1)-C5-C7-環(huán)烷基、(CH2)(0-2)-芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基-雜環(huán)基，該化合物可以是外消旋物或純對映體的形式，各自為堿或為與可藥用酸成的鹽的形式，本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法及其作為藥劑的用途。
在治療嚴重至非常嚴重的疼痛時，一般的類阿片如嗎啡是非常有效的。但是，由于已知的副作用，如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、頑固便秘和耐藥量的形成使它們的使用受到了限制。另外，在神經(jīng)性疼痛或偶然疼痛的情況下，特別如那些瘤患者，它們的效果較差。
通過與放置在膜中的受體結(jié)合，類阿片發(fā)揮了其止痛效果，這些受體屬于所謂的G-蛋白結(jié)合受體?，F(xiàn)在，各種類別的這些受體的生化和藥學(xué)性質(zhì)表征帶來這樣一種希望，即某類別特異性的類阿片可提供與例如嗎啡不同的作用/副作用特征。雖然嗎啡選擇性地和所謂的μ-受體結(jié)合，但是內(nèi)生的腦磷脂(endogenousencephaline)被表征為δ-選擇性肽。進一步的藥理實驗已經(jīng)證明這些類阿片受體(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)的更多類別存在的可能性。
有關(guān)δ-受體選擇性物質(zhì)的生理學(xué)意義的知識已經(jīng)通過發(fā)現(xiàn)非肽拮抗藥naltrindol而大大擴展。已經(jīng)證明，δ-促效藥具有內(nèi)在的防感受傷害(antinociceptive)的潛能。除了大量的動物實驗研究之外，也在癌癥病人中進行了肽促效藥D-丙氨酸2-D-亮氨酸5-腦磷脂(encephaline)(DADL)的實驗，其中嗎啡對于這些癌癥病人已經(jīng)不再具有止疼效果。經(jīng)鞘內(nèi)(intrathecal)用藥后，DADL顯示了長久的止痛效果。
顯然，δ-促效藥以其與“內(nèi)生的類阿片促效藥”縮膽囊素(CCK)的相互作用而不同于μ-促效藥。除了這種不同的作用方式，δ-促效藥和μ-促效藥實際的副作用情況可不同，如降低呼吸抑制或頑固便秘。這些化合物具有作為促效藥的很好的前景，并可望普遍用于所有可用δ-阿片制劑受體促效藥常規(guī)治療的病癥。
因此本發(fā)明的目的包括提供止痛效果的物質(zhì)，該物質(zhì)的生物效果經(jīng)δ-阿片類受體促效藥而部分或大部分地促進。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的取代環(huán)庚烯化合物可滿足這些需要。
本發(fā)明提供了通式I的新的取代環(huán)庚烯
其中，R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-環(huán)烷基、O-芳基、(C1-C6)-烷基-COO-、芳基-COO-，R2代表C1-C6-烷基、(CH2)(1-2)-芳基、C2-C6烯基芳基，以及R3代表(CH2)(0-1)-C5-C7-環(huán)烷基、(CH2)(0-2)-芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基-雜環(huán)基，該化合物可以是對映體、非對映體、外消旋物，或堿或為與一種可藥用酸成的鹽的形式存在。
優(yōu)選下列通式I的化合物其中R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-環(huán)烷基、O-芳基、(C1-C6)-烷基-COO-或芳基-COO-，并且R2和R3如通式I的定義，或R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基或O-(C3-C7)-環(huán)烷基，R2代表C1-C6-烷基或(CH2)(1-2)-芳基，R3如通式I的定義；或R1代表OH，R2代表C1-C6烷基或(CH2)(1-2)-芳基，R3如通式I的定義；或
R1代表OH，R2代表C1-C6-烷基，R3如通式I的定義。
特別優(yōu)選的化合物包括以下的3-[6-(4-氯苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-萘2-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-間甲苯甲?；?環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[6-(3-叔丁基苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽6-[4-二甲基氨甲基-3-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-3烯基]-萘-2-酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-氟-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(2-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-環(huán)己基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-環(huán)己基甲基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-芐基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基芐基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-苯乙基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-(甲基苯乙基氨甲基)-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽，和[2-(3-甲氧基苯基)-4-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基-甲基]-鹽酸二甲胺本發(fā)明所用的術(shù)語“C1-C6-烷基”指1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。下面通過例子來闡述甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
本發(fā)明中，術(shù)語“C2-C6-亞烯基”指2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴，含有一個或多個雙鍵。如2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基或1，3-二甲基-3-丁烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語“芳基”指未取代的苯基或被一個或多個OH、F、Cl、CF3、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C7-環(huán)烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C2-C6-亞烯基或雜環(huán)基單元取代的苯基。雜環(huán)基或苯基可任選稠合。該術(shù)語也任選指萘基。
本發(fā)明中，術(shù)語“雜環(huán)基”可理解為5元或6元飽和或不飽和，任選與芳基稠合的雜環(huán)化合物，含有一個或兩個選自氮、氧和/或硫的雜原子的雜環(huán)化合物。
飽和雜環(huán)基化合物的例子為1，4-二噁烷、四氫呋喃和1，4-噻噁烷。
以下面的不飽和雜環(huán)基化合物作為示例呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、異噁唑、噠嗪、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪和喹唑啉。
本發(fā)明中，術(shù)語“C1-C6-烷基雜環(huán)基”指如上定義的“雜環(huán)基”與C1-C6-烷基連接。
本發(fā)明中，術(shù)語“C2-C6-亞烯基芳基”指如上定義的芳基與C2-C6-亞烯基連接。
本發(fā)明中，術(shù)語“硅烷基化合物”可理解為三烷基硅烷基或三芳基硅烷基、二烷基芳基硅烷基或二芳基烷基硅烷基，它們可用作羥基官能團的保護基?？商峒暗睦涌梢允侨一柰榛?、三丙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、二叔丁基苯基硅烷基、三異丙基硅烷基、二甲基異丙基硅烷基、二乙基異丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基硅烷基、三對二甲基苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基或丙基二苯基硅烷基。
本發(fā)明也提供了制備通式I化合物的方法，其特征在于在20-110℃下，使通式II的叔醇和半濃或濃的有機酸或無機酸反應(yīng)，
其中，R1-R3與通式I的定義相同，酸如鹽酸、氫溴酸、甲酸或氫溴酸的乙酸溶液，其中通式II的叔醇通過使通式III的氨基酮和式IV的有機金屬化合物反應(yīng)，以制備通式IIa的化合物，然后，將通式IIa的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀I的化合物。
其中R2如上定義，R4與R3定義相同，但除了任選存在的羥基官能團以被保護的形式存在，如以芐氧基或硅烷氧基的形式，
其中X代表MgCl、MgBr、MgI或Li，R5與R1定義相同，但與R4一樣，除了任選存在的羥基官能團以被保護的形式存在，如以芐氧基或硅烷氧基的形式，
通式III的化合物通過使通式(V)的環(huán)庚酮類化合物與通式HN(CH3)R2的胺(任選以其鹽的形式)和仲甲醛或甲醛的水溶液，在溶劑，如水、醇或乙酸，中，在20℃-溶劑的沸點的溫度反應(yīng)得到。
其中，R4如上定義。但是通式III的化合物的制備優(yōu)選通過V和通式H2C＝N(CH3)R2X的亞甲亞銨鹵化物在溶劑，如乙腈或四氫呋喃中，在20-50℃溫度下反應(yīng)進行，其中R2如上定義，X代表氯或碘原子。
化合物III和IV的反應(yīng)在脂肪醚，例如二乙醚和/或四氫呋喃，在-70℃-+60℃溫度進行。用如正丁基鋰/正己烷溶液，經(jīng)鹵-鋰交換，可從通式IV的化合物，其中X代表Br或Cl，得到式IV的化合物，其中X代表鋰原子。
根據(jù)R5或R4的保護基的類別不同，已有數(shù)種方法可用于將式IIa的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀I中的一種。
如果R5代表芐氧基和/或R4中存在芐氧基，則這可通過與催化活性的氫的還原脫芐基作用而容易地進行，其中負載在載體如活性碳上的鉑或鈀可用作催化劑。該反應(yīng)在溶劑中，如乙酸或C1-C4-烷基醇，在壓力為1-100巴，溫度為+20℃-+100℃下進行，其中IIa的化合物優(yōu)選以其鹽中的一種的形式存在。
如果R5為硅烷氧基和/或R4中存在硅烷氧基，則可以下列方法消去保護基在+20℃，在惰性溶劑，如四氫呋喃、二噁烷或二乙醚中，用相應(yīng)的式IIa化合物和四正丁基氟化銨反應(yīng)，或用氯化氫的甲醇溶液處理。
如果R5為甲氧基或在式IIa化合物中的R4含有甲氧基，則式II的化合物-其中R1代表羥基和/或R3含羥基-可通過與二異丁基氫化鋁在芳香烴，如甲苯，中，在60℃-130℃溫度下反應(yīng)得到。在這種情況下，式I類似的化合物也可通過將IIa與氫溴酸的冰乙酸溶液或與濃氫溴酸一起加熱而直接得到。這也可通過IIa和甲磺酸/甲硫氨酸在20℃-50℃下反應(yīng)得到。
式I的化合物-其中，R1代表甲氧基和/或R3含甲氧基-也可以如上所述的相同方式，和二異丁基氫化鋁反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基官能團。
通式I的化合物-其中，R1代表羥基官能團-可以本身已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)轷ス倌軋F。
式I化合物可以用可藥用酸以本身已知的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，這種酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或氨基丁二酸。鹽的制備優(yōu)選在溶劑，如二乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中進行。三甲基氯硅烷的水溶液特別適用于制備鹽酸鹽。
δ-阿片制劑受體結(jié)合實驗測定本發(fā)明的式I化合物的對δ-阿片受體的親和性實驗在腦膜勻漿(勻漿來自于沒有小腦、腦橋和延髓的公Wistar鼠的腦)中進行。在這種情況下，每次在50mmol/ltris-HCl(三-(羥甲基)-氨基甲烷鹽酸鹽)(pH7.4)中，勻化新鮮制備的鼠腦，用冰冷卻，于4℃，5000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。傾析后，除去上層清液，在50mmol/l的tris-HCl(pH7.4)中重新溶解膜沉積物，勻化，然后于4℃，20,000g轉(zhuǎn)速離心20分鐘。再次重復(fù)洗滌步驟。傾析上層清液，在冷的50mmol/l的tris-HCl、20％甘油(w∶v)、0.01％桿菌肽(w∶v)(pH7.4)中勻化膜沉積，并分批冰凍直至試驗。融化一部分用于受體結(jié)合實驗，并用結(jié)合實驗緩沖液1∶10稀釋。在結(jié)合實驗中，將添加了0.1％(w∶v)的牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl、5mmol/lMgCl2(pH7.4)作為緩沖液，1nmol/l的(3H)-2-D-ala-deltorphin II用作放射性配體。在10mmol/l的納洛酮存在下，測定非特異性結(jié)合的比例。在另一批中，以多種濃度加入本發(fā)明的化合物，并確定放射性配體從其特定鍵的替代。三批同樣的物質(zhì)在37℃培養(yǎng)90分鐘，然后通過玻璃纖維過濾器(GF/B)過濾以測定與膜勻漿結(jié)合的放射性配體。通過加入閃爍體，在β-計數(shù)管中測定玻璃纖維過濾盤的放射性。采用非線性回歸，根據(jù)質(zhì)量作用定律，將本發(fā)明化合物對δ-阿片受體的親和性計為IC50。表1中的Ki值為加上或減去3個獨立實驗的標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均值。
表1
在鼠的扭動實驗中實驗抗感受傷害活性在苯基醌誘發(fā)的鼠的扭動實驗中試驗抗感受傷害效力，按照I.C.Hendershot、J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)的改進型進行。此處使用重25-30克的公NMRI鼠。靜脈注入本發(fā)明的化合物10分鐘后，以0.3ml/鼠的劑量，將0.02％濃度苯醌水溶液腹膜內(nèi)注入到每一劑量10個動物的多組動物中(苯基苯并醌，Sigma Deisenhofen；加入5％乙醇并保存在45℃水浴中而制備該溶液)。動物分別關(guān)在觀察籠中。用按鈕計數(shù)器，在注入苯醌后，計算5-20分鐘疼痛引起的拉伸運動(所謂的扭動反應(yīng)＝伸直身體的同時伸開背部到極點)的數(shù)。與平行試驗的沒有注入本發(fā)明化合物的動物組相比，根據(jù)扭動反應(yīng)中與劑量有關(guān)的扭動減少，用回歸分析計算扭動反應(yīng)的ED50值(評價程序Martens EDV service，Eckental)。
表2<
>實施例下述實施例用以更詳細解釋本發(fā)明，但不局限于此。
色譜柱所用的固定相是E.Merck，Darmstadt.公司的硅膠60(0.040-0.063mm)。
用HPTLC做好的板進行薄層色譜試驗，硅膠60F254，來自E.Merck，Darmstadt。
所有色譜實驗的流動溶劑的混合比例總是體積/體積。
術(shù)語tris-HCl指三-(羥甲基)-氨基甲烷鹽酸鹽。
(w/v)重量/體積實施例13-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽第1階段(3-甲氧基-苯基-)-環(huán)庚酮于20℃，攪拌下向新制備的5.83克鎂屑和28.7ml的1-溴-3-甲氧基苯的格氏溶液的675ml無水二乙醚溶液中，首先加入20.95克碘化銅(I)，然后滴加15.2克環(huán)庚-2-烯酮(80％)的175ml無水二乙醚溶液。加入后，混合物在回流下加熱4545分鐘。然后通過滴加85ml飽和氯化銨溶液分解產(chǎn)物。用200ml水稀釋后，分離有機相，每次用100ml二乙醚萃取水相，萃取兩次。合并的有機相分別用碳酸氫鈉和氯化鈉的飽和溶液洗滌各一次，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用二乙醚/正己烷＝1/4，最終為1/1作為洗脫液在色譜柱中純化殘余物，從而得到16.5克(理論值的68.6％)的淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。第2階段2-二甲基氨甲基-6-(3-甲氧基苯基)-環(huán)庚酮鹽酸鹽將7.2克氯化N，N-二甲基亞甲亞銨和3滴乙酰氯加入到16.4克階段1的產(chǎn)物的150ml乙腈溶液中，混合物在20℃攪拌48小時。然后混合物用100ml二乙醚稀釋，分離結(jié)晶產(chǎn)物，用二乙醚洗滌并在40℃下真空干燥。得到白色晶體形式的21.9克(理論的93.6％)標(biāo)題化合物。熔點130-134.5℃。第3階段2-二甲基氨甲基-1，6-雙(3-甲氧基苯基)-環(huán)庚醇于20℃，攪拌下，向新制備的由4.42ml的1-溴-3-甲氧基苯和0.90克鎂屑的35ml無水四氫呋喃組成的格氏溶液中，滴加入9.1克第2階段產(chǎn)物的游離堿的52ml無水四氫呋喃溶液。然后混合物在回流下加熱。反應(yīng)結(jié)束后，混合物如階段1相同的方式處理。用乙酸乙酯/甲醇＝5/1作為洗脫液在色譜柱中純化后，得到幾乎無色油狀10.44克(理論的82.4％)的標(biāo)題化合物。第4階段3-[2-(二甲基氨甲基)-6-(3-羥基苯基)-環(huán)庚烯基)-苯酚鹽酸鹽于100-110℃，在攪拌下，將10.35克階段3的產(chǎn)物和120ml氫溴酸的冰乙酸溶液(33％HBr)加熱5小時。然后混合物在真空下蒸發(fā)，在150ml水中溶解殘余物，用稀苛性鈉溶液(約5％)堿化(pH9-10)。每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙酸乙酯作為洗脫劑在色譜柱中純化殘余物。得到3.71克(理論的40.7％)的標(biāo)題化合物的游離堿，并在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水將它轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。熔點110℃開始分解。
實施例2用相應(yīng)的原料和如實施例1階段1-4所描述的步驟，任選通過改變反應(yīng)條件(溶劑、溫度)得到下列化合物2a3-[6-(4-氯苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點134℃開始分解2b3-[2-二甲基氨甲基-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點162-166℃2c3-(2-二甲基氨甲基-6-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽2d3(2-二甲基氨甲基-6-萘-2-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點183℃2e3-[2-二甲基氨甲基-6-(4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點240-242℃2f3-(2-二甲基氨甲基-6-間甲苯甲?；?環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點231-233℃2g3-[6-(3-叔丁基苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點215-218℃2h6-[4-二甲基氨甲基-3-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基]-萘-2-酚鹽酸鹽熔點190℃開始分解2i3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-氟-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點227-230℃2j3-[2-二甲基氨甲基-6-(2-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點125℃開始分解2k3-(6-環(huán)己基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點224-225.5℃2l3-(6-環(huán)己基甲基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點203-206℃2m3-(6-芐基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點208-212℃2n3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基苯甲基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點88℃2o3-(2-二甲基氨甲-6-苯乙基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽熔點188-190℃2p3-[2-二甲基氨甲基-6-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽熔點從156℃開始分解實施例33-{2-[(甲基苯乙基氨基)-甲基]-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基}-苯酚鹽酸鹽第1階段(2-[(甲基苯乙基氨基)-甲基]-6-苯基-環(huán)庚酮鹽酸鹽在劇烈攪拌并引入氮氣下，將2.77克3-苯基環(huán)庚酮、2.52克甲基苯乙基氨鹽酸鹽和1.23ml甲醛水溶液(36％)在水浴中加熱2小時。然后混合物在真空下蒸發(fā)，用二乙醚/正己烷＝1/1分3次萃取殘余物，并在真空下干燥。得到5.4克粗標(biāo)題化合物。第2階段1-(3-甲氧基苯基)-2-[(甲基苯乙基氨基)-甲基]-6-苯基-環(huán)庚醇4.7克階段1的產(chǎn)物的游離堿、2.76克1-溴-3-甲氧基苯和0.4克鎂屑如實施例1的階段3所描述的步驟反應(yīng)。經(jīng)相同的處理步驟后，用乙酸乙酯/正己烷＝1/1作為洗脫液在色譜柱中純化，得到黃色油狀的3.1克(理論的49.9％)的標(biāo)題化合物。第3階段3-{2-[(甲基苯乙基氨基)-甲基]-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基}-苯酚鹽酸鹽2.67克階段2的產(chǎn)物和溴化氫的冰乙酸(33％HBr)溶液以實施例1階段4相同的方式反應(yīng)，經(jīng)相同的處理步驟后，得到1.24克(理論的50.2％)的標(biāo)題化合物的游離堿，并在2-丁酮中將其用三甲基氯硅烷轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。熔點從105℃開始分解實施例4[2-(3-甲氧基苯基-4-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基-甲基}-鹽酸二甲胺于50℃，將4.04g2-二甲基氨甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-萘-1-基-環(huán)庚醇(實施例2c，階段3的產(chǎn)物)和50ml6N鹽酸攪拌24小時?；旌衔镉每列遭c溶液堿化。每次用50ml乙酸乙酯萃取三次，萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇＝4/1作為洗脫液在色譜柱中純化殘余物。得到2.94克(理論的76.3％)的標(biāo)題化合物的游離堿，并在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水將它轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
權(quán)利要求
1.通式I的取代的環(huán)庚烯，
其中R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)環(huán)烷基、O-芳基、C1-C6-烷基-COO-、芳基-COO-；R2代表C1-C6-烷基、(CH2)(1-2)-芳基、C2-C6-烯基芳基；和R3代表(CH2)(0-1)-C5-C7-環(huán)烷基、(CH2)(0-2)-芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基-雜環(huán)基，該化合物可以是對映體、非對映體、外消旋物，或為堿或與可藥用酸成的鹽的形式。
2.如權(quán)利要求1所述的取代的環(huán)庚烯，其中R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C3-C7)-環(huán)烷基、O-芳基、C1-C6烷基-COO-或芳基-COO-，R2和R3如通式I的定義。
3.如權(quán)利要求1或2所述的取代環(huán)庚烯，其中R1代表OH、O-(C1-C6)-烷基或O-(C3-C7)-環(huán)烷基，R2代表C1-C6-烷基或(CH2)(1-2)-芳基，且R3如通式I的定義
4.如權(quán)利要求1-3所述的取代環(huán)庚烯，其中R1代表OH，R2代表C1-C6-烷基或(CH2)(1-2)-芳基，R3如通式I的定義。
5.如權(quán)利要求1-4所述的取代環(huán)庚烯，其中R1代表OH，R2代表C1-C6-烷基，R3如通式I的定義。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自3-[6-(4-氯苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-萘-2-基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-間甲苯甲?；?環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[6-(3-叔丁基苯基)-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽6-[4-二甲基氨甲基-3-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-3-烯基]-萘-2-酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-氟-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(2-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-環(huán)己基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-環(huán)己基甲基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-(6-芐基-2-二甲基氨甲基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基芐基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-(2-二甲基氨甲基-6-苯乙基-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽3-[2-二甲基氨甲基-6-(3-羥基苯基)-環(huán)庚-1-烯基)-苯酚鹽酸鹽3-[2-(甲基苯乙基氨甲基)-6-苯基-環(huán)庚-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽，和[2-(3-甲氧基苯基)-4-萘-1-基-環(huán)庚-1-烯基-甲基]-鹽酸二甲胺
7.制備式I化合物的方法
其中，R1-R3如權(quán)利要求1的定義，其特征在于在20-110℃下，使通式II的叔醇-其中R1-R3與通式I的定義相同-和酸反應(yīng)，
其中通式II的叔醇以下列方法得到首先使通式III的氨基酮和式IV的有機金屬化合物反應(yīng)，制備通式IIa的化合物，然后，將通式IIa的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀I的化合物，
其中R2如通式I的定義相同，R4與R3定義相同，但除了如果存在羥基官能團，則它以被保護的形式存在，如以芐氧基或硅烷氧基的形式，
其中X代表MgCl、MgBr、MgI或Li，R5與R1定義相同，但除了如果存在羥基官能團，則它以被保護的形式存在，如以芐氧基或硅烷氧基的形式。
8.權(quán)利要求1的通式I的取代的環(huán)庚烯在藥物中作為活性物質(zhì)的用途。
9.如權(quán)利要求8的用途，其特征在于藥物為止痛藥。
全文摘要
描述了通式Ⅰ的取代的環(huán)庚烯及其制備方法和作為藥物的用途,其中各代號意義如說明書所述。
文檔編號C07C215/00GK1266053SQ99124698
公開日2000年9月13日 申請日期1999年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月14日
發(fā)明者O·茲默, W·W·A·斯特拉斯博格, W·G·恩格爾博格, B·Y·克格爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司