專利名稱：農(nóng)用化學(xué)中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了在制備農(nóng)業(yè)化學(xué)品(特別是殺真菌劑)中用作中間體的化合物，制備所述化合物的方法以及用它們制備其它中間體的方法。
本發(fā)明的化合物可用于制備殺真菌的丙烯酸酯衍生物，例如EP-178826、EP-370629、EP-414153、EP-460575、WO93/16968、WO92/18494、WO90/07493、EP-586393或WO94/08968中已知的那些化合物。
本發(fā)明提供了式(I)化合物或式(Ia)化合物，其中式(I)中的R是氫或甲基；式(Ia)中的M是堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子以及n是1或2。
優(yōu)選M是堿金屬(特別是鈉和鉀)。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括在酸酐的存在下使異苯并二氫吡喃酮(流程1中式A化合物，以下同)與原甲酸三甲酯反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了其中R是氫的式(I)化合物的制備方法，該方法包括使由甲醇鹽陰離子源處理異苯并二氫吡喃酮所得到的化合物與甲酸烷基酯反應(yīng)，并酸化如此得到的產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面提供了其中R是氫的式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；和b)使步驟a)的產(chǎn)物與甲酸烷基酯反應(yīng)并酸化如此得到的產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括把用堿處理R是氫的式(I)化合物所得到的化合物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)。
本發(fā)明的另一方面提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使R是氫的式(I)化合物與適當(dāng)?shù)牡膲A反應(yīng)；和b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)。
本發(fā)明還有一方面是提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)所得到的化合物與甲酸烷基酯反應(yīng)，并酸化如此得到的產(chǎn)物；b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)牡膲A反應(yīng)；和c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)。
本發(fā)明還有一方面是提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與甲酸烷基酯反應(yīng)并酸化如此得到的產(chǎn)物；c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)；和d)使步驟c)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)。
本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括使其中R是甲基的式(I)化合物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)用適當(dāng)?shù)膲A處理式(I)化合物(其中R是氫)，使如此得到的化合物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和b)使步驟a)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使其中R是氫的式(I)化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和c)使步驟b)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)所得到的化合物與甲酸烷基酯反應(yīng)，并酸化如此得到的產(chǎn)物；b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)；c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和d)使步驟c)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與與甲酸烷基酯反應(yīng)，并酸化如此得到的產(chǎn)物；c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)；
d)使步驟c)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和e)使步驟d)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
本發(fā)明還有一方面是提供了其中R是甲基的式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與甲酸烷基酯反應(yīng)；和c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；本發(fā)明還有另一方面是提供了其中X是氯或溴的式(II)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟a)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；b)使步驟a)的產(chǎn)物與甲酸烷基酯反應(yīng)；c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和d)使步驟c)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
優(yōu)選X是氯。
流程1用圖的方式說(shuō)明了本發(fā)明的方法。
其中R是甲基的式(I)化合物可通過(guò)在酸酐(優(yōu)選鏈烷羧酸酐[其中的烷基優(yōu)選含有1-6，特別是1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基]，例如乙酸酐或異丁酸酐)存在下使異苯并二氫吡喃酮與原甲酸三甲基酯反應(yīng)，反應(yīng)可選擇性地在溶劑(如鏈烷羧酸酐或原甲酸三甲酯或兩者的混合物和/或選擇性地在如烴類溶劑的惰性溶劑(如甲苯或二甲苯)中，在適當(dāng)?shù)臏囟认?優(yōu)選在20-250℃范圍內(nèi)，特別優(yōu)選50-200℃，例如90-150℃)，以及在0.1-10大氣壓的適當(dāng)壓力范圍內(nèi)，如大氣壓或在自身壓力下進(jìn)行。
其中R是氫的式(I)化合物可通過(guò)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源(例如堿金屬甲醇鹽或堿土金屬甲醇鹽，例如鈉、鉀、鈣或鎂的甲醇鹽)反應(yīng)，，并使如此得到的產(chǎn)物與甲酸烷基酯反應(yīng)，然后用適當(dāng)?shù)乃?優(yōu)選無(wú)機(jī)酸如鹽酸)酸化反應(yīng)混合物來(lái)制備。此制備優(yōu)選在溶劑(優(yōu)選有過(guò)量的甲酸烷基酯；或可以是醚，例如四氫呋喃)中，在適當(dāng)?shù)臏囟认?例如在-30至50℃，例如在-20℃至30℃)進(jìn)行。優(yōu)選的甲醇鹽是甲醇鈉，并且更優(yōu)選新制備的甲醇鈉。
甲酸烷基酯優(yōu)選甲酸C1-4烷基酯，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙基酯、甲酸異丙基酯、甲酸正丁基酯或甲酸叔丁基酯，優(yōu)選的甲酸烷基酯是甲酸甲酯。
其中R是甲基的式(I)化合物可通過(guò)利用適當(dāng)?shù)膲A(例如堿土金屬或堿金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽，如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀)處理R是氫的式(I)化合物，并使如此得到的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭?例如硫酸二甲酯或甲基碘)反應(yīng)而制得。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑(例如極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。甲基化步驟優(yōu)選在-30至90℃溫度范圍內(nèi)如-30至30℃，特別是-10至10℃下進(jìn)行。
另外，其中R是甲基的式(I)化合物可在強(qiáng)酸(例如硫酸或鹽酸)存在下用甲醇處理R是氫的式(I)化合物而制得。反應(yīng)選擇性地在溶劑(例如甲醇本身)中，在適當(dāng)?shù)臏囟?例如10-70℃，特別是在甲醇的沸點(diǎn))下進(jìn)行。
其中R是甲基的式(I)化合物可通過(guò)使異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源(如上文定義)反應(yīng)，，并使如此得到的產(chǎn)物與甲酸烷基酯(如上文定義)反應(yīng)，再用適當(dāng)?shù)募谆噭?如上文定義)處理所得產(chǎn)物來(lái)制備。此制備優(yōu)選在溶劑(例如極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺)中和在-30至90℃溫度范圍內(nèi)，例如-10至50℃，特別是0至40℃下進(jìn)行。
其中X是氯或溴的式(II)化合物可選擇性地在溶劑存在(優(yōu)選以存在過(guò)量的亞硫酰二鹵的方式，或者是例如極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺)下通過(guò)使R是甲基的式(I)化合物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)而制得。此制備在適當(dāng)?shù)臏囟?，?yōu)選在10-150℃范圍內(nèi)如在亞硫酰二鹵的沸點(diǎn)下進(jìn)行。此制備優(yōu)選在至少存在少量N，N-二甲基甲酰胺的條件下進(jìn)行。
下面的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明。其中列出的紅外(IR)和核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)是有選擇性的；沒(méi)有試圖列出每一吸收值。下文中使用了以下縮寫(xiě)ppm ＝每百萬(wàn)份中的份數(shù) s＝單峰d＝雙重峰 m＝多重峰GCMS＝氣相色譜/質(zhì)譜THF ＝四氫呋喃DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺實(shí)施例1步驟1在0℃下，氮?dú)庵邢虍惐讲⒍溥拎?流程1中的化合物(A))(6.35g，42.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(70ml)溶液加入甲醇鈉(4.63g，85.8mmol)，使溫度略有升高，把混合物再冷至0℃，在此溫度下用10分鐘加入甲酸甲酯(5.1g，85.86mmol)，加入完成后繼續(xù)在0℃攪拌10分鐘，然后使溶液溫?zé)嶂潦覝?21℃)，此時(shí)開(kāi)始增稠并放出一氧化碳，再加入四氫呋喃(50ml)并繼續(xù)攪拌。3.5小時(shí)后，在0℃下把另外的甲醇鈉和甲酸甲酯(各自為2摩爾當(dāng)量)加入反應(yīng)器，再次使之溫?zé)嶂潦覝剡M(jìn)行反應(yīng)。22小時(shí)后分析表明反應(yīng)已經(jīng)停止。把反應(yīng)物料傾入冰冷水(200ml)，用濃鹽酸(18ml)酸化至剛果紅，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(3×180ml)，合并有機(jī)相，用水洗滌(2×100ml)，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到4-(α-羥基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(即流程1中的化合物(B))(6.985g，80％)，為褐色/米色固體。
(m/z)176(M+)，158，130，119，102，77，63，51。
NMR(CDCl3)12.4(d，1H)；7.8(d，1H)；7.35-7.0(m，4H)；5.3(s，2H)ppm.
步驟2在氮?dú)庵袛嚢柘聦⒉襟E1的產(chǎn)物(3.03g，17.22mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入碳酸鉀(3.56g，25.79mmol)，把褐色溶液冷卻至2℃，用10分鐘時(shí)間滴加硫酸二甲酯(1.63g，17.14mmol)，同時(shí)保持溫度不超過(guò)4℃。加入完成后繼續(xù)在4℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后把反應(yīng)物料傾入水(50ml)，分離有機(jī)相，水相用二乙醚萃取(3×50ml)，合并有機(jī)相，用水洗滌(2×50ml)，干燥和真空濃縮得到4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(即流程1中的化合物C)(3g，85％)，為米色固體(含有少量二甲基甲酰胺)。
(m/z)190(M+)，175，161，147，118，115，103，89，63，51，39。
NMR(CDCl3)7.9(d，1H)；7.75(s，1H)；7.4-7.1(m，3H)；5.3(s，2H)；4.0(s，3H)ppm.
步驟3室溫下把亞硫酰二氯(8.11g，68.5mmol)滴加到步驟2的產(chǎn)物(0.5g，2.63mmol)中，使如此得到的溶液回流沸騰(大約75℃)4小時(shí)，然后使其在室溫下靜置過(guò)夜。蒸餾去除過(guò)量的亞硫酰二氯，然后在室溫下滴加到甲醇(5ml)。加入完成后反應(yīng)物料回流沸騰1.5小時(shí)。在此之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中去除甲醇，然后得到2-(氯甲基)苯基-3-甲氧基-丙烯酸-E-甲基酯(0.458g，72％)，為黃色膠體。
(m/z)242 ND 240(M+)，210，208，196，176，149，129，115，75。
NMR(CDCl3)7.6(s，1H)；7.5-7.0(m，4H)；(s，2H)；3.75(s，3H)；3.6(s，3H)ppm.
IR vmax(薄膜)3000，1750，1700，1630，1440cm-1。
實(shí)施例2將異苯并二氫吡喃酮(3.3mol，1摩爾當(dāng)量)、原甲酸三甲酯(8摩爾當(dāng)量)和乙酸酐(2摩爾當(dāng)量)在100℃攪拌48小時(shí)，然后在110℃攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行GCMS分析，將異苯并二氫吡喃酮(0.52g，3.3mmol)、原甲酸三甲酯(0.71g，6.6mmol)和乙酸酐(2.78g，26mmol)在100℃加熱48小時(shí)，然后在110℃加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物的GCMS分析表明4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(即流程1中的化合物C)以最小的組分存在。
實(shí)施例3將異苯并二氫吡喃酮(0.52g，3.3mmol)、原甲酸三甲酯(0.71g，6.6mmol)和乙酸酐(2.78g，26mmol)在100℃加熱48小時(shí)，然后在110℃加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物的GCMS分析表明4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(即流程1中的化合物C)以最小的組分存在。
實(shí)施例4在氮?dú)鈿夥罩袑惐讲⒍溥拎?2.0g)加入到一個(gè)100ml的干燥燒瓶中，其中裝有THF(14ml)。將溶液冷卻至5℃，快速加入甲醇鈉(1.6g)，使溫度再冷卻至5℃，加入甲酸甲酯(1.62g)，混合物在0-5℃攪拌90分鐘，在此之后再加入THF(2ml)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水(14ml)，用濃鹽酸酸化至剛果紅，水相用二氯甲烷萃取(3×25ml)，合并的萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后去除溶劑留下4-(α-羥基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(1.9g)，為米色固體。
實(shí)施例5在氮?dú)夥罩袑惐讲⒍溥拎?2.0g)加入到一個(gè)100ml的干燥燒瓶中，其中裝有THF(14ml)。將溶液冷卻至5℃，加入甲醇鈉(1.6g)，同時(shí)使溫度保持低于8℃。反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌70分鐘，然后在室溫過(guò)夜。加水(14ml)和使得到的混合物用濃鹽酸酸化至剛果紅，在室溫過(guò)濾所形成的沉淀，用水(5ml)洗滌，用真空干燥器干燥得到4-(α-羥基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(2.0g)實(shí)施例6
將4-(α-羥基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(6.8g)加入到一個(gè)其中有DMF(100ml)的250ml燒瓶中并冷卻至10℃，依次加入碳酸鈉(8.5g)和硫酸二甲酯(4.8g)，在10℃攪拌3小時(shí)。加水(100ml)，含水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并萃取液，用水洗滌(2×100ml)，用硫酸鎂干燥和在真空除去溶劑得到4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(7.0g)。
重復(fù)此反應(yīng)，在除去溶劑后得到一淺色油，用80-100℃石油醚重結(jié)晶得到4-(α-羥基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮，為黃色針狀晶體(熔點(diǎn)97℃)。
實(shí)施例7把4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(1.9g，含有大約2％DMF)加入一50ml燒瓶并用氮?dú)飧采w。加入新蒸餾出的亞硫酰二氯(31.2g)，混合物回流加熱6小時(shí)。常壓蒸餾除去過(guò)量的亞硫酰二氯，亞硫酰二氯的最后殘余物在真空除去。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃并小心加入甲醇(15.0g)，得到的混合物加熱回流1小時(shí)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去過(guò)量的甲醇留下一橙色油。用己烷研磨生成2-(氯甲基)苯基-3-甲氧基-丙烯酸-E-甲酯(1.7g)，為黃色臘狀固體。
實(shí)施例8攪拌下把4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(4g，含有大約2％DMF)加入到亞硫酰二氯(65.2g)中，反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后蒸餾除去過(guò)量的亞硫酰二氯，殘余物冷卻至5℃并加入甲醇(39.0ml)，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并加熱回流1小時(shí)。減壓除去甲醇留下一殘余物。用環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1結(jié)晶得到2-(氯甲基)苯基-3-甲氧基-丙烯酸-E-甲基酯(1.26g)，為黃色臘狀固體。
實(shí)施例9化合物C的這種制備方法是通過(guò)陰離子(D)的鈉鹽進(jìn)行的(流程1)。
將異苯并二氫吡喃酮(2.0g)溶于DMF(15ml)，得到的溶液在氮?dú)庀聰嚢璨⒗鋮s至5℃，加入甲醇鈉(1.5g)，再次把混合物冷卻至5℃后加入甲酸甲酯(1.6g)，使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并在此溫度下攪拌5小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至5℃，加入硫酸二甲酯(1.9g)，使得到的混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢枰粋€(gè)周末。然后加水(25ml)，攪拌1小時(shí)后用二氯甲烷(4×25ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，干燥和減壓蒸發(fā)得到殘余物，將其再次溶解于二氯甲烷，有機(jī)溶液用水洗滌、干燥和蒸發(fā)留下一液體。
在液體中加入80-100℃石油醚，加熱混合物，潷析熱的石油醚溶液，冷卻后由溶液中結(jié)晶出4-(α-甲氧基)亞甲基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮(0.5g)?；瘜W(xué)式(在說(shuō)明書(shū)中)
權(quán)利要求
1.制備式(II)化合物的方法，
其中X是氯或溴，該方法包括使其中R是甲基的式(I)化合物
與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
2.制備式(II)化合物的方法，
其中X是氯或溴，該方法包括以下步驟a)使下式(A)的異苯并二氫吡喃酮與甲醇鹽陰離子源反應(yīng)；
b)使步驟a)的產(chǎn)物與與甲酸烷基酯反應(yīng)；c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)募谆噭┓磻?yīng)；和d)使步驟c)的產(chǎn)物與式SOX2的亞硫酰二鹵(其中X如上文定義)反應(yīng)，并使如此得到的產(chǎn)物與甲醇反應(yīng)。
全文摘要
右式(Ⅰ)的中間體,其中R是H或CH
文檔編號(hào)C07D311/76GK1259512SQ9912479
公開(kāi)日2000年7月12日 申請(qǐng)日期1999年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月21日
發(fā)明者S·M·布朗, M·C·包頓 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司