專利名稱：制備氧代夸西泮的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備氧代夸西泮的方法，氧代夸西泮是制備如下式(3)所示夸西泮的中間產(chǎn)物，夸西泮是鎮(zhèn)靜劑類的重要藥物。
現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為氧代夸西泮是通過下式所示的7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮的三氟乙基化來制備的。
然而，使用常規(guī)的鹵化物如2，2，2-三氟乙基碘化物時(shí)，由于氟原子對(duì)電子的強(qiáng)吸引作用而使該化合物不能進(jìn)行三氟化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有較高反應(yīng)活性的全氟烷基磺酸酯，特別是2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯可用作三氟乙基化劑代替那些常規(guī)的鹵化劑(日本專利公開號(hào)60663/1990)。
然而，用作三氟乙基化劑的2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯是一種特別的的化合物，不能進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)并且昂貴。
公開了使用無水極性中性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜或這些溶劑與其它溶劑如烴(如，苯或甲苯)、鹵代烴(例如，二氯甲烷或氯仿)和醚(如，乙醚或二氧六環(huán))的混合溶劑作為使用2，2，2-三氟乙基全氟正丁磺酸酯的三氟乙基化反應(yīng)的有效方法(日本專利公開24807/1990)。使用所述溶劑促進(jìn)反應(yīng)中N-烷基化反應(yīng)，反應(yīng)中包含含有胺和羰基兩者的化合物，因?yàn)镹-烷基化與O-烷基化的比例通過此反應(yīng)中反應(yīng)介質(zhì)的極性來控制。
用作藥物中間材料的氧代夸西泮必須只包括少量雜質(zhì)，特別是，只包括少量類似材料。所以，需要高產(chǎn)率制備高純度氧代夸西泮的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種高產(chǎn)率制備高純度氧代夸西泮的方法，它使用容易購得的并且廉價(jià)的三氟乙基化試劑。
鑒于上述情況，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用可商購的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(J.Org.Chem.30，4322.(1965))作為三氟乙基化試劑以四氫呋喃或乙酸乙酯作為溶劑在碳酸鉀存在下回流而使7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮三氟乙基化可以高產(chǎn)率制備高純度氧代夸西泮。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致完成本發(fā)明。
發(fā)明概述具體來說，本發(fā)明的目的是提供一種制備下式(2)所示的氧代夸西泮的方法，
該方法包括在四氫呋喃或乙酸乙酯中在碳酸鉀存在下使2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯與下式(1)所示的7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮回流反應(yīng)。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將通過下文的描述變得更清楚。
發(fā)明詳述和優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明使用的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯按摩爾比計(jì)優(yōu)選與化合物(1)等摩爾或略多于化合物(1)?；衔?1)的1.15-1.2倍是足夠的。
本發(fā)明使用的碳酸鉀的量按摩爾比計(jì)優(yōu)選多于2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，特別是2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的約1.5-3倍。
在本發(fā)明中，使用乙酸乙酯或四氫呋喃作為溶劑。如果使用具有比這些化合物極性高的溶劑如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺，以大約30％的產(chǎn)率產(chǎn)生O-烷基化物。如果使用具有比這些化合物極性低的溶劑如甲苯，反應(yīng)幾乎不進(jìn)行并且原材料未進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的是使用的乙酸乙酯或四氫呋喃的量使得溶劑的極性不受溶質(zhì)的影響，具體來說，7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮的5倍或更多。
根據(jù)本發(fā)明使用乙酸乙酯或四氫呋喃的方法，原料在回流8-20小時(shí)后消失而獲得N-烷基化物，具體來說是氧代夸西泮。所得副產(chǎn)物O-烷基化物的比例為3％或更少。
反應(yīng)后，除去碳酸鉀并用飽和的烴溶劑結(jié)晶反應(yīng)物來獲得高純度氧代夸西泮。
根據(jù)本發(fā)明的方法，以高產(chǎn)率低消耗制備高純度氧代夸西泮。
實(shí)施例本發(fā)明將通過實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限定。
實(shí)施例1將1克7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮、0.94克2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和1克碳酸鉀加到10毫升乙酸乙酯中并將混合物回流16小時(shí)。冷卻后，加入10毫升水來洗滌反應(yīng)物。分離乙酸乙酯層，然后真空濃縮。將己烷加到殘?jiān)校^濾沉淀的結(jié)晶而獲得1.18克氧代夸西泮(產(chǎn)率92％)。
實(shí)施例2將2克7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮、2克2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和2克碳酸鉀加到20毫升四氫呋喃中并將混合物回流20小時(shí)。冷卻后，過濾反應(yīng)物。真空濃縮濾液。將己烷加到殘?jiān)?，過濾沉淀的結(jié)晶而獲得2.45克氧代夸西泮(產(chǎn)率95％)。
顯而易見的是，根據(jù)上述技術(shù)可能有各種各樣的修飾和變化。所以，可以理解的是在本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可用與上述方法不同的方法實(shí)施。
權(quán)利要求
1.一種制備下式(2)所示的氧代夸西泮的方法，
該方法包括在四氫呋喃或乙酸乙酯中在碳酸鉀存在下2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯與下式(1)所示的7-氯-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮-2-酮回流反應(yīng)。
全文摘要
一種制備氧化夸西泮的方法,該方法包括在四氫呋喃或乙酸乙酯中在碳酸鉀存在下2,2,2－三氟乙基三氟甲磺酸酯與7－氯－1,3－二氫－5－(2－氟苯基)－2H－1,4－苯并二氮－2－酮回流反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的方法,可以高產(chǎn)率制備高純度的氧代夸西泮。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1257071SQ9912673
公開日2000年6月21日 申請(qǐng)日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月14日
發(fā)明者小川正樹, 北史男 申請(qǐng)人:愛詩愛詩制藥株式會(huì)社