專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)映體純的乙酰乙酸酯類(lèi),其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)映體純的苯基取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物的選擇性制備方法中用作為試劑的乙酰乙酸酯類(lèi)化合物，其制備方法和用途。
出版物Angew.Chem 103，1991，1587-1605中敘述了對(duì)于1，4-二氫吡啶類(lèi)作為鈣拮抗劑或鈣激動(dòng)劑時(shí)的藥理作用，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型是非常重要的，還以列表方式提供了迄今可利用的以對(duì)映體純形式制備該化合物的方法。所有這些方法都強(qiáng)調(diào)用手性池(Pool)助劑分離非對(duì)映的酯，其選擇過(guò)程實(shí)際上是就在制備過(guò)程中以及在引入分子中或從分子中消除過(guò)程中常常遇到的實(shí)際困難用嘗試與誤差法進(jìn)行試驗(yàn)。具體地消除大量的助劑，從技術(shù)和化學(xué)的觀點(diǎn)看來(lái)，常常是很復(fù)雜的工作，因而導(dǎo)致收率降低。
現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種用蘋(píng)果酰亞胺作助劑的高選擇性方法。
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)所示對(duì)映體純的苯基取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其鹽的高選擇性新方法
*R和S其中，R1和R3相同或不同，表示直鏈或支鏈的至多含8個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地帶有直鏈或支鏈的至多含6個(gè)碳原子的烷氧基或羥基取代基，或表示含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2表示
其中R4和R5相同或不同，表示鹵素，氰基，乙炔基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基，炔基或烷氧基，并且取代基之一任選地表示氫，該方法特征在于對(duì)映體純的通式(II)亞芐基化合物或通式(IIa)亞芐基化合物通過(guò)與式(III)或(IIIa)化合物在惰性溶劑中、需要時(shí)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體純的通式(IVa)和(IVb)所示的1，4-二氫吡啶類(lèi)，
其中R1和R2具有上述定義，A表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個(gè)碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代的苯基或芐基，所述取代基是羥基、硝基、鹵素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基團(tuán)任選取代的苯基或芐基，其中R6和R7相同或不同，并表示氫、苯基或支鏈或支鏈的至多含5個(gè)碳原子的烷基，R8表示直鏈或支鏈的至多含4個(gè)碳子的烷基或苯基，在上述反應(yīng)中，采用對(duì)映體純的通式(II)所示亞芐基化合物時(shí)，與通式(III)所示氨基丁烯酸酯反應(yīng)，采用通式(IIa)所示亞芐基化合物時(shí)，與相應(yīng)的對(duì)映體純的通式(IIIa)所示氨基丁烯酸酯反應(yīng)，
其中R1和A具有上述定義，
其中R1，R2和A具有上述定義，然后，在溫和條件下用弱堿消除蘋(píng)果酰亞胺基團(tuán)，如果需要，分離出游離酸，用常規(guī)方法將羧基官能團(tuán)酯化。
本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)示意式中的通式以實(shí)例方式予以說(shuō)明
本發(fā)明的方法令人驚奇地以完美的方式、很高的對(duì)映體純度和很高的產(chǎn)率得到通式(I)的手性化合物。
和上述先有技術(shù)不同，本發(fā)明方法提供了高對(duì)映選擇性路線，用以使用通式(IV)和(IVa)化合物中的蘋(píng)果酰亞胺基團(tuán)作為助劑來(lái)合成對(duì)映體純的取代的4-苯基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物，上述基團(tuán)在兩種對(duì)映體純形式中都存在。而且，蘋(píng)果酰亞胺可以由相應(yīng)的(R)-或(S)-蘋(píng)果酸經(jīng)過(guò)單一簡(jiǎn)單化學(xué)反應(yīng)制得。本發(fā)明方法還有一個(gè)明顯區(qū)別是，與現(xiàn)有技術(shù)不同，作為助劑的蘋(píng)果酰亞胺可以容易地引入到通式(II)的亞芐基化合物中或引入到通式(IIIa)的氨基丁烯酸酯中。況且，蘋(píng)果酰亞胺基團(tuán)可以用弱堿、在非常溫和的條件下，以很完美的方式從所有化合物中選擇性地消除掉。還有，通過(guò)簡(jiǎn)單而系統(tǒng)地改變通式(IV)和(IVa)中蘋(píng)果酰亞胺的基團(tuán)A，便可以以涉及的二氫吡啶為目的以最佳方式解決所遇到的難題。由于蘋(píng)果酰亞胺的剛性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，相應(yīng)的非對(duì)映體純的通式(IV/IVa)二氫吡啶不僅可以以很高的收率進(jìn)行結(jié)晶，而且可以通過(guò)實(shí)質(zhì)上不同的結(jié)晶性質(zhì)區(qū)分出來(lái)。
本發(fā)明的這些優(yōu)點(diǎn)，即最終也可能使本發(fā)明的通式(I)化合物獲得很高的收率，在使用任何已知助劑時(shí)都沒(méi)有得到實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明方法另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，特別是從成本角度考慮，是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程很短，復(fù)雜情況很少，并且甚至各種中間體都可以很好的收率和高的非對(duì)映體或?qū)τ丑w純度獲得。
本發(fā)明方法就原理而論適用于合成對(duì)映體純的二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物。
適用于(IIa)和(IIIa)化合物反應(yīng)的溶劑通常是所有在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其中較好的有醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類(lèi)、如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺類(lèi)，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯類(lèi)，如乙酸乙酯，或鹵代烴類(lèi)，如二氯甲烷、四氯化碳，或烴類(lèi)，如苯、二甲苯或甲苯。同樣，也可使用上述溶劑的混合物，較好的是異丙醇。
反應(yīng)溫度可以在一個(gè)基本范圍內(nèi)變化。通常，該方法在20℃-120℃之間進(jìn)行，較好的是60℃-90℃之間。
該反應(yīng)可以在大氣壓力下進(jìn)行，但也可以在升壓或減壓條件(如0.5-80巴)下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。
式(II)和(III)化合物反應(yīng)時(shí)適用的溶劑是乙酸乙酯或異丙醇。
某些通式(IIa)所示化合物是已知的或可通過(guò)常規(guī)方法制備的，例如，使相應(yīng)的醛與乙酰乙酸2-烷氧基烷基酯反應(yīng)。
通式(III)化合物本身是已知的。
對(duì)映體純的通式(II)的亞芐基化合物是新的或者可用下述反應(yīng)來(lái)制備，即在惰性溶劑中并在一種堿和一種羧酸存在下使通式(V)的醛與對(duì)映體純的通式(VI)的乙酰乙酸酯反應(yīng)R2-CHO (V)其中R2定義同上，
*R，SA具有上述定義。
第一步中適用的溶劑為所有在該反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。其中較好的是醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類(lèi)，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺類(lèi)，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯類(lèi)，如乙酸乙酯，或鹵代烴類(lèi)，如二氯甲烷、四氯化碳，或烴類(lèi)，如苯或甲苯。同樣，也可以使用上述溶劑的混合物。二氯甲烷較好。
在第一步中更適用的堿是環(huán)胺類(lèi)，如哌啶、C1-C3-三和二烷基胺，如二和三乙基胺或吡啶或二甲氨基吡啶。哌啶較好。
通常，堿的用量是0.001摩爾至0.10摩爾，優(yōu)選0.05-0.08摩爾，以每摩爾醛為基礎(chǔ)計(jì)算。
比較適用的酸是C1-C4烷基羧酸，如乙酸類(lèi)。
通常，按每摩爾醛計(jì)算，酸的用量是0.01-0.10摩爾，優(yōu)選0.05-0.08摩爾。
第一步中反應(yīng)溫度可在一個(gè)基本范圍內(nèi)變化。通常，該方法在20℃-120℃范圍內(nèi)、優(yōu)選在30℃-60℃下進(jìn)行。
該方法可以在大氣壓力下、加壓或減壓條件下進(jìn)行(如0.5-5巴)，優(yōu)選在大氣壓力下進(jìn)行。
通式(V)的醛是已知的或可用常規(guī)方法制備。
對(duì)映體純的通式(VI)化合物是新的，可通過(guò)下述反應(yīng)制備，即通式(VII)的(S)-或(R)-蘋(píng)果酰亞胺與雙烯酮或雙烯酮/丙酮加合物(2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮)在惰性溶劑中反應(yīng)，
*R，S其中，A具有上述的定義，通常，合適的溶劑是烴類(lèi)，如苯、甲苯或二甲苯。優(yōu)選甲苯。
該反應(yīng)在90℃-140℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選100℃-110℃。
該反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行。然而，也可以在高于大氣壓或低于大氣壓(如0.5-5巴范圍內(nèi))進(jìn)行。
某些通式(VII)的對(duì)映體純的酰亞胺是已知的[例如參見(jiàn)THL1990，4949；J.Am.Chem.Soc.，2589，1989]或者可通過(guò)使(S)-(-)-或(R)-(-)-蘋(píng)果酸與相應(yīng)的胺在上述的一種溶劑(優(yōu)選二甲苯)中、在100℃-180℃(優(yōu)選130℃-150℃)溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來(lái)制備。
雙烯酮和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英--4-酮是已知物。
通式(IIIa)的對(duì)映體純的氨基丁烯酸酯是新的并且例如可以通過(guò)在制備通式(VI)的上述乙酰乙酸酯的過(guò)程中現(xiàn)場(chǎng)加入氨或銨鹽來(lái)制備。
合適的溶劑是在制備通式(VI)化合物時(shí)提到的那些溶劑。與銨鹽進(jìn)行的反應(yīng)在水分離器中于回流條件下在甲苯中進(jìn)行。
該反應(yīng)在50℃-120℃、優(yōu)選50℃-80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在0.1-0.5巴的低于大氣壓下進(jìn)行。但是，它也可以在大氣壓力或高于大氣壓力(例如在1-5巴)下進(jìn)行。
適合的銨鹽通常是有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的銨鹽，如，乙酸銨或甲酸銨。優(yōu)選乙酸銨。
對(duì)映體純的式(IV)化合物是新的且可以按前述方法制備。
在上述一種惰性溶劑中，優(yōu)選在乙酸乙酯、四氫呋喃或這二者的混合物中，從對(duì)映體純的通式(IV)的1，4-二氫吡啶中消除取代的吡咯烷-2，5-二酮-3-基基團(tuán)。
合適的堿通常是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或有機(jī)堿，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯。
對(duì)于1摩爾對(duì)映體純的式(IV)化合物，堿的用量為1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
該反應(yīng)在0℃-50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。
該反應(yīng)通常在大氣壓力下進(jìn)行。然而，也可以在高于大氣壓或低于大氣壓(例如在0.5-5巴)下進(jìn)行。
不經(jīng)分離游離的對(duì)映體純的酸，式(IV)或(IVa)化合物接著用一種助劑進(jìn)行活化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的式(VIII)化合物，
其中R1和R2具有上述定義，D表示一個(gè)活性基團(tuán)，如咪唑基，活化反應(yīng)在上述一種溶劑中，在乙酸乙酯存在下進(jìn)行，在最后一步，將產(chǎn)品與一種適當(dāng)?shù)拇?R3-OH)在一種上述的堿(優(yōu)選N，N-二甲基氨基吡啶)存在下、在所述醇的回流溫度下反應(yīng)，得到對(duì)映體純的本發(fā)明式(I)化合物。
活化羧酸時(shí)優(yōu)選使用的助劑是縮合劑。優(yōu)選使用的縮合劑是常規(guī)縮合劑，如碳化二亞胺類(lèi)，如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二異丙基-，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，或者羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，或酰胺基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯并三唑氧基-三(二甲氨基)膦鎓六氟膦酸鹽。優(yōu)選N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
通常，助劑的用量為(相對(duì)于1摩爾游離羧酸)1-3摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
該方法可以在大氣壓力下、增高或降低壓力下(如0.5-5巴)進(jìn)行，優(yōu)選在大氣壓力下進(jìn)行。
活化的、對(duì)映體純的式(VIII)1，4-二氫吡啶類(lèi)是已知的或可按上述方法制備。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的、優(yōu)選的式(I)所示對(duì)映體純的化合物為下述化合物及其鹽其中R1和R3相同或不同，且，表示直鏈或支鏈的至多含8個(gè)碳原子的烷基(可被含至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基任選取代)，或表示環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，R2表示基團(tuán)
其中R4和R5相同或不同，各種情況下表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、硝基、甲硫基、三氟甲基或者直鏈或支鏈的至多含3個(gè)碳原子的烷氧基，如果需要，該取代基中的一個(gè)表示氫。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的、更優(yōu)選的式(I)所示化合物為下述化合物及其鹽其中R1和R3相同或不同，且表示直鏈或支鏈的至多含8個(gè)碳原子的烷基(可被甲氧基或羥基任選取代)，或表示環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，R2表示基團(tuán)
其中R4和R5相同或不同，表示氟、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、硝基、三氟甲基或至多含3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如果需要，該取代基中的一個(gè)表示氫。
按照本發(fā)明方法制備的特別優(yōu)選的對(duì)映體純化合物是(4R)-和(4S)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸異丙基(2-甲氧基乙基)酯。
根據(jù)本發(fā)明方法可以制得對(duì)映體純的通式(I)所示的鹵代苯基取代的1，4-二氫吡啶類(lèi)，它是有用的大腦活性藥物，制備方法具有很高的對(duì)映體選擇性，產(chǎn)品收率很高。原料化合物實(shí)施例I(式VI)(3S)-1-芐基-3-(3-氧代丁酰氧基)-吡咯烷-2，5-二酮
將2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(6.6克，43.8毫摩爾，95％純)滴加到N-芐基-(S)-蘋(píng)果酰亞胺(9.0克，43.8毫摩爾)[THL1990，4949]在二甲苯(18毫升)中的130℃的溶液中。從反應(yīng)混合物中蒸除生成的丙酮。在130℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液冷至50℃，真空下除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(淋洗劑乙醚)。將產(chǎn)品各級(jí)分濃縮，得到11.8克(93％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ＝2.28(s，3H)；2.77(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.19(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.56(s，2H)；4.68(AB系統(tǒng)，2H)；5.49(dd，J＝8Hz，5HZ，1H)；7.25-7.42ppm(m，5H)；烯醇(enol)H；弱單峰，11.68ppm)。實(shí)施例II(3S)-3-(3-氨基丁烯酰氧基)-1-芐基-吡咯烷-2，5-二酮
將N-芐基-(S)-蘋(píng)果酰亞胺(1700克，8.28摩爾)在6.8升甲苯中的懸浮液在105℃加熱，用大約20分鐘加入2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(85％純，1447克，8.65摩爾)，生成的丙酮和甲苯一起蒸除。在100-105℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，進(jìn)一步蒸除丙酮/甲苯。將1升甲苯加入反應(yīng)溶液，將物料冷至70℃。加入乙酸銨(1207克，15.7摩爾)后，將混合物在水分離器中于65℃和250-300毫巴下回流3小時(shí)。加入3.4升乙酸乙酯，將物料冷到室溫，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)相，于35-40℃真空蒸除溶劑。殘留物吸收在4.2升異丙醇中，于25-65℃真空蒸除溶劑。殘留物再吸收在2.5升異丙醇中。將懸浮液回流，其間固體溶解。將混合物冷至5-7℃后，加入1.8升水，濾出沉淀產(chǎn)物，并用異丙醇/水(1∶1，3.4升)洗滌，產(chǎn)品在50℃真空干燥。
產(chǎn)率1990克(83％)熔點(diǎn)104-105℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.94(s，3H)；2.71(dd，J＝18Hz，5Hz，1H)；3.12(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；4.57(s，1H)；4.71(AB系統(tǒng)，2H)；4.74(s，寬，1H)；5.40(dd，J＝8Hz，5Hz，1H0；7.20-7.44(m，5H)；7.88ppm(s，寬，1H)。實(shí)施例III(式II)(3′S)-2-乙?；?3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸1-芐基吡咯烷-2，5-二酮-3-基酯
實(shí)施例I化合物(12.6克，43.6毫摩爾)和2-氯-3-氰基苯甲醛(7.2克，43.6毫摩爾)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液用哌啶(246毫克，2.8毫摩爾)和冰乙酸(168毫克，2.8毫摩爾)處理，該混合物在水分離器中回流18小時(shí)。將二氯甲烷溶液冷至室溫后，用水(40毫升)洗滌，用Na3SO4干燥，真空濃縮。殘留物用硅膠進(jìn)行柱層析(淋洗劑乙醚)。將產(chǎn)品級(jí)分濃縮后，得到13.0克(68％)標(biāo)題化合物，為E/Z異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3)δ＝2.30，2.51(2s，3H)；2.70-2.87(m，1H)；3.08-3.33(m，1H)；4.63-4.80(m.2H)；5.51-5.69(m，1H)；7.27-7.92(m，9H)。實(shí)施例IV(式IV)(4R)，3′S)-4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸(1-芐基-吡咯烷-2，5-二酮-3-基)-(2-甲氧基乙基)酯
方法A將實(shí)施例II化合物(80.0克，0.244摩爾)和2-乙酰基-3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸(2-甲氧基乙基)酯(83.29克，0.243摩爾)用異丙醇(1100毫升)處理，將混合物回流8.5小時(shí)。冷至室溫，已經(jīng)沉淀的粗產(chǎn)品各用100毫升異丙醇洗滌兩次，在40℃真空干燥。將粗產(chǎn)品懸浮于乙酸乙酯(200毫升)中，將懸浮液回流1小時(shí)。待混合物冷至室溫后，濾出產(chǎn)品，用乙酸乙酯(40毫升)洗滌，在50℃真空干燥。收率57.8克(41％)非對(duì)映體過(guò)量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)熔點(diǎn)239-240℃1H NMR(d6DMSO)δ＝2.26(s，6H)；2.68(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.09(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.16(s，3H)；3.37-3.50(m，2H)；3.95-4.12(m，2H)；4.52，4.64(AB訊號(hào)，JAB＝15Hz，2H)；5.25(s，1H)；5.53(dd，J＝8Hz，5Hz，1H)；7.22-7.77(m，8H)。方法B(經(jīng)II和III)實(shí)施例III化合物(3.0克，6.9毫摩爾)和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙基酯(1.1克，6.9毫摩爾)用乙酸乙酯(38毫升)處理，該混合物回流5小時(shí)。濾出已經(jīng)沉淀的產(chǎn)品，用乙酸乙酯(3毫升)洗滌；于40℃真空干燥。收率1.3克(33％)非對(duì)映體過(guò)量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)實(shí)施例V(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(咪唑基)-(2-甲氧基乙基)酯
將實(shí)施例IV化合物(73.9克，0.128摩爾)懸浮于乙酸乙酯(480毫升)和四氫呋喃(96毫升)中，該懸浮液用1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，29.0毫升，0.192摩爾)處理并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后，加入1N HCl(300毫升)，該混合物劇烈攪拌15分鐘。分出乙酸乙酯相，分別用1N HCl(150毫升)和飽和NaCl水溶液洗滌1次，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘留物吸收在乙酸乙酯(420毫升)中。加入N，N′-羰基二咪唑(25.0克，0.154摩爾)后，該混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，在0-5℃攪拌30分鐘。濾出已經(jīng)沉淀的產(chǎn)品，用乙酸乙酯(25毫升)洗滌并真空干燥。收率42.6克(76％)熔點(diǎn)180℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.90(s，3H)；2.48(s，3H)；3.22(s，3H)；3.40-3.52(m，2H)；4.10(t，2H)；5.58(s，1H)；6.02(s，1H)；7.08(d，1H)；7.25-7.58(m，4H)；7.91(s，1H)。式(I)的二氫吡啶類(lèi)實(shí)施例1(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(異丙基)(2-甲氧基乙基)酯
實(shí)施例V化合物(73.2克，166毫摩爾)和N，N-二甲氨基吡啶(0.93克，7.6毫摩爾)在異丙醇(530毫升)中回流20小時(shí)。該反應(yīng)混合物慢慢冷至0-5℃并在0-5℃攪拌1小時(shí)。濾出結(jié)晶的粗產(chǎn)品，用冷異丙醇(35毫升)洗滌，真空干燥，該粗產(chǎn)品用乙酸乙酯(150毫升)/環(huán)己烷(450毫升)重結(jié)晶后，得到53.2克(74％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)138-140℃[α]D20＝+13.9(c＝1，CHCl3)
權(quán)利要求
1.通式(VI)所示對(duì)映體純的乙酰乙酸酯類(lèi)，
*R，S其中A表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個(gè)碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代的苯基或芐基，所述取代基是羥基、硝基、鹵素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基團(tuán)任選取代的苯基或芐基，其中R6和R7相同或不同，并表示氫、苯基或直鏈或支鏈的至多含5個(gè)碳原子的烷基，R8表示直鏈或支鏈的至多含4個(gè)碳原子的烷基或苯基。
2.通式(VI)乙酰乙酸酯類(lèi)的制備方法，其特征在于通式(VII)(S)-或(R)-蘋(píng)果酰亞胺類(lèi)在惰性溶劑中與雙烯酮或雙烯酮/丙酮加合物2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮反應(yīng)，
*R，S其中A的定義如權(quán)利要求1所述。
3.權(quán)利要求2所述的通式(VII)所示光活性蘋(píng)果酰亞胺衍生物作為助劑用于制備對(duì)映體純?nèi)〈亩溥拎ざ人峄衔铩?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備對(duì)映體純的鹵代苯基取代的1,4－二氫吡啶－3,5－二甲酸酯類(lèi)的高選擇性方法中用作為試劑的通式(Ⅵ)乙酰酸酯類(lèi)化合物,其制備方法和用途,式中A具有說(shuō)明書(shū)中給出的定義。
文檔編號(hào)C07D401/02GK1269359SQ99127530
公開(kāi)日2000年10月11日 申請(qǐng)日期1999年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月5日
發(fā)明者J·米滕多夫, P·費(fèi), B·容格, J·考倫, K·范拉克, H·邁耶, R·舍赫-盧普 申請(qǐng)人:拜爾公司