專利名稱：青光眼預(yù)防、治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青光眼的預(yù)防、治療藥。更詳細(xì)的說，本發(fā)明涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物為有效成分的青光眼的預(yù)防、治療藥。
背景技術(shù)：
青光眼是由于眼球的內(nèi)壓異常升高，眼睛模糊、疼痛，視力逐漸變差，甚至有失明危險的疾病。通常，眼球中眼房水不斷循環(huán)，維持一定的眼壓(10～20mmHg)。這是通過血液或淋巴細(xì)胞的循環(huán)、眼球壁的彈力、支配神經(jīng)的行為等來調(diào)節(jié)的，其中任何一種不正常，都會造成眼壓升高，形成青光眼。
為了預(yù)防和治療青光眼，阻止眼壓上升，或使已經(jīng)上升的眼壓降低，使用了各種藥物。作為治療青光眼用的滴眼劑已知例如腎上腺素或地匹福林等交感神經(jīng)興奮劑，但由于其散瞳作用，用于狹角型青光眼時，前房角的閉塞加重，不僅可能引起急性眼壓升高，恐怕還會引起血壓上升或色素沉著。另外，毛果蕓香堿等副交感神經(jīng)興奮劑除了由于縮瞳導(dǎo)致視野的黑暗感和眼充血外，如果長期連用則虹膜囊腫、虹膜后粘連、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜剝離等副作用很強。而且，由于噻嗎洛爾、吲哚洛爾等β-腎上腺素阻滯劑具有通過抑制房水產(chǎn)生來降低眼壓以及對瞳孔沒有作用的優(yōu)點，得到了廣泛的使用，但是由于有報道指出除具有眼局部的干燥感、過敏性眼瞼炎、表層角膜炎等副作用之外，還有心動過緩、心衰、哮喘發(fā)作等β-腎上腺素阻滯劑的全身性副作用，因此不能用于有這種癥狀的患者。此外，由于近年來提出α1-腎上腺素阻滯劑具有促進(jìn)房水流出的效果，因而鹽酸布那唑嗪等有可能成為新的青光眼治療藥(東郁郎，日本眼科紀(jì)要，42，710-714，1990)。但是，α1-腎上腺素阻滯劑由于其血管擴張作用恐怕不可避免會產(chǎn)生結(jié)膜充血或縮瞳。
另一方面，有報道指出具有Rho激酶抑制活性的化合物對于各種高血壓模型動物具有降血壓作用(Masayoshi Uehata等，Nature389，990-994，1997)。確認(rèn)Rho激酶存在于角膜上皮細(xì)胞中(NirmalaSundarRaj等，IOVS39(7)1266-1272，1998)。但是，尚不清楚在其它眼組織中是否有Rho激酶存在。
具有Rho激酶抑制活性的化合物的藥物用途已在WO98/06433號中公開，作為在眼科領(lǐng)域中用途，主要記載了對視網(wǎng)膜病有用。但是，在WO98/06433號中沒有對青光眼有用的記載，也沒有記載對此作出提示。
作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，下述通式(Ⅰ)所示化合物已被報道(WO98/06433號)。通式(Ⅰ)所示化合物作為高效力且具有持續(xù)性的高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腎和末梢循環(huán)障礙治療藥、腦血管攣縮抑制藥等冠、腦、腎和末梢動脈等循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療藥以及哮喘的治療藥有用是已經(jīng)公知的(特開昭62-89679號、特開平3-218356號、特開平4-273821號、特開平5-194401號、特開平6-41080號以及WO95/28387號等)。
但是，沒有這些通式(Ⅰ)所示化合物對青光眼有用的記載，也沒有記載對此作出提示。
發(fā)明描述本發(fā)明就是要解決上述問題，其目的在于提供一種對青光眼的預(yù)防和治療效果優(yōu)良的新型青光眼預(yù)防和治療藥。
本發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降眼壓作用、改善視神經(jīng)乳頭血流的作用以及促進(jìn)房水流出的作用，發(fā)現(xiàn)它對各種青光眼的預(yù)防或治療均有用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明如下所述。
(1)青光眼預(yù)防或治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)如上述(1)所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 〔式中，Ra表示下式所示基團。 式(a)和(b)中，R表示氫、在烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基團。 (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(這里R8、R9可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。另外，R6和R7可以結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且環(huán)中可以還含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子)R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
另外，R和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子。
R2表示氫或烷基。
R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；虔B氮基。A表示下式所示基團。 (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基。另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)。)式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞胺基烷基、脒基，或表示下式所示基團。 (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亞烷基。
Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基。
X表示亞烷基。
Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基。
Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基。)
另外，式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵。
R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基?！砇b表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)?！?3)如上述(1)或(2)所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 〔式中，Ra’表示下式所示基團。 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
另外，R’和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子。
R2表示氫或烷基。
R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；虔B氮基。
A表示下式所示基團。 (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基。另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)。)Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)?！?4)如上述(1)所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸加成鹽。
(5)如上述(1)所述的青光眼預(yù)防或治療藥，用于眼部的局部給藥。
(6)如上述(5)所述的青光眼預(yù)防或治療藥，其特征在于是滴眼劑的形式。
(7)一種用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
(8)如上述(7)所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](9)如上述(7)或(8)所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](10)如上述(7)所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
(11)如上述(7)所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，用于眼部的局部給藥。
(12)如上述(11)所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，其特征在于是滴眼劑的形式。
(13)青光眼的預(yù)防或治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
(14)如上述(13)所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](15)如上述(13)或(14)所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](16)如上述(13)所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
(17)如上述(13)所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，對患者的給藥為眼部局部給藥。
(18)如上述(17)所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于對患者通過滴眼給藥。
(19)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制備青光眼預(yù)防或治療藥時的用途。
(20)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](21)如上述(19)或(20)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。 [式中，各符號的定義均與上述相同](22)如上述(19)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
(23)如上述(19)所述的用途，青光眼的預(yù)防或治療藥用于眼部的局部給藥。
(24)如上述(23)所述的用途，其特征在于青光眼的預(yù)防或治療藥是滴眼劑的形式。
(25)一種商業(yè)藥盒，包括記載有上述(7)-(12)中任意一項所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，以及記載在青光眼的預(yù)防或治療中可以使用該藥物組合物或應(yīng)使用該藥物組合物的資料。
圖面的簡單說明

圖1是表示實施例1的滴眼劑對正常眼壓作用的曲線圖?？v軸表示眼壓，橫軸表示滴眼后的時間。●表示用實施例1的滴眼劑滴眼后的眼，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)圖2是表示實施例1的滴眼劑對視神經(jīng)乳頭血流動態(tài)的作用的曲線圖?？v軸表示相對的視神經(jīng)乳頭血流量，橫軸表示滴眼后的時間。●表示用實施例1的滴眼劑滴眼后的眼，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)圖3是表示化合物A對睫狀肌碳酰膽堿收縮的作用的曲線圖。縱軸表示睫狀肌的收縮率，橫軸表示碳酰膽堿的濃度?！鸨硎緦φ?，●表示投給1×10-5M化合物A的場合，■表示投給3×10-6M化合物A的場合，▲表示投給1×10-6M化合物A的場合。
圖4表示實施例2
(a)以及實施例5
(b)的滴眼劑對正常眼壓的作用的曲線圖?？v軸表示眼壓，橫軸表示滴眼后的時間?！癖硎居玫窝蹌┑窝酆蟮难?，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，“學(xué)生”t-檢驗)圖5表示實施例3
(a)以及實施例4
(b)的滴眼劑對正常眼壓的作用的曲線圖。縱軸表示眼壓，橫軸表示滴眼后的時間?！癖硎居玫窝蹌┑窝酆蟮难?，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，“學(xué)生”t-檢驗)圖6表示實施例6
(c)以及實施例7
(d)的滴眼劑對正常眼壓的作用的曲線圖。縱軸表示眼壓，橫軸表示滴眼后的時間。●表示用滴眼劑滴眼后的眼，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，“學(xué)生”t-檢驗)圖7表示實施例2
(a)以及實施例5
(b)的滴眼劑對視神經(jīng)乳頭血流量的作用的曲線圖。縱軸表示相對的視神經(jīng)血流量，橫軸表示滴眼后的時間?！癖硎居玫窝蹌┑窝酆蟮难?，○表示對照的眼。(n=6，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，配成對的t-test)發(fā)明的詳細(xì)說明作為本發(fā)明中青光眼的具體例子，例如原發(fā)性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、分泌過多青光眼、高眼壓癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高原虹膜綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉樣變性相關(guān)繼發(fā)性青光眼、新生血管青光眼、惡性青光眼等。
本發(fā)明中，Rho激酶是指隨著Rho活化而被活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如，ROKα(ROCKIIleung，T.等，J.Biol.Chem.，270，29051-29054，1995)、pl60ROCK(ROKβ、ROCK-IIshizaki，T.等，TheEMBO J.，15(8)，1885-1893，1996)及其他具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)。
本發(fā)明中用作有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物只要是具有Rho激酶抑制作用的物質(zhì)任何物質(zhì)均可，例如通式(Ⅰ)表示的化合物。其中，更優(yōu)選使用通式(Ⅰ’)表示的化合物。本發(fā)明中，可以單獨含有1種具有Rho激酶抑制活性的化合物，而且必要時也可以含有數(shù)種并用。
本說明書中通式(Ⅰ)和通式(Ⅰ’)各個符號的定義如下所述。
R、R’、R1中烷基是碳原子數(shù)為1-10個的直鏈或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-4個的烷基。
R、R’、R1中環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等碳原子數(shù)為3-7個的環(huán)烷基。
R、R’、R1中環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基部分為上述3-7個碳原子的環(huán)烷基、烷基部分為1-6個碳原子的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)的環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)丙基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己基、環(huán)庚基己基等。
R、R’、R1中芳烷基是在烷基部分具有1-4個碳原子的烷基的物質(zhì)，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中在環(huán)上可以有取代基的作為環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基，例如鹵素(氯、溴、氟、碘)、烷基(與R、R’、R1中的烷基相同)、烷氧基(碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(與R、R’、R1中的芳烷基相同)、鹵代烷基(R、R’、R1所示烷基被1-5個鹵素取代的物質(zhì)，表示氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、疊氮基等。
R與R1或R’與R1結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子時，該基團優(yōu)選是5-6元、其稠合環(huán)，具體的說，例如1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-咪唑基、2，3-二氫噻唑-3-基等。另外，可以帶有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。這里，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中所示的相同。
R2中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同。
R3、R4中鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基與R、R’、R1中所示的相同。
R3、R4中?；硎咎荚訑?shù)為2-6的烷?；?乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?、新戊酰基等)、苯甲酰基、或烷?；糠譃?-4個碳原子的苯基烷酰基(苯基乙?；?、苯基丙酰基、苯基丁?；?。
R3、R4中烷氨基是烷基部分有碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈狀烷基的烷氨基，表示甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等。
R3、R4中?；被酋；鶠樘荚訑?shù)為2-6個的烷?；?、苯甲基、或烷?；糠志哂?-4個碳原子的苯基烷?；鹊孽；被?，表示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基、苯丙酰氨基、苯丁酰氨基等。
R3、R4中烷硫基是烷基部分具有碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈狀烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中芳烷氧基為其烷基部分有碳原子數(shù)為1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中芳烷硫基為其烷基部分有碳原子數(shù)為1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中烷氧基羰基是在烷氧基部分具有碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基的物質(zhì)，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中烷基氨基甲?；怯锰荚訑?shù)為1-4的烷基單或二取代的氨基甲?；?，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、二乙基氨基甲?；⒈被柞；?、二丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、二丁基氨基甲?；?。
R5中烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基定義相同。
R5中烷氧基羰基氧基是在烷氧基部分具有碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基的物質(zhì)，表示甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等。
R5中烷酰氧基是在烷?；糠志哂刑荚訑?shù)為2-6的烷?；奈镔|(zhì)，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中芳烷氧基羰基氧基是在芳烷基的烷基部分有碳原子數(shù)為1-4的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧基、1-苯基乙氧基羰基氧基、2-苯基乙氧基羰基氧基、3-苯基丙氧基羰基氧基、4-苯基丁氧基羰基氧基等。
R6中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同。另外，R8、R9中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同，R8、R9中芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基定義相同。
R7中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同，R7中芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基定義相同。
R6與R7結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且在環(huán)中可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子時，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基，或可以帶有鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。這里，鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳烷基與R、R’、R1表示的相同。
另外，上述可以帶有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。這里，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中表示的相同。
R10、R11中羥烷基是碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈狀烷基被1-3個羥基取代得到的物質(zhì)，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。R10、R11中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同，R10、R11中鹵代烷基、烷氧基羰基與R、R’、R1表示的相同，R10、R11的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基定義相同。R10、R11結(jié)合形成的環(huán)烷基也與R、R’、R1中的環(huán)烷基定義相同。
L的烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同。
L中氨基烷基是碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基被氨基取代的物質(zhì)，例如可以舉出氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中單·二烷基氨基烷基是被碳原子數(shù)為1-4的烷基單或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中氨基甲?；榛翘荚訑?shù)為1-6個的直鏈或支鏈狀烷基被氨基甲?；〈玫降奈镔|(zhì)，例如氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲?；』?、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲?；鸦取?br> L中鄰苯二甲酰亞胺基烷基是碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈狀烷基被苯二甲酰亞胺基取代得到的物質(zhì)，例如鄰苯二甲酰亞胺基甲基、2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基、1-鄰苯二甲酰亞胺基乙基、3-鄰苯二甲酰亞胺基丙基、4-鄰苯二甲酰亞胺基丁基、5-鄰苯二甲酰亞胺基戊基、6-鄰苯二甲酰亞胺基己基等。
B中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同。
B中烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基定義相同。
B中芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基定義相同。
B中芳烷基氧基與R3、R4中的芳烷基氧基定義相同。
B中氨基烷基與L中的氨基烷基定義相同。
B中羥烷基與R10、R11中的羥烷基定義相同。
B中烷?；跬榛翘荚訑?shù)為1-6個的直鏈或支鏈狀烷基被具有碳原子數(shù)為2-6的烷酰基部分的烷?；趸〈玫降奈镔|(zhì)，例如乙?；跫谆?、丙酰基氧甲基、丁?；跫谆⑽祯；跫谆?、新戊?；跫谆?、乙?；跻一⒈；跻一⒍□；跻一?、戊酰基氧乙基、新戊?；跻一?。
B中烷氧基羰基烷基是碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈狀烷基被具有碳原子數(shù)為1-6的烷氧基部分的烷氧基羰基取代得到的物質(zhì)，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、異丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中鹵素與R、R’、R1中的鹵素定義相同。
Q1、Q2中芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基定義相同。
Q3中烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基定義相同。
W、X、Y中亞烷基是碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈亞烷基，表示亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
Y中亞烯基是碳原子數(shù)為2-6個的直鏈或支鏈亞烯基，表示亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
Rb中烷基與R、R’、R1中的烷基定義相同。
Rb中芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基定義相同。
Rb中氨基烷基與L中的氨基烷基定義相同。
Rb中單·二烷基氨基烷基與L中的單·雙烷基氨基烷基定義相同。
Rc中含氮雜環(huán)是單環(huán)時，表示吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡唑、三唑，是稠合環(huán)時表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并噠嗪(吡啶并〔2，3-c〕噠嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氫吡咯并吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氫吡咯并嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶)、5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫喹啉等，當(dāng)這些環(huán)加氫形成芳環(huán)時，環(huán)中的碳原子也可以是羰基，例如也包括2，3-二氫-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氫-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-萘啶等。優(yōu)選吡啶、吡咯并吡啶。
另外，這些環(huán)也可以被鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、甲?；?、?；?、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、疊氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以帶有取代基的肼基等取代基取代。
這里，可以帶有取代基的肼基上的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基與R、R’、R1中的烷基、芳烷基相同，例如可以舉出甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作為通式(Ⅰ)表示的化合物(包含通式(Ⅰ’)表示的化合物)，具體例如下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(2)1-苯甲基氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(3)1-苯甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羥丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-1，2，5，6-四氫吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(10)1-(2-(4-苯甲基氧苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶(11)1-甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲?；?哌啶(13)1-異丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(20)1-(2-(4-氯代苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(23)1-(4-(4，5-二氫-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(26)1-煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(27)1-異煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(29)1-乙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(32)1-(1-(4-羥基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(33)1-(1-(4-苯甲基氧苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(34)1-(2-(4-羥基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羥基苯基)-2-羥乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(37)1-肉桂?；?4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(38)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(39)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(40)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(42)1-苯甲基氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲?；尺哙?45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶(46)1-煙?；?3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲?；?乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(51)1-苯甲基氧羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(53)1-(2-氯煙?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(55)1-(4-鄰苯二甲酰亞胺基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂?；?-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(57)1-氨基甲?；谆?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(58)1-苯甲基氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(60)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(64)N-苯亞甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己基甲基胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(66)反式-4-異丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(67)反式-4-煙?；被谆?1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(68)反式-4-環(huán)己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(69)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(72)反式-4-氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-環(huán)己烷羧酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲基氧甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(84)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羥基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕環(huán)己烷(89)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(90)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕環(huán)己烷(91)反式-4-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(92)反式-4-苯甲基氧甲酰胺基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧基甲酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(105)反式-4-苯甲氧基甲酰胺基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(106)反式-4-(1-乙酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-噠嗪基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍甲基環(huán)己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-苯甲基氧甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-苯甲基氧甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羥基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羥乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺優(yōu)選化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)及(179)。
具有Rho激酶抑制活性的化合物也可以是可藥用的酸加成鹽，其酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，甲磺酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、枸櫞酸、酒石酸、水楊酸等有機酸。另外，具有羧基的化合物也可以與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬成鹽，與賴氨酸等氨基酸成鹽。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物、6/5水合物等也包括在本發(fā)明中。
通式(Ⅰ)表示的化合物，可以按照例如特開昭62-89679號、特開平3-218356號、特開平5-194401號、特開平6-41080號、WO95/28387號、WO98/06433號等中記載的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中存在光學(xué)異構(gòu)體、消旋體或順-反異構(gòu)體時，所有這些均可以在本發(fā)明中使用，這些異構(gòu)體可以按照常規(guī)方法分離，或通過使用各種異構(gòu)體原料制備。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特別是通式(Ⅰ)表示的化合物、其異構(gòu)體和/或其與可藥用的酸加成鹽，對以人為首的牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動物具有降低眼壓、改善視神經(jīng)乳頭血流及促進(jìn)房水流出的作用，因而能夠用作各種青光眼的預(yù)防或治療藥，例如原發(fā)性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、分泌過多青光眼、高眼壓癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高原虹膜綜合征(plateau irissyndrome)、混合型青光眼、類固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉樣變性相關(guān)繼發(fā)性青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等的預(yù)防或治療藥。
本發(fā)明青光眼的預(yù)防或治療藥，可以口服或非口服給藥。給藥形式例如片劑、膠囊劑、糖漿劑等口服形式，溶液、乳劑、懸濁劑等液體注射劑、軟膏劑(特別是眼用軟膏劑)、滴眼劑等外用劑等的非口服給藥形式?？紤]到對其他循環(huán)系統(tǒng)的影響及其效果，優(yōu)選使用在眼局部給藥的形式，特別優(yōu)選滴眼劑和眼用軟膏劑的形式。
上述給藥形式的制劑，可以在本化合物中加入常用載體、賦形劑、粘和劑、穩(wěn)定劑等制劑上必要的添加劑，按照常規(guī)方法制成制劑。例如，將具有Rho激酶抑制活性的化合物與制劑上允許的載體(賦形劑、粘和劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解輔助劑等)混合，得到藥物組合物或片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖衣劑、糖漿、液體劑、乳劑、懸濁劑、注射劑(液體制劑、懸濁劑等)、栓劑、吸入劑、透皮吸收劑、滴眼劑、眼用軟膏等制劑，以適于口服或非口服給藥形式。
制成固體制劑時，添加劑可以使用例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、精氨酸酯、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。而且，片劑在必要時可以制成通常有包衣的片劑，例如糖衣片、腸溶性包衣片、薄膜包衣片或雙層片、多層片。
制成半固體制劑時，可以使用動植物油(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物油(凡士林、白色凡士林、固體石蠟等)、蠟類(西蒙得木油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全部合成的甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸等)。其市售品例如Witepsol(DynamitnovelLtd.公司生產(chǎn))、Farmazol(日本油脂公司生產(chǎn))等。
制成液體制劑時，添加劑例如氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。
液體制劑例如注射劑、滴眼劑等。
制成注射劑時，可以使用無菌水溶液(例如生理鹽水)、等滲液、油性液(例如芝麻油、大豆油)。另外，必要時也可以同時使用適當(dāng)?shù)膽覞峄瘎玺燃谆w維素鈉、非離子表面活性劑、溶解輔助劑(例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇)等。
制成滴眼劑時，可以使用水性液體或水溶液，特別是無菌的注射用水溶液。滴眼劑中也可以適當(dāng)添加緩沖劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、懸濁化劑、表面活性劑、等滲劑、防腐劑、增粘劑類各種添加劑。
緩沖劑可以使用例如磷酸鹽緩沖劑、硼酸緩沖劑、枸櫞酸鹽緩沖劑、酒石酸緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、氨基酸等。
穩(wěn)定劑可以使用例如乙二胺四乙酸鈉、枸櫞酸等。
潤濕劑例如甘油等。
乳化劑例如聚乙烯吡咯烷酮等。
懸濁化劑例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。
表面活性劑例如吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。
等滲劑可以使用例如山梨醇、葡萄糖、甘露醇等糖類，甘油、丙二醇等多元醇，氯化鈉等鹽類。
防腐劑可以使用例如氯化芐烷銨、氯化芐甲乙氧銨等季銨鹽，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等對羥基苯甲酸酯類，苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其鹽、硫汞撒、氯丁醇等。
增粘劑可以使用例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽等。
作為滴眼劑使用時，pH通常調(diào)節(jié)至約4-9，優(yōu)選調(diào)節(jié)至約6-8.5。
當(dāng)制劑是軟膏時，可以適當(dāng)選擇軟膏基質(zhì)(凡士林、羊毛脂、塑性基質(zhì)(plastibase))、防腐劑(氯化芐烷銨、對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇等)等進(jìn)行制備。
本發(fā)明的青光眼預(yù)防或治療藥中有效成分的量是制劑的0.0001-100重量％，適當(dāng)?shù)氖?.001-50％。給藥量、給藥次數(shù)根據(jù)癥狀、給藥次數(shù)、年齡、體重、給藥方式而有所不同，通常對于成年人，例如在作為滴眼劑使用時，可以投給含有具有Rho激酶抑制活性的化合物0.0001-10w/v％(優(yōu)選0.001-1w/v％)的制劑，每日數(shù)次(優(yōu)選1-6次)，每次數(shù)滴(優(yōu)選1-3滴)。在作為眼用軟膏劑使用時，可以涂敷含有該化合物0.0001-10w/w％(優(yōu)選0.001-1w/w％)的制劑，每日數(shù)次(優(yōu)選1-6次)。
實施例以下，結(jié)合實施例和試驗例具體說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不只限于這些實施例和試驗例。實施例1 滴眼劑1將具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷2HCl·1H2O(以下稱為化合物A)溶解在注射用蒸餾水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，根據(jù)下述配方制備滴眼劑。
化合物A 0.5g磷酸二氫鈉·2水合物 0.1g氯化鈉 0.9g注射用蒸餾水 適量全量 100ml實施例2 滴眼劑2按照與實施例1相同的方法，制備以0.1％的濃度含有化合物A的滴眼劑。實施例3 滴眼劑3按照與實施例1相同的方法，制備以0.03％的濃度含有化合物A的滴眼劑。實施例4 滴眼劑4按照實施例1，制備以0.03％的濃度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺2HCl·6/5H2O(以下稱為化合物B)的滴眼劑。實施例5 滴眼劑5按照實施例1，制備以0.1％的濃度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl(以下稱為化合物C)的滴眼劑。實施例6 滴眼劑6按照與實施例5相同的方法，制備以0.03％的濃度含有化合物C的滴眼劑。實施例7 滴眼劑7按照實施例1，制備以0.03％的濃度含有具有Rho激酶抑制作用的化合物(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl·1H2O(下面稱作化合物D)的滴眼劑。實施例8 片劑混合化合物A、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通過20目篩造粒。50℃下干燥24小時后，通過24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，用直徑為7mm的沖床制得每片為120mg的片劑。
化合物A10.0mg乳糖 50.0mg玉米淀粉 20.0mg結(jié)晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg滑 5.0mg硬脂酸鎂0.3mg120.0mg實施例9 膠囊劑混合化合物A、乳糖及玉米淀粉，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液揉合，通過20目篩造粒。50℃下干燥2小時后，通過24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，填充到硬膠囊殼(4號)中，制得每粒為120mg的膠囊劑。
化合物A10.0mg乳糖 70.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石2.7mg硬脂酸鎂0.3mg120.0mg試驗例1對有色兔正常眼壓的作用(試驗方法)使用體重約為2kg的Dutch種雄性有色兔。在試驗開始前1周，每天將家兔裝入固定盒中3-5小時使之馴化后，用眼壓計[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生產(chǎn))]選擇眼壓穩(wěn)定的家兔使用。測定眼壓的初值后，對一只眼用實施例1的滴眼劑50μl滴眼，對另一只眼用實施例1滴眼劑除化合物A外的基質(zhì)同樣滴眼作為對照眼。在滴眼后30，60，90，120分鐘、此后每隔60分鐘測定眼壓，經(jīng)時測定眼壓直到眼壓返回初值，研究作用的持續(xù)時間。(試驗結(jié)果)實施例1的滴眼劑對正常眼壓的作用如圖1所示。滴眼60分鐘后與對照眼相比，確認(rèn)具有使最大眼壓顯著下降5mmHg的作用。之后，至滴眼180分鐘后，與對照眼相比，也確認(rèn)具有使眼壓顯著下降的作用。滴眼360分鐘后，顯示與對照眼基本相同的眼壓值，返回初值。試驗例2對有色兔正常視神經(jīng)乳頭血流量的影響(試驗方法)使用體重約為2kg的Dutch種雄性有色兔。對一只眼用實施例1的滴眼劑50μl滴眼，對另一只眼用實施例1滴眼劑除化合物A外的基質(zhì)同樣滴眼作為對照眼。在滴眼后30，60，90，120分鐘、此后每隔60分鐘直到滴眼后300分鐘，使用激光散斑末梢循環(huán)解析儀測定視神經(jīng)乳頭的血流量。(試驗結(jié)果)實施例1滴眼劑對正常視神經(jīng)乳頭血流動態(tài)的作用如圖2所示。滴眼30分鐘后與對照眼相比，具有增加11％血流的作用，滴眼60分鐘后，確認(rèn)具有顯著增加15％血流的作用。滴眼120分鐘后，確認(rèn)血流增加最大，上升了18％。然后，效果緩慢減少，但是確認(rèn)直到滴眼180分鐘后相對于對照眼仍然具有顯著增加血流的作用。試驗例3對白兔的摘除睫狀肌的碳酰膽堿收縮的作用(試驗方法)對體重約2kg的日本雄性白兔通過靜脈投給過量的戊巴比妥鈉，使之安樂死。然后，迅速摘除眼球，保存在Krebs液體(NaCl112mM，KCl5.9mM，CaCl2 2H2O2.0mM，MgCl2 6H2O1.2mM，NaH2PO42H2O1.2mM，NaHCO325mM，葡萄糖11.5mM)中。將由眼球分離出的睫狀體懸垂在盛滿Krebs液體的馬格努斯(Magnus)管中，用20-30mg的靜止張力使之平衡。通過傳感器和放大器將張力的變化記錄在筆記錄儀(pen recorder)上。收縮藥使用碳酰膽堿，研究對相位收縮的用量反應(yīng)的抑制作用。被測藥物使用(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷2HCl·1H2O(化合物A)，在添加碳酰膽堿5分鐘前添加到馬格努斯(Magnus)管中。(試驗結(jié)果)化合物A對碳酰膽堿的收縮作用如圖3所示。睫狀肌通過10-6～3×10-4M的碳酰膽堿進(jìn)行用量依存的收縮，化合物A非競爭性的拮抗睫狀肌的收縮?；衔顰對睫狀肌收縮的IC50是2.8×10-6M。
睫狀肌的收縮與舒張對房水的流出也起重要作用。睫狀肌舒張時，可以抑制房水通過纖維柱流出，但是可以促進(jìn)房水通過葡萄膜鞏膜流出(吉富健志，神經(jīng)眼科，15(1)，76-81，1998)。這種睫狀肌舒張、促進(jìn)房水流出的結(jié)果就是降低眼壓。
另外，-般的滴眼液有1/1000的能夠進(jìn)入前房(本田孔士，眼科診療實踐眼科用藥指南，(株)文光堂，東京，387-392，1994)，假定用0.5％的化合物A50μl滴眼，如果其1/1000進(jìn)入前房，可以計算出前房內(nèi)有1.5×10-5，該試驗結(jié)果可以被認(rèn)為是即使在體內(nèi)也非常有效的濃度。試驗例4對白兔正常眼壓的作用(試驗藥物)化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷2HCl·1H2O)化合物B((+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺2HCl·6/5H2O)化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)化合物D((R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl·1H2O)本試驗中使用化合物A的0.1％滴眼劑及0.03％滴眼劑(分別由實施例2及實施例3制備)、化合物B的0.03％滴眼劑(由實施例4制備)、化合物C的0.1％滴眼劑及0.03％滴眼劑(分別由實施例5及實施例6制備)及化合物D的0.03％滴眼劑(由實施例7制備)。(試驗方法)使用由日本醫(yī)科學(xué)資財動物研究所購買的體重約為2kg的日本白兔。這些動物在溫度設(shè)定為23±3℃、溫度設(shè)定為55±10％的飼養(yǎng)室中飼養(yǎng)，每天限制喂養(yǎng)100g的固體飼料(Labo R Stock，日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè))。供水由自來水自由攝取。在試驗開始前2天，每天將家兔裝入固定盒中5小時使之馴化，然后通過眼壓計[pneumatonograph(Alcon Lab.Inc.公司生產(chǎn))]選擇眼壓穩(wěn)定的家兔使用。測定眼壓的初值后，對一只眼用各種滴眼劑20μl滴眼，對另一只眼用各種滴眼劑除試驗藥物外的基質(zhì)同樣滴眼作為對照眼。在滴眼后30，60，90，120、150、180分鐘、次后每隔1小時測定眼壓，經(jīng)時測定眼壓直到眼壓返回初值，研究作用的持續(xù)時間。(試驗結(jié)果)以0.1％的濃度含有各種試驗藥物的滴眼劑對正常眼壓的作用如圖4(實施例2、5)、以0.03％的濃度含有各種試驗藥物的滴眼劑對正常眼壓的作用如圖5(實施例3、4)和圖6(實施例6、7)所示。確認(rèn)均具有顯著降低眼壓的作用。確認(rèn)特別是化合物A(實施例2、3)在滴眼后早期具有降低眼壓的作用，另外化合物D(實施例7)具有顯著而且持續(xù)的降眼壓作用。試驗例5對白兔正常視神經(jīng)乳頭血流量的影響(試驗藥物)化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷2HCl·1H2O)化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)本試驗中使用化合物A的0.1％滴眼劑(由實施例2制備)、化合物C的0.1％滴眼劑(由實施例5制備)。(試驗方法)使用由日本醫(yī)科學(xué)資財動物研究所購買的體重約為2kg的日本白兔。這些動物在溫度設(shè)定為23±3℃、濕度設(shè)定為55±10％的飼養(yǎng)室中喂養(yǎng)，每天限制喂養(yǎng)100g的固體飼料(Labo R Stock，日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè))。供水由自來水自由攝取。按照與實施例4相同的方法投給各種試驗藥物后，在滴眼后30，60，90，120、150、180分鐘、此后每隔1小時直到滴眼后300分鐘，用激光散斑末梢循環(huán)解析儀測定視神經(jīng)乳頭的血流量。(試驗結(jié)果)結(jié)果如圖7所示。確認(rèn)從滴眼后30分鐘開始，均具有顯著增加血流的作用。特別是用化合物A(實施例2)滴眼時，其效果具有持續(xù)性。
結(jié)合試驗例2的結(jié)果，確認(rèn)該增加視神經(jīng)乳頭血流的作用，是通過具有Rho激酶抑制活性的化合物引起肌球蛋白磷酸酶活化(MasayoshiUehata et al.，Nature389，990-994，1997.)，從而引起血管平滑肌球蛋白輕鏈的脫磷酸帶來的血管擴張作用，以及隨之帶來的眼灌注壓(血壓-眼壓)增大的結(jié)果造成的。試驗例6白兔1日滴眼8次的眼損害性試驗(試驗藥物)化合物A((+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷2HCl·1H2O)化合物C((R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺2HCl)試驗藥物化合物A及化合物C分別以0.125、0.25、0.5、1.0％的濃度溶解在下述基質(zhì)中，調(diào)節(jié)到pH7，用于該試驗。(基質(zhì)配方)磷酸二氫鈉·2水合物 0.1g氯化鈉0.9g氫氧化鈉 適量注射用蒸餾水 適量總量 100ml(試驗方法)使用由日本醫(yī)科學(xué)資財動物研究所購買的體重約為2kg的日本白兔。這些動物在溫度設(shè)定為23±3℃、濕度設(shè)定為55±10％的飼養(yǎng)室中喂養(yǎng)，每天限制喂養(yǎng)100g的固體飼料(Labo R Stock，日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè))。供水由自來水自由攝取。
滴眼使用微量移液管，向各動物的右眼隔1小時滴入100μl各種試驗藥物、共滴8次。向左眼同樣滴入基質(zhì)。
觀察在滴眼前和第2、4、6及8次給藥后30分鐘，根據(jù)表1所示的眼損害判斷標(biāo)準(zhǔn)(福井成行、池本文彥，現(xiàn)代臨床4，277-289，1970)肉眼觀察前眼部分。另外，在滴眼前和第8次給藥后，用肉眼觀察后使用裂隙燈觀察角膜色素斑(corneal staining spot)。
化合物A給藥時，前眼部分的肉眼觀察結(jié)果如表2所示；化合物C給藥時，前眼部分的肉眼觀察結(jié)果如表3所示。
表1對兔子眼損害的肉眼判斷標(biāo)準(zhǔn)角膜B.眼簾結(jié)膜的浮腫A.渾濁度·未腫脹……………………… 0·未渾濁(正常)……………… 0 ·僅有浮腫傾向…………0.5·分散或擴散的區(qū)域、虹膜清楚可 ·比正常腫脹………………… 1見…………………………… 1·部分眼瞼外周伴隨明顯腫脹………2·能夠輕易認(rèn)出半透明的區(qū)域，虹 ·伴有眼瞼半閉的腫脹……………3膜不是清楚可見………2·伴有眼瞼半閉或全閉的腫4脹……………·乳白色區(qū)域、虹膜不是清楚可見，僅僅能夠認(rèn)出虹膜的大小 3 C.眼球結(jié)膜充血·不透明，看不見虹膜…………4 ·未充血……………………0B.渾濁的區(qū)域·僅角膜周邊血管擴張………… 0.5·≤1/4(不為0)……………1 ·更顯著的血管擴張…………… 1·大于1/4、1/2以下…………2 ·眼瞼上部或血管顯著發(fā)紅，血管顯著擴張……… 2·大于1/2、3/4以下………… 3·大于3/4～全部…………… 4D.瞬膜虹膜 ·未充血……………………… 0充血 ·有血管擴張及浮腫傾向……… 0.5·正?！?0·更顯著的血管擴張、眼瞼端部發(fā) 1紅………………………·充血至正常數(shù)倍的程度、腫脹的角膜周圍充血(其中的任何一·非常顯著的血管擴張、瞬膜全部發(fā)種或全部或并發(fā))、對光虹膜的反紅…………………2應(yīng)(反應(yīng)遲鈍)………… 1
·對光沒有反應(yīng)、出血、極度損壞 E.分泌物(其中的任何一種或全部)………2·沒有分泌物…………………0結(jié)膜 ·不同于正常情況的量(不包括眼角內(nèi)可見的少量分泌物)……………… 1A.眼瞼結(jié)膜的充血 ·能夠弄濕眼瞼及睫毛的分泌物2·未充血……………………… 0 ·達(dá)到眼周圍很大區(qū)域、能夠弄濕眼瞼·粘膜有一點發(fā)紅、僅在 及睫毛的分泌物………… 3眼瞼端部有血管擴張………… 0.
5·充血比正常明顯、粘膜明顯的發(fā)紅、顯著腫脹…… 1·粘膜上顯著發(fā)紅、有一些不明確的末梢血管… 2·擴散性的紅色(比2顯著)…3
表2化合物A給藥組的眼損害值(3只眼的平均值)

表3給與化合物C組的眼損害值(3只眼的平均值)
另外，在觀察角膜著色斑時，確認(rèn)投給化合物A的場合，任一濃度下都沒有出現(xiàn)異常。另一方面，確認(rèn)投給化合物C的場合，用0.25％滴眼的2只眼、用0.5及1.0％滴眼的所有眼其角膜上皮被損害，但是，認(rèn)為0.125％沒有出現(xiàn)特別的異常。
工業(yè)實用性具有Rho激酶抑制活性的化合物具有降低眼壓、改善視神經(jīng)乳頭血流及促進(jìn)房水流出的作用，因而本發(fā)明的青光眼預(yù)防或治療藥能夠有效作為各種青光眼的預(yù)防或治療藥，例如原發(fā)性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、分泌過多青光眼、高眼壓病、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高原虹膜綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇青光眼、囊膜性青光眼、色素青光眼、淀粉樣變性相關(guān)繼發(fā)性青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等的預(yù)防或治療藥。
而且，由于具有Rho激酶抑制活性的化合物能夠抑制睫狀肌收縮，所以作為睫狀肌持續(xù)異常緊張引起的眼睛疲勞及假性近視等的預(yù)防或治療藥也是有效的。
本申請以在日本申請的平成10年特許第247762號和平成11年特許第122960號為基礎(chǔ)，其內(nèi)容也全部包括在本說明中。
權(quán)利要求
1．青光眼預(yù)防或治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
2．如權(quán)利要求1所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團， 〔式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基團， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(這里R8、R9可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R6和R7可以結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且環(huán)中可以還含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子)R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或疊氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲酰基烷基、鄰苯二甲酰亞胺基烷基、脒基，或表示下式所示基團， (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W表示亞烷基，Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基，X表示亞烷基，Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基)，另外，式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵，R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕，Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
3．如權(quán)利要求1或2所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra’表示下式所示基團。 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R’和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；虔B氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
4．如權(quán)利要求1所述的青光眼預(yù)防或治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
5．如權(quán)利要求1所述的青光眼預(yù)防或治療藥，用于眼部的局部給藥。
6．如權(quán)利要求5所述的青光眼預(yù)防或治療藥，其特征在于是滴眼劑的形式。
7．一種用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
8．如權(quán)利要求7所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團， 〔式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基團， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(這里R8、R9可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R6和R7可以結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且環(huán)中可以還含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子)，R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；虔B氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))，式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛⑧彵蕉柞啺坊榛?、脒基，或表示下式所示基團， (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W表示亞烷基，Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基，X表示亞烷基，Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基)，另外，式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵，R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕，Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
9．如權(quán)利要求7或8所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra’表示下式所示基團， 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R’和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；虔B氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
10．如權(quán)利要求7所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
11．如權(quán)利要求7所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，用于眼部的局部給藥。
12．如權(quán)利要求11所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，其特征在于是滴眼劑的形式。
13．青光眼的預(yù)防或治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
14．如權(quán)利要求13所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團， 〔式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基團， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(這里R8、R9可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R6和R7可以結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且環(huán)中可以還含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子)R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；虔B氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞胺基烷基、脒基，或表示下式所示基團， (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W表示亞烷基，Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基，X表示亞烷基，Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基)另外，式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵，R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕，Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單·二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
15．如權(quán)利要求13或14所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra’表示下式所示基團， 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R’和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；虔B氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
16．如上述13所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
17．如權(quán)利要求13所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，對患者的給藥為眼部局部給藥。
18．如權(quán)利要求17所述的青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于對患者通過滴眼給藥。
19．具有Rho激酶抑制活性的化合物在制備青光眼預(yù)防或治療藥時的用途。
20．如權(quán)利要求19所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團， 〔式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或表示下式所示基團， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(這里R8、R9可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，另外，R3和R7可以結(jié)合起來形成雜環(huán)，而且環(huán)中可以還含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子)R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或疊氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞胺基烷基、脒基，或表示下式所示基團。 (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基，W表示亞烷基，Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基，X表示亞烷基，Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基)，另外，式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵，R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰基氧基〕Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
21．如權(quán)利要求19或20所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為下述通式(Ⅰ’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra’表示下式所示基團。 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，R1表示氫、烷基或環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，另外，R’和R1可以結(jié)合起來與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，而且環(huán)中也可以含有氧原子、硫原子或可以帶有取代基的氮原子，R2表示氫或烷基，R3、R4可以相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰胺基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或疊氮基，A表示下式所示基團， (式中，R10、R11可以相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，另外，R10和R11可以結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù))Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或單、二烷基氨基烷基，Rc表示可以帶有取代基的含氮雜環(huán)〕。
22．如權(quán)利要求19所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物為(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和/或其可藥用酸的加成鹽。
23．如權(quán)利要求19所述的用途，青光眼的預(yù)防或治療藥用于眼部的局部給藥。
24．如權(quán)利要求23所述的用途，其特征在于青光眼的預(yù)防或治療藥是滴眼劑的形式。
25．一種商業(yè)藥盒，包括記載有權(quán)利要求7～12中任意一項所述的用于預(yù)防或治療青光眼的藥物組合物，以及記載在青光眼的預(yù)防或治療中可以使用該藥物組合物或應(yīng)使用該藥物組合物的資料。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的青光眼預(yù)防或治療藥。特別是含有通式(Ⅰ)所示化合物作為具有Rho激酶抑制活性的化合物的青光眼預(yù)防或治療藥。(式中,各符號的定義與說明書中同義)本發(fā)明的青光眼預(yù)防或治療藥是具有降低眼壓、改善視神經(jīng)乳頭血流和促進(jìn)房水流出作用的新型青光眼預(yù)防或治療藥。
文檔編號C07D213/75GK1287494SQ99801873
公開日2001年3月14日 申請日期1999年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月17日
發(fā)明者東光佳, 吉田征夫, 和氣充典, 上畑雅義 申請人:千壽制藥株式會社, 吉富制藥株式會社