專利名稱：3－甲基－2－氧代二氫吲哚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知抗炎藥酮洛芬(ketoprofen)(化學名2-(3-苯甲?；交?丙酸)等各種精細化學品的制備中間體3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備技術(shù)。
(A)將α-(2-硝基苯基)丙酸還原(李比?；瘜W記事，Ann.,227,274(1885))。 (2)(B)在氧化鈣中加熱丙?；诫禄瘜W式(1))(化學月刊，Monatsh.,18,533(1897))。 (1)(C)在氫化鈣中加熱丙酰基苯肼(有機合成，匯編，Org.Syn.,Coll.Vol.,Ⅳ,657)。
(D)在過硫酸存在下氧化3-甲基吲哚(化學會志，J.Chem.Soc,1958,3726)。
(E)使苯胺與2-氯丙酰氯縮合，在氯化鋁存在下加熱所得到的2-氯丙酰基苯胺(四面體Tetrahedron,24,6093(1968)；藥物化學雜志J.Med.Chem.,25,446(1970))。
(F)在堿存在下通過甲醛使鄰硝基甲苯生成2-(2-硝基苯基)-1,3-丙二醇，然后用二甲基亞砜-二環(huán)己基碳化二亞胺脫水氧化，制得2-(2-硝基苯基)丙醇。用過氧化氫使之形成環(huán)氧化合物后氫化還原(化學會通報，Bull.Chem.Soc.,62,4061,(1989))。
但是，上述現(xiàn)有技術(shù)中(A)方法的原料不是采用工業(yè)方法制備得到的，其制備需要較多步驟，因而不實際。
(B)方法簡單而且優(yōu)良，但使用了大量氧化鈣(副原料)進行反應，其重量比是主原料的4倍，摩爾比是主原料的10倍。因此，由于反應后的處理，即對殘余氧化鈣的處理，有必要在伴有放熱的同時添加水并用大量鹽酸中和，因而作為工業(yè)方法實施存在顯著的困難。
(C)方法是在(B)方法中用氫化鈣代替氧化鈣。但是，氫化鈣是價格昂貴的試劑，使用這種試劑，以及由于加熱反應時引起劇烈的反應使之難以控制，另外在反應后處理時中和處理過剩的氫化鈣是非常困難的，因此難以在工業(yè)規(guī)模實施。
(D)方法的原料3-甲基吲哚價格昂貴，不是便宜的制備方法。
對(E)方法進行追試，結(jié)果即使重結(jié)晶精制，也會生成難以分離的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體2-噁唑啉酮(化學式(3))。該物質(zhì)與主要目的產(chǎn)物3-甲基-2-氧代二氫吲哚的分子式相同，而且結(jié)構(gòu)相似，采用重結(jié)晶等一般的精制方法難以分離，因此實際上不能說是優(yōu)良的方法。 (3)
(F)方法步驟較多，而且使用了價格昂貴的試劑，在工業(yè)上難以實施。
這種3-甲基-2-氧代二氫吲哚是本發(fā)明人提出的酮洛芬的制備中間體(特愿平9-111236號)，另外由于其結(jié)構(gòu)也可以期待它作為各種精細化學品的中間體發(fā)揮作用，然而目前的現(xiàn)狀是其工業(yè)制備方法尚未確立。
另外，本發(fā)明人已經(jīng)提出了酮洛芬的制備方法，也就是酮洛芬的高效制備方法，其特征在于將3-甲基-2-氧代二氫吲哚(化學式(2))苯甲?；?，然后用堿性化合物將所得5-苯甲酰基-3-甲基-2-氧代二氫吲哚的5元環(huán)部分的氨基斷開，用氫原子取代生成的芳香族氨基(特愿平9-111236)，其反應式的1個例子如化學式(4)所示。 (4)在上述現(xiàn)有技術(shù)中，(B)所示3-甲基-2-氧代二氫吲哚的合成方法使用了價格便宜的原料，是優(yōu)良的方法，但如上所述，在文獻中使用了相當于丙酰基苯肼4倍重量的氧化鈣，反應后的后處理非常困難(參見下述參考例1)。本發(fā)明人對于減少氧化鈣的量進行了研究(參見下述參考例2和參考例3)，結(jié)果表明收率大幅度降低。
另外，進一步進行研究的結(jié)果表明如果將氧化鈣的用量設定在某一領(lǐng)域，加熱反應劇烈進行，難以控制溫度(參見下述參考例4)因此，本發(fā)明人為了解決該反應的2個缺點進行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用耐190～230℃反應溫度的四氫萘等有機溶劑可以解決，從而實現(xiàn)了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明的目的在于提供一種可高效制備酮洛芬的關(guān)鍵中間體3-甲基-2-氧代二氫吲哚的有效制備方法。
本發(fā)明的原料丙?；诫?化學式(1))可以通過使市售苯肼與市售丙酸酐反應以高收率簡單地合成。
另外，本發(fā)明的副原料堿性鈣化合物可以使用氧化鈣、碳化鈣、氫化鈣、醇鈣。若用氫氧化鈣、碳酸鈣則或是不反應，或是得不到好的結(jié)果。
這里，如果考慮經(jīng)濟、反應后處理的容易程度，最優(yōu)選使用氧化鈣。另外，在反應系統(tǒng)中具有生成堿性鈣化合物的條件，例如氯化鈣與氫化鈉、甲醇鈉等體系也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，在堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑可以使用四氫萘、二異丙基苯等芳香烴,1,5,9-環(huán)十二碳三烯等不飽和烴，二甲基苯胺、乙基苯胺、二乙基苯胺、三丁基胺、喹啉、1,8-二氮雜二環(huán)〔5,4,0〕-7-十一碳烯等各種胺類，二苯基醚、丁基苯基醚、己基醚、二乙二醇二丁基醚等醚類，以及1,2,4-三氯苯等鹵代烴，對此并沒有限定。其中，由于考慮到四氫萘價格便宜而且容易處理等，因而最優(yōu)選使用。
另外，在堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑的沸點以及分解溫度通常在180℃以上，不僅這種高沸點溶劑，而且在堿性鈣化合物存在下加壓的環(huán)境中，其沸點以及分解溫度在180℃以上的有機溶劑以及對本發(fā)明180℃以上的溫度具有耐性而且對堿性鈣化合物具有耐性的有機溶劑，通過在這種加壓條件下使用它們也可以用作在堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑。
另外，本發(fā)明3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法必須在180℃以上進行。也就是說，在180℃以下或是不進行反應，或是反應明顯緩慢，不能有效地進行反應。
堿性鈣的用量相對于主要原料丙?；诫聻槭褂?.2倍重量以上2倍重量以下，優(yōu)選0.5倍重量以上1.0倍重量以下。低于0.2倍重量時，反應進行得慢，而且收率顯著降低；另外，如果超過2倍重量會殘留與不參與反應的堿性鈣，由于其處理耗費時間和成本，因而不實際。
另外，在堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑的用量為相對于主要原料丙酰基苯肼使用等倍重量以上20倍重量以下，優(yōu)選3倍重量以上10倍重量以下。這里，如果是等倍重量以下，則提高收率的效果、對反應的控制不充分；另外即使超過20倍重量，也幾乎沒有將收率提高到這以上，因而不實際。
〔參考例1〕(在現(xiàn)有技術(shù)(B)條件下的合成例)在惰性氣體(氫氣)環(huán)境中，攪拌丙?；诫?1.00g,0.061mol)與粉末狀市售氧化鈣(40.0g,0.714mol)，同時將溫度由200℃緩慢升高到230℃，使之進行反應。另外，檢查氨氣的產(chǎn)生以把握反應情況。
確認氨氣產(chǎn)生結(jié)束后，冷卻到室溫，在冰水浴條件下一點一點加入水(150ml)。這時，劇烈反應放熱。添加結(jié)束后，加入乙酸乙酯(150ml)，再在相同的條件下緩慢滴加市售濃鹽酸(120ml)中和。待固體溶解后，分液，用水洗滌有機層2次。再用無水硫酸鎂干燥后過濾。然后，用蒸發(fā)器蒸餾除去溶劑，用Zebel型蒸餾器將殘留物減壓蒸餾(約1mmHg)，將餾出物溶解于少量乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移到200ml的三角燒瓶中，向其中加入約150ml的己烷后析出3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體。過濾后，用己烷洗滌得到的晶體，干燥。得到的3-甲基-2-氧代二氫吲哚晶體為4.45g(收率49.6％)(根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC(薄層色譜)上的Rf值一致確認結(jié)構(gòu))〔參考例2〕(與參考例1相比減少了氧化鈣量的條件下的合成例)與參考例1相同，但減少了氧化鈣的用量，使丙?；诫?25.0g,0.152mol)與氧化鈣(5.0g,0.089mol)反應直到氨氣的產(chǎn)生結(jié)束，精制處理后得到的3-甲基-2-氧代二氫吲哚晶體為7.42g(收率33.2％)(根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致確認結(jié)構(gòu))〔參考例3〕(與參考例2相同在減少了氧化鈣量的條件下的合成例)與參考例2相同，但進一步減少了氧化鈣的用量，用氧化鈣(3.75g,0.067mol)進行反應、精制處理。這時3-甲基-2-氧代二氫吲哚的產(chǎn)量為4.86g(收率21.8％)(根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致確認結(jié)構(gòu))〔參考例4〕與參考例1相同，但使用丙?；诫?5.0g,0.030mol)、氧化鈣(5.0g,0.089mol)，將其混合同時在200～205℃之間加熱，使反應緩慢開始，但在中途劇烈反應，不能控制反應。
〔參考例5〕(現(xiàn)有技術(shù)(3)的合成條件下的合成例)
在惰性氣體(氬氣)環(huán)境中，將丙?；诫?25.0g,0.152mol)與氫化鈣(10.6g,0.251mol)混合，攪拌的同時在195～215℃之間加熱，劇烈反應，產(chǎn)生氨氣。最終溫度上升到230℃反應結(jié)束。氨氣產(chǎn)生結(jié)束后降低到室溫，緩慢滴加甲醇-水(2∶5)(55ml)的溶液。這時劇烈反應產(chǎn)生氫氣。然后，加入乙酸乙酯(100ml)，再加入水(40ml)。收集產(chǎn)生的氫氣，用濃鹽酸(60ml)中和體系。之后，放置過夜，使固體狀未反應的氫化鈣完全分解。分液，用水洗滌2次后，用無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾除去溶劑。用Zebel型蒸餾器減壓(約1mmHg)蒸餾殘留物。與參考例1同樣，對餾出物進行精制處理，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚晶體11.71g(收率52.8％)(根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致確認結(jié)構(gòu))。
〔實施例1〕在惰性氣體(氫氣)環(huán)境中，向丙酰基苯肼(25.0g,0.134mol)、粉末狀市售氧化鈣(15.0g,0.267mol)中加入四氫萘(沸點207℃,100ml),在攪拌的同時使溫度緩慢上升。190℃附近開始反應，維持190～200℃的溫度，同時攪拌1.5小時，之后再使溫度緩慢上升，最終在220℃下反應1.5小時。這時，沒有引起對反應不能控制的劇烈反應。然后冷卻到室溫，在冰水冷卻下加入水(50ml)，加入乙酸乙酯(200ml)后，緩慢加入濃鹽酸(60ml)中和。待固體完全溶解后分液，用水洗滌有機層2次，用無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾除去溶劑。減壓蒸餾(約1mmHg，沸點38～45℃)殘留物，回收四氫萘。將殘留物溶解于少量乙酸乙酯，加入己烷(100ml)，析出3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體。過濾后，用己烷洗滌得到的晶體，干燥。結(jié)果得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體17.11g(收率76.5％)。通過TLC以及1H-NMR譜(參見

圖1。溶劑氘代氯仿(CDCl3))確認結(jié)構(gòu)。
〔實施例2～7〕改變氧化鈣、四氫萘的量，與實施例1同樣進行。其用量和結(jié)果如表1所示。另外，表中(1)是指化學式(1)所示的丙?；诫拢?2)是指化學式(2)所示的2-甲基-2-氧代二氫吲哚。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
表1

〔實施例8〕在惰性氣體(氬氣)環(huán)境中，與實施例1相同，但使用二異丙基苯(沸點203～210℃,100ml)代替四氫萘進行研究。結(jié)果，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體15.03g(收率67.2％)。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
〔實施例9〕在惰性氣體(氬氣)環(huán)境中，與實施例1相同，但使用1,5,9-環(huán)十二碳三烯(沸點237～238℃,50ml)，使丙?；诫?12.5g,0.076mol)、氧化鈣(7.5g,0.134mol)在190～220℃下反應3小時。冷卻至室溫后，加入水(30ml)，加入乙酸乙酯(100ml)后，用濃鹽酸(30ml)中和。中和后的處理與實施例1相同，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體8.38g(收率75.0％)。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
〔實施例10～20〕與實施例9相同，但使用各種高沸點溶劑代替1,5,9-環(huán)十二碳三烯，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚。這時的用量以及反應條件、收率如表2和表3所示。另外，這些表中(1)是指化學式(1)所示的丙酰基苯肼，(2)是指化學式(2)所示的3-甲基-2-氧代二氫吲哚。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
表2

表3

〔實施例21〕將丙?；诫?25.0g,0.152mol)、氫化鈣(5.5g,0.130mol)、四氫萘(50ml)的混合物加熱到190～210℃，加熱到不再產(chǎn)生氨氣(3小時左右)。結(jié)束后溫度降低到室溫，之后緩慢滴加甲醇-水(2∶5)(30ml)的溶液。這時劇烈反應產(chǎn)生氫氣。然后加入乙酸乙酯(100ml)，再加入水(30ml)。停止產(chǎn)生氫氣后，用濃鹽酸(30ml)中和。之后放置過夜，使固體狀未反應的氫化鈣完全分解。將該系統(tǒng)分液，用水洗滌2次，再用無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾除去溶劑。通過減壓蒸餾從殘留物中回收四氫萘后，用Zebel型蒸餾器減壓(約1mmHg)蒸餾。將餾出物溶解于少量乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移到三角燒瓶中，向其中加入己烷(100ml)，使之析出晶體，用冰冷卻，過濾。再用己烷洗滌，干燥，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體14.0g(收率62.6％)。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
〔實施例22〕將丙?；诫?5.0g,0.030mol)、碳化鈣(3.0g,0.058mol)、四氫萘(20ml)邊攪拌邊加熱。210℃附近開始反應，在220℃劇烈反應，產(chǎn)生氨氣。最終溫度升高到235℃，反應結(jié)束。之后冷卻到室溫，緩慢加入水，分解碳化鈣。然后加入乙酸乙酯(50ml)，加入20％鹽酸溶液(50ml)中和，放置1夜。之后分液，用水洗滌2次，然后用無水硫酸鎂干燥。加入少量硅藻土過濾，從該濾液中蒸餾除去乙酸乙酯。再通過減壓蒸餾回收四氫萘，用Zebel型蒸餾器減壓蒸餾殘留物。將餾出物溶解于少量乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移到三角燒瓶中，向其中加入己烷(30ml)，使之析出晶體。再用冰冷卻，過濾后，用己烷洗滌，干燥，得到3-甲基-2-氧代二氫吲哚的晶體2.72g(收率61.7％)。另外，所得3-甲基-2-氧代二氫吲哚的結(jié)構(gòu)是根據(jù)與標準物質(zhì)在TLC上的Rf值一致來確認的。
發(fā)明效果本發(fā)明的3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法沒有必要使用價格昂貴的氫化鈣，另外氧化鈣的用量與現(xiàn)有技術(shù)相比可以減到很少，而且收率高，因此可以大幅度的降低成本，另外由于精制或后處理非常容易，可以使其后處理簡化。
因此，本發(fā)明3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法是非常有效的優(yōu)良的制備方法。
權(quán)利要求
1．3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法，在1種或2種以上的堿性鈣化合物存在下，將下述化學式(1)所示丙?；诫录訜?，使之生成化學式(2)所示的3-甲基-2-氧代二氫吲哚，其特征在于使用在該堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑，其用量為丙?；诫碌牡缺吨亓恳陨?。 (1) (2)
2．如權(quán)利要求1所述的3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法，其特征在于上述堿性鈣化合物為氧化鈣。
3．如權(quán)利要求1或2所述的3-甲基-2-氧代二氫吲哚的制備方法，其特征在于上述有機溶劑為選自四氫萘、二異丙基苯、二乙基苯胺、乙基苯胺、二乙二醇二丁基醚、二苯基醚、丁基苯基醚、己基醚或1,5,9-環(huán)十二碳三烯中的1種以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－甲基－2－氧代二氫吲哚的制備方法,在1種或2種以上的堿性鈣化合物存在下,將下述化學式(1)所示丙酰基苯肼加熱,使之生成化學式(2)所示的3－甲基－2－氧代二氫吲哚,其中使用在該堿性鈣化合物存在下可耐180℃以上溫度的有機溶劑,其用量為丙?；诫碌牡缺吨亓恳陨?因此,氧化鈣的量即使減少到現(xiàn)有技術(shù)中其用量的15%,也可以實現(xiàn)75%以上的收率。也就是說,不僅容易控制反應,容易進行后處理,而且可以實現(xiàn)高收率。
文檔編號C07D209/34GK1288460SQ99802183
公開日2001年3月21日 申請日期1999年1月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月16日
發(fā)明者近藤壽, 東川哲郎 申請人:醫(yī)學情報咨詢株式會社