專利名稱：環(huán)丙烷羧酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作環(huán)丙烷羧酸酯制備中間體的化合物的制備方法。
環(huán)丙烷羧酸酯是一類稱為“擬除蟲菊酯”的殺蟲活性化合物。由于它們兼具有優(yōu)越的殺蟲特性和對哺乳動物的極低毒性，因而具有十分重要的價值。為此，人們進行了多種努力以尋求制備它們及其最重要中間體的經(jīng)濟適用路線。
一種可供選擇的路線是，這些顯示出驚人高活性的擬除蟲菊酯化合物可由通式Ⅱ的酸制備，其中標(biāo)記為1和3的碳原子系不對稱碳原子，且在環(huán)丙烷環(huán)中的幾何構(gòu)型為1R，順式，亦即碳原子1的絕對構(gòu)型為R型，而且碳原子1和3上的兩個氫原子處于順式位置?；衔铫蚩捎苫衔铫裰苽洌渲蠷1代表鹵原子(如Cl或Br)或鹵代烷基(如CF3)，X1和X2代表鹵原子(如Cl或Br)，R1、X1和X2可以相同或不同。 下文中的上標(biāo)1,2，等是指本說明書結(jié)尾處所列參考文獻(xiàn)的目錄。
已知1,2,3為了使由酸Ⅱ衍生得到的擬除蟲菊酯化合物獲得最高殺蟲活性，酸Ⅱ應(yīng)當(dāng)具有1R、順式幾何構(gòu)型。而且人們還知道，如果R1和X2分別為CF3和Cl，為了獲得最大殺蟲活性氯原子和環(huán)丙烷基團應(yīng)該位于碳-碳雙鍵的同一側(cè)，即Z構(gòu)型(見圖示1所示)。
因此，為了降低活性物質(zhì)(殺蟲劑)在處理農(nóng)作物、棲息環(huán)境等方面的施用量，重要的是能夠以工業(yè)化的經(jīng)濟適用方式制備能形成最大活性擬除蟲菊酯的合適異構(gòu)體Ⅱ。
具有所需1R、順式構(gòu)型的Ⅱ的制備由早已存在這種構(gòu)型的中間體Ⅰ進行。除了位置1和5的不對稱中心外，中間體Ⅰ在位置4還具有不對稱碳原子，這意味著Ⅰ可以存在有兩種構(gòu)型1R，4R，5S和1R，4S,5S，不過合成Ⅰ時優(yōu)選形成1R,4R,5S構(gòu)型。在Ⅰ的進一步反應(yīng)中，這兩種構(gòu)型都產(chǎn)生Ⅱ。
碳原子1和5上具有所需構(gòu)型的Ⅰ由天然產(chǎn)物Δ-3-蒈烯4,5,6,7通過已知合成步驟制得，就手性化學(xué)術(shù)語而言，上述天然產(chǎn)物據(jù)說屬于“手性庫”(chiral pool)，亦即具有所述構(gòu)型的相對便宜和易獲得的天然物質(zhì)的集合，人們可以在其中找到具有特定所需構(gòu)型的起始物質(zhì)。
已知6,7Ⅰ→Ⅱ的還原可以用金屬鋅或其它金屬(如鎂)完成。相應(yīng)于Ⅰ→Ⅱ轉(zhuǎn)化的反應(yīng)稱作“β-鹵代酯消除反應(yīng)”，并且可以在不同條件下10進行。綜述文獻(xiàn)10討論了實施這種反應(yīng)(特別是與Zn的反應(yīng)和電解反應(yīng))的數(shù)組可能條件。但其中并沒有提及與本發(fā)明所用相同或類似的反應(yīng)物。
顯然，先前8描述的反式-β-溴乙酰氧基消除反應(yīng)只是對其中溴被酯基進一步激活的體系是可行的，因為對起始化合物Ⅰ(R1=X1-X2=Br)來講，在所述條件下(NaHSO3，Na2SO3)的實驗僅產(chǎn)生少量Ⅱ(R1=X2=Br)和大量Ⅲ(R2=X2=Br)(參見圖示2)以及未反應(yīng)的起始化合物。而對于其中R1=CF3、X1=X2=Cl的Ⅰ而言，所述條件下(NaHSO3,NaHCO3)的實驗則不反應(yīng)，甚至在催化劑(Pt)存在下亦如此。
然而，意想不到的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過分別使用甲酸鹽(HCOO-)、次磷酸鹽(H2PO2-)、亞磷酸鹽(HPO32-)或氫(H2)作為還原劑，鹵代內(nèi)酯Ⅰ在金屬催化劑(如Pt,Pd,Ni,Rh或Os)存在下能夠適當(dāng)?shù)乇贿€原為環(huán)丙烷羧酸Ⅱ。
與此同時，還出人意料地發(fā)現(xiàn)，如果R1=CF3和X1=X2=Cl，產(chǎn)物Ⅱ主要由所需的Z-異構(gòu)體組成。
這一合成路線對產(chǎn)物的立體異構(gòu)現(xiàn)象而言是完全特異性的，因而Ⅰ的幾何構(gòu)型能夠再現(xiàn)于產(chǎn)物Ⅱ內(nèi)。這樣就避免了昂貴的外消旋體拆分步驟和形成無價值異構(gòu)體的產(chǎn)率損失。
以前償試進行的在金屬催化劑[Pd(C)5％]存在下用氫還原類似的鹵代內(nèi)酯系統(tǒng)的嘗試9僅產(chǎn)生簡單的脫鹵反應(yīng)，內(nèi)酯環(huán)仍舊保持。
本文描述了多種由鹵代內(nèi)酯Ⅰ制備式Ⅱ擬除蟲菊酯的(1R,順式)-酸部分的新合成方法。這些合成方法以相同方式由外消旋鹵代內(nèi)酯制備擬除蟲菊酯的外消旋(1RS,順式)-酸部分，而其中的外消旋鹵代內(nèi)酯本身則由外消旋Biocartol合成得到。
根據(jù)上文所述，本發(fā)明涉及通式Ⅱ環(huán)丙烷羧酸的制備方法，其中取代基R1代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，或鹵代烷基(鹵代烷基中的鹵素是指例如氟、氯或溴，且鹵代烷基中的烷基合適地為低級烷基如具有1-3個碳原子的烷基)，優(yōu)選CF3，取代基X2代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，其中R1和X2可以相同或不同，而且對于其中R1=CF3和X2=Cl來講，Ⅱ的構(gòu)型主要為Z型，該方法的特征是在催化劑存在下，使通式Ⅰ化合物，其中取代基R1和X2如上定義，且取代基X1代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，其中R1，X1和X2可以相同或不同，與供氫體化合物反應(yīng)。
本發(fā)明最優(yōu)越之處是避免使用昂貴還原劑如Zn或其它金屬，而代之以使用例如氫。
本發(fā)明的其它優(yōu)越之處是所得到的副產(chǎn)物相應(yīng)地為二氧化碳(CO2)+氯化鈉(NaCl)，亞磷酸(H3PO3)+氯化鈉(NaCl)，磷酸(H3PO4)+氯化鈉(NaCl)或鹽酸(HCl)，而不是鋅離子或其它金屬離子。
如果鋅在凈化工廠中隨廢水一起排放或與污泥一起排出，人們已經(jīng)確定它是最大濃度的元素。這意味著使用大量鋅進行生產(chǎn)時不得不增加需要支出費用的回收用過鋅的步驟。同樣的條件也適用于其它金屬。
如權(quán)利要求2-7所述，可以使用本發(fā)明方法的各種合適的實施方案。
本發(fā)明方法及其各種實施方案的特征在于與先前所述的不同，它們能夠以完美方式由Ⅰ制備Ⅱ。
通過適當(dāng)選擇溶劑、溫度、催化劑以及反應(yīng)混合物的pH水平，可以將不需要的通式Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅴ副產(chǎn)物的產(chǎn)生降至最低程度 圖2R2代表氫(H)，鹵原子(如Cl或Br)或鹵代烷基(如CF3)。X1代表鹵原子(如Cl或Br)。R2和X1可以相同或不同。
通過選擇溶劑、溫度、催化劑和反應(yīng)混合物的pH水平，同樣也可以控制反應(yīng)從而擇優(yōu)產(chǎn)生所需的Ⅱ的Z-或E-異構(gòu)體。
終產(chǎn)物Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的NMR和HPLC分析表明，優(yōu)先分離得到Z-異構(gòu)體，通常為大于95％的Z-異構(gòu)體，且粗產(chǎn)物很容易純化為大于99％的Z-異構(gòu)體。不過，在大多數(shù)情況下，Z-異構(gòu)體的含量＞95％就能令人滿意。因此避免了進一步的昂貴純化步驟，這與通過常規(guī)金屬還原制備Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的情形不同。
在Ⅰ→Ⅱ的還原反應(yīng)中，可以使用甲酸鹽(金屬鹽、銨鹽或其它鹽形式)、次磷酸鹽(金屬鹽、銨鹽或其它鹽形式)和亞磷酸鹽(金屬鹽、銨鹽或其它鹽形式)。這三種試劑通常用于稱為“轉(zhuǎn)移氫化”的反應(yīng)。另一方面，在Ⅰ→Ⅱ的還原中也可以使用氫氣。如果使用氫氣作為還原劑，反應(yīng)可以在大氣壓和高壓下進行，如封閉在高壓釜內(nèi)內(nèi)進行。
上述還原反應(yīng)在溶劑或溶劑混合物內(nèi)進行，其中溶劑的性質(zhì)可以變化很大。不僅可以使用質(zhì)子性溶劑，也可以使用非質(zhì)子傳遞溶劑，在可用的非質(zhì)子傳遞溶劑中，包括極性和非極性溶劑。對于采用甲酸鹽、次磷酸鹽和亞磷酸鹽的反應(yīng)來講，合適的溶劑為醇(如甲醇和乙二醇)，其中混有較多量或較少量水或DMF。對于采用氫的反應(yīng)而言，合適的溶劑為醇(如甲醇和2-甲氧基乙醇)和非質(zhì)子極性溶劑(如DMF、DMSO和乙腈)，其中混有較多量或較少量水。反應(yīng)組分在溶劑或溶劑混合液中的濃度可以在1-80％，優(yōu)選10-30％范圍內(nèi)。
還原反應(yīng)在金屬催化劑存在下進行。作為催化劑，適宜的有過渡金屬，如Pt,Pd,Ni,Rh和Os。催化劑可以磨成細(xì)碎小顆?；蚣?xì)碎地承載到活性碳或其它惰性載體材料上。
還原反應(yīng)可以在寬pH范圍內(nèi)進行，但在堿性介質(zhì)中進行比較有利，這可以通過向反應(yīng)混合物中加入pH調(diào)節(jié)化合物(如NaOH、氨水、胺、NaHCO3、Na2CO3、NaH2PO4和Na2HPO4)實現(xiàn)。pH調(diào)節(jié)過程也可以用備有滴定計的pH-儀完成，滴定計的儲液器內(nèi)裝有所述pH調(diào)節(jié)化合物的水溶液。
還原反應(yīng)在較寬溫度范圍內(nèi)進行，而且可以理解，溫度越高，反應(yīng)進行的越快。在0-100℃范圍內(nèi)(優(yōu)選20-70℃)能夠獲得合適的反應(yīng)速率。就Ⅰ(R1=CF3；X1=X2=Cl)向Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的轉(zhuǎn)化而言，重要的是獲得高含量Z-異構(gòu)體。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，低溫有利于提高Z-異構(gòu)體含量(例如，20℃時所獲得的Z/E＞30)。
根據(jù)權(quán)利要求8-10所述的本發(fā)明方法的實施方案，由下列式Ⅰ化合物開始(1R,4R,5S)-4-(1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基)-6,6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮，(1R,4R(或4S),5S)-6,6-二甲基-4-(三氯甲基)-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮，和(1R,4R(或4S),5S)-6,6-二甲基-4-(三溴甲基)-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮，可以得到下列式Ⅱ化合物Z-(1R,順式)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸，(1R,順式)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸，和(1R,順式)-3-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸。
本發(fā)明用下列實施例進一步說明。產(chǎn)率和純度由氣相和/或液相色譜以及NMR光譜測定。鑒定采用NMR光譜和GC/MS完成。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。4.25小時后GC分析(面積-％)表明其中含有91％Ⅱ、5％Ⅳ((R2=CF3)、2％Ⅴ(R2=CF3)和1％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)。本發(fā)明Ⅱ的保留時間與按上所述7制備的Ⅱ相同。
反應(yīng)混合物用100ml水處理，濾除催化劑，用鹽酸水溶液酸化(pH≈1)并用甲基叔丁醚提取兩次。醚相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到結(jié)晶物。HPLC分析(外標(biāo)法)表明Ⅱ的產(chǎn)率為89％。HPLC分析顯示Z/E=37。
用己烷重結(jié)晶得到含1-2％E-異構(gòu)體的純凈Ⅱ。進一步用己烷重結(jié)晶得到100％Z-異構(gòu)體的純凈Ⅱ。Ⅱ的物理及光譜數(shù)據(jù)與前面所述7的一致。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。7.5小時后GC分析(面積-％)顯示Ⅰ完全轉(zhuǎn)化，且其中含有90％Ⅱ和7％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)。HPLC分析顯示Ⅱ的Z/E=18。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。0.5小時后GC分析(面積-％)表明其中含有29％Ⅱ和71％未反應(yīng)的Ⅰ。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。4小時后GC分析(面積-％)顯示Ⅰ完全轉(zhuǎn)化，其中含有97％Ⅱ和3％Ⅲ(R2=CF3；X=Cl)。HPLC分析表明Ⅱ的Z/E=22。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。3小時后GC分析(面積-％)表明其中含有63％Ⅱ、5％Ⅴ(R2=CF3)和31％未反應(yīng)的Ⅰ。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。2小時后GC分析(面積-％)顯示Ⅰ完全轉(zhuǎn)化，且其中含有98.5％Ⅱ和1.5％Ⅳ(R2=CF3)。GC分析(內(nèi)標(biāo)法)顯示其產(chǎn)率為94.5％。HPLC分析顯示Ⅱ的Z/E=18。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。1小時后GC分析(面積-％)顯示Ⅰ完全轉(zhuǎn)化，其中含有77％Ⅱ和23％Ⅳ(R2=CF3)。HPLC分析指出Ⅱ的Z/E=49。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。5小時后GC分析(面積-％)顯示其中含有33％Ⅱ、1％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)和66％未反應(yīng)的Ⅰ。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
取GC分析用樣品，用鹽酸水溶液/甲基叔丁醚處理，然后進行GC分析。3小時后GC分析(面積-％)顯示Ⅰ完全轉(zhuǎn)化，其中含有79％Ⅱ和21％Ⅳ(R2=CF3)。Ⅱ的鑒定如實施例5所述進行。
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權(quán)利要求
1．制備通式Ⅱ環(huán)丙烷羧酸的方法 其中取代基R1代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，或鹵代烷基，優(yōu)選CF3，以及取代基X2代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，其中R1和X2可以相同或不同，而且對于其中R1=CF3和X2=Cl來講，Ⅱ的構(gòu)型主要為Z型，其特征是在催化劑存在下，使通式Ⅰ化合物 其中取代基R1和X2如上定義，且取代基X1代表鹵原子，優(yōu)選Cl或Br，其中R1，X1和X2可以相同或不同，與供氫體化合物反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，作為供氫體，使用稱作“轉(zhuǎn)移氫化”劑的化合物，而且它選自，例如甲酸鹽、次磷酸鹽和亞磷酸鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，作為供氫體，使用氫氣(H2(g))。
4．根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中，所述還原反應(yīng)中存在的催化劑為過渡金屬，它優(yōu)選選自Pt、Pd、Ni、Rh和Os。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述還原反應(yīng)在溶劑或溶劑混合物中進行，所述一種或多種溶劑優(yōu)選選自醇、DMF、DMSO、乙腈和水。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述還原反應(yīng)在pH調(diào)節(jié)化合物或pH調(diào)節(jié)化合物的混合物存在下進行，而且所述的一種或多種pH調(diào)節(jié)化合物優(yōu)選選自堿金屬氫氧化物、氨、胺、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸一氫鹽和堿金屬磷酸二氫鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述還原反應(yīng)是在給定的裝置條件下，在高于反應(yīng)混合物的凝固點溫度以及等于或低于溶劑或溶劑混合物的沸點溫度下進行，優(yōu)選20-70℃。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1=CF3，以及取代基X1和X2各自代表Cl，制得的化合物為化合物Ⅱ，其中取代基R1=CF3，以及取代基X2代表Cl，并且其構(gòu)型為Z型。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1、X1和X2各自代表Cl，制得的化合物為化合物Ⅱ，其中取代基R1和X2各自代表Cl。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1、X1和X2各自代表Br，制得的化合物為化合物Ⅱ，其中取代基R1、X2各自代表Br。
全文摘要
本發(fā)明提供了在催化劑存在下,由通式(Ⅰ)化合物與供氫體化合物反應(yīng)制備式(Ⅱ)環(huán)丙烷羧酸中間體的方法,其中式(Ⅱ)中的R
文檔編號C07C51/377GK1289318SQ9980238
公開日2001年3月28日 申請日期1999年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月18日
發(fā)明者P·D·克萊門森, H·克林德－安德森, I·溫凱爾曼 申請人:凱米諾瓦阿格羅有限公司