專(zhuān)利名稱(chēng)：聯(lián)苯磺酰氨腈、其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物， 其中各符號(hào)具有下列含義R(1)是 1．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；或4．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代
1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，優(yōu)選為苯乙?；?；R(2)是1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或
14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．(C1-C4)-烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是 具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、NR(11)R(12)或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基或OR(13)；R(10)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-
烷酰基，優(yōu)選為乙酰基；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；X是羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺?；?；Y和Z彼此獨(dú)立地是1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基、優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，SOqR(18)，OR(16)，NR(19)R(20)，-CN，NO2或CO-R(9)；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成稠合雜環(huán)基，優(yōu)選為亞甲二氧基；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或茚滿(mǎn)基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基、優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基取代；7．O-R(14)；8．O-R(17)；9．-SO2-R(14)；
10．芳基烷基羰基，優(yōu)選為苯基-CH2-CO-；或11．雜環(huán)基；R(14)和R(17)彼此獨(dú)立地是1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN、-NO2或CO-R(9)；或者R(15)和R(18)彼此獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3，或NR(11)R(12)；R(16)是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3；5．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14
個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、NR(19)R(20)、-CN、NO2；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1、2、3或4；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；或4．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；
2．氨基；3．NR(22)R(23)；4．烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，優(yōu)選為苯乙酰基；R(2)是1．氫；2．具有1、2、3、4、5或5個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．(C1-C4)-烷氧基羰基；
5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、-CN、SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、NR(11)R(12)或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或OR(13)；R(10)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷?；瑑?yōu)選為乙?；籖(13)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺酰基；Y和Z彼此獨(dú)立地是1．苯基、1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、1-萘基或2-萘基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(18)、
OR(16)、NR(19)R(20)、-CN或CO-R(9)；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成稠合雜環(huán)基，優(yōu)選為亞甲二氧基；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或茚滿(mǎn)基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被苯基、1-萘基或2-萘基取代；7．O-R(14)；8．O-R(17)；9．-SO2-R(14)；10．芳基烷基羰基，優(yōu)選為苯基-CH2-CO-；或11．雜環(huán)基；R(14)和R(17)彼此獨(dú)立地是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、
CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；或者R(15)和R(18)彼此獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3，或NR(11)R(12)；R(16)是 1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3；5．苯基、1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、NR(19)R(20)、-CN；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1、2或3；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；3．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羥基、NO2、SO2R(18)、OR(16)、SCF3、NR(19)R(20)、CO-R(9)；3．OR(14)，或4．SO2-R(14)；5．1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、NR(19)R(20)或CO-R(9)；7．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基，優(yōu)選為噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或呋喃基；8．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或N(CH3)2；9．具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；4．-CnH2n-nn-Y，Y是 1．苯基；2．OR(14)；或3．雜芳基，優(yōu)選為噻吩基；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；
其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；或苯乙?；?；2．氨基；3．NR(22)R(23)；或4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(2)是 1．氫；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)、CO-R(9)，或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成亞甲二氧基；3．1-萘基或2-萘基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)或CO-R(9)；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基，優(yōu)選為苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，吡咯烷基，吡咯烷-1-羰基-4，5-二氫異噁唑基，苯并呋喃基、例如1，3-二氫-1-氧代苯并[c]呋喃基，喹唑啉基、例如3，4-二氫喹唑啉基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基或N(CH3)2；7．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或茚滿(mǎn)基；8．如7．所定義的基團(tuán)，被苯基取代；優(yōu)選為苯基環(huán)戊基；nn 是零或2；n 是零、1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)或CO-R(9)；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．(C1-C4)-烷氧基羰基；2．COOR(16)；或3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；8．-CnH2n-OR(17)；n是零、1、2或3；R(3)和R(4)是氫或甲基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、N(CH3)2或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、甲基或OR(13)；R(10)是 氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或N(CH3)2；R(11)和R(12)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷?；?，優(yōu)選為乙?；?；R(13)是 氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是 羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺?；籖(14)是 1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，
nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；R(15)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或N(CH3)2；R(16)是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3；5．苯基、1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、NR(19)R(20)、-CN；R(17)是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、
OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；或者R(18)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，優(yōu)選為CF3，或NR(11)R(12)；R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷酰基，優(yōu)選為乙?；籖(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1或2；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。尤其優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；3．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羥基、NO2、SO2R(18)、OCH3、OCF3、SCF3、N(CH3)2、NH-CO-CH3、CO-R(9)、苯氧基、或被鹵素、優(yōu)選為Cl或F單或多取代的苯氧基；3．OR(14)，或4．SO2-R(14)；nn 是零或2；
n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；4．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．OR(14)；或3．雜芳基，優(yōu)選為噻吩基；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選為苯基、1-萘基或2-萘基；或苯乙?；?；2．氨基；3．NR(22)R(23)；或4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；5．-CnH2n-Y；Y是1．1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；優(yōu)選為噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或呋喃基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或N(CH3)2；
5．具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；n是 零、1、2、3或4；6．-CnH2n-OR(14)；n是 零、1或2；R(2)是1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烯基；4．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；5．-CnH2n-nn-Z；Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、-OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2、-NH-CO-CH3、CO-R(9)、苯氧基、被鹵素、優(yōu)選為Cl或F單取代或多取代的苯氧基；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成一個(gè)亞甲二氧基；nn 是零或2；n 是零、1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；6．-CnH2n-nn-Z，Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有
1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、-OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2或CO-R(9)；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．(C1-C4)-烷氧基羰基；2．COOR(16)；或3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．-CnH2n-Z；Z是1．1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2、-NHCOCH3或CO-R(9)；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基，優(yōu)選為苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，吡咯烷基，吡咯烷-1-羰基-4，5-二氫異噁唑基，苯并呋喃基、例如1，3-二氫-1-氧代苯并[c]呋喃基，喹唑啉基、例如3，4-二氫喹唑啉基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基或N(CH3)2；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或茚滿(mǎn)基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被苯基取代；優(yōu)選為苯基環(huán)戊基；n是0、2、1或3；8．-CnH2n-OR(17)；n是2或3；R(3)和R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是甲基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、甲基或OR(13)；R(10)是 氫、甲基或乙基，任選被甲氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或N(CH3)2；R(13)是 氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是 羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺?；?；R(14)是 1．氫；2．甲基或乙基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基，優(yōu)選為烯丙基；4．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；或6．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；R(15)是甲基或N(CH3)2；R(16)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基或叔丁基；R(17)是1．氫；2．甲基；3．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；4．如3．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；或者5．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；R(18)是甲基、CF3、氨基或N(CH3)2；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1或2；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。優(yōu)選的化合物也是式Ⅰa的那些，
其中基團(tuán)X和R(1)至R(7)具有上述含義，及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ⅰ和／或Ⅰa化合物是，其中基團(tuán)X、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)具有實(shí)施例1-568所述含義之一。
如果基團(tuán)或取代基可以在式Ⅰ化合物中出現(xiàn)多次，那么它們都可以彼此獨(dú)立地具有所示含義，各自可以是相同或不同的。
烷基、烯基和炔基都可以彼此獨(dú)立地是直鏈或支鏈的。如果它們存在于其他基團(tuán)中，例如烷氧基、烷氧基羰基或氨基，或者如果它們是被取代的，這一點(diǎn)也是適用的。
具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。
烯基的實(shí)例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。烯基也可以含有兩個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如丁二烯基或(CH3)2=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-。
炔基的實(shí)例是乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)或3-丁炔基。炔基也可以含有兩個(gè)或多個(gè)叁鍵。
環(huán)烷基包括飽和的和部分不飽和的環(huán)烷基，可以是單、二或三環(huán)的。環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1，2，3，4-四氫化萘和茚滿(mǎn)基，它們都可以是被取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基、特別是甲基取代。取代的環(huán)烷基的實(shí)例是4-甲基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。
具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基例如是苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基(antryl)或芴基，其中1-萘基、2-萘基、特別是苯基是優(yōu)選的。
雜芳基和雜環(huán)基優(yōu)選地來(lái)源于含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的環(huán)雜原子的雜環(huán)，特別優(yōu)選地來(lái)源于含有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的環(huán)雜原子的雜環(huán)。除非另有所述，雜環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。它們優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán)。環(huán)優(yōu)選為5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)?？梢猿蔀槌霈F(xiàn)在式Ⅰ化合物中的基團(tuán)來(lái)源的單環(huán)與二環(huán)雜環(huán)系的實(shí)例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-噁唑、1，2-噁唑、1，3-噻唑、1，2-噻唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁英、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、1，3-氧氮雜(1，3-Oxazepin)、1，3-硫氮雜(1，3-Thiazepin)、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-二氮雜萘與其他二氮雜萘、蝶啶或吩噻嗪，所有這些均為飽和形式(全氫形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式和四氫形式)或全不飽和形式，只要相關(guān)形式是已知的和穩(wěn)定的。因此，可能的雜環(huán)例如也包括飽和雜環(huán)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。不飽和雜環(huán)例如可以在環(huán)系中含有一、兩或三個(gè)雙鍵。單環(huán)和多環(huán)中的5元環(huán)和6元環(huán)特別也可以是芳族的。
來(lái)源于這些雜環(huán)的基團(tuán)可以通過(guò)任何合適的碳原子結(jié)合。環(huán)氮原子上攜帶氫原子或取代基的氮雜環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪等，也可以通過(guò)環(huán)氮原子結(jié)合，特別是在相關(guān)氮雜環(huán)結(jié)合到碳原子上的情況下。例如，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，吡啶基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，哌啶基可以是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基，硫代嗎啉基可以是2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基或4-硫代嗎啉基(=硫代嗎啉代基)。來(lái)源于1，3-噻唑或咪唑的、通過(guò)碳原子結(jié)合的基團(tuán)可以通過(guò)2-位、4-位或5-位結(jié)合。
除非另有所述，雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以攜帶一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的取代基。雜環(huán)中的取代基可以位于任何所需的位置，例如2-噻吩基或2-呋喃基中的3位和／或4位和／或5位，3-噻吩基或3-呋喃基中的2位和／或4位和／或5位，2-吡啶基中的3位和／或4位和／或5位和／或6位，3-吡啶基中的2位和／或4位和／或5位和／或6位，4-吡啶基中的2位和／或3位和／或5位和／或6位。除非另有所述，例如，芳基定義中所示取代基可以作為取代基出現(xiàn)，在飽和或部分不飽和的雜環(huán)的情況下，氧代基團(tuán)和硫代基團(tuán)可作為進(jìn)一步的取代基。雜環(huán)上的取代基和碳環(huán)上的取代基也可以形成一個(gè)環(huán)，因此另外的環(huán)可以與環(huán)系稠合，以致于例如可以存在環(huán)戊二烯稠合的、環(huán)己二烯(cyclohexa)稠合的或苯并稠合的環(huán)。雜環(huán)中可被取代的氮原子上的可能的取代基特別是例如未取代的(C1-C5)-烷基和芳基取代的烷基、芳基、CO-(C1-C5)-烷基之類(lèi)的酰基或SO2-(C-C5)-烷基之類(lèi)的磺?；：线m的氮雜環(huán)也可以以N-氧化物或季鹽的形式存在，后者具有一個(gè)來(lái)源于生理學(xué)上可耐受的酸的陰離子作為抗衡離子。吡啶基例如可以以吡啶N-氧化物的形式存在。
雜芳基特別是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
雜芳基也可以是完全或部分氫化的?？梢蕴岬降膶?shí)例是吡咯烷-1-羰基-4，5-二氫異噁唑基、1，3-二氫-1-氧代苯并[c]呋喃基或3，4-二氫喹唑啉基。
除非另有說(shuō)明，苯基、萘基和雜環(huán)基、例如雜芳基可以是未取代的或者可以攜帶一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的取代基，取代基可以位于任何所需的位置。除非另有所述，例如，芳基定義中所示取代基可以作為取代基出現(xiàn)在這些基團(tuán)中。例如，如果苯基、苯氧基、芐基或芐氧基作為取代基存在于苯基之類(lèi)的芳基和／或雜環(huán)基中，它們當(dāng)中的苯環(huán)本身也可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，例如被選自下組的基團(tuán)取代(C1-C4)-烷基、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基羰基、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4)-烷基)羰基氨基。
在單取代的苯基中，取代基可以位于2位、3位或4位，在二取代的苯基中，取代基可以位于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位。甲苯基(=甲基苯基)是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在單取代的1-萘基中，取代基可以位于2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位，在單取代的2-萘基中，取代基可以位于1位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的所有立體異構(gòu)形式。式Ⅰ化合物中所含有的不對(duì)稱(chēng)中心都可以彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對(duì)映體和非對(duì)映體，以及兩種或多種立體異構(gòu)形式的任意比例混合物，例如對(duì)映體和／或非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明因此涉及左旋和右旋對(duì)映體的對(duì)映體純形式、外消旋物形式和兩種對(duì)映體的任意比例混合物形式。在存在順／反異構(gòu)的情況下，本發(fā)明涉及順式、反式和它們的任意比例混合物。如果需要的話(huà)，可以按照常規(guī)方法拆分混合物，來(lái)制備個(gè)別的立體異構(gòu)體，例如通過(guò)色譜法或結(jié)晶法、在合成中利用立體化學(xué)單一的原料或者通過(guò)立體選擇性合成。在立體異構(gòu)體的分離之前可以酌情進(jìn)行衍生。立體異構(gòu)體混合物可以在合成過(guò)程中的式Ⅰ化合物階段或中間體階段進(jìn)行分離。在活動(dòng)氫原子存在的情況下，本發(fā)明也包括式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)形式。
如果式Ⅰ化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)，本發(fā)明也涉及相應(yīng)的生理學(xué)上或毒理學(xué)上可耐受的鹽，特別是藥學(xué)上可利用的鹽。因此，含有酸性基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以因這些基團(tuán)而以堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽的形式存在，根據(jù)本發(fā)明也可以以這些形式使用。鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、或者與氨或有機(jī)胺或氨基酸所形成的鹽，有機(jī)胺例如有乙胺、乙醇胺、三乙醇胺。含有一個(gè)或多個(gè)堿性、也就是可質(zhì)子化基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以以其酸加成鹽的形式存在，根據(jù)本發(fā)明也可以以這些形式使用，該酸是生理學(xué)上可耐受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，例如氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸等。如果式Ⅰ化合物在分子內(nèi)同時(shí)含有酸性和堿性基團(tuán)，除了所述的鹽形式以外，本發(fā)明也包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法從式Ⅰ化合物得到，例如在溶劑或分散劑中與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿混合，或者通過(guò)陰離子交換或陽(yáng)離子交換從其他鹽得到。本發(fā)明也包括所有因生理學(xué)耐受性低而不適合藥用的式Ⅰ化合物的鹽，不過(guò)它們例如適合作為中間體，用于化學(xué)反應(yīng)或生理學(xué)上可耐受的鹽的制備。式(Ⅰ)化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽例如被理解為它們的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽，例如描述于《雷明頓藥物科學(xué)》(第17版第1418頁(yè)(1985))。鑒于物理和化學(xué)穩(wěn)定性和溶解度，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽尤其是酸性基團(tuán)所優(yōu)選的；氫氯酸、硫酸、磷酸的鹽或乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等羧酸或磺酸的鹽尤其是堿性基團(tuán)所優(yōu)選的。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式Ⅰ化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇所形成的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前體藥物和活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明也涉及新穎的式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽的制備方法。
式Ⅰ化合物例如可以通過(guò)固相合成法制備。
合成一般如下進(jìn)行按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的從磺酰氯和胺合成磺酰胺的方法，使式(Ⅱ)的苯磺酰結(jié)構(gòu)通過(guò)化學(xué)連接劑適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合到聚合物基質(zhì)上。合適的聚合物基質(zhì)例如有聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺等，它們?nèi)芜x地被聚氧乙烯鏈(間隔劑)延長(zhǎng)，以提高可溶脹性。合適的連接劑單元是特別依靠酸、堿、還原、氧化、光、氟離子的作用而釋放合成的化合物的結(jié)構(gòu)，在此過(guò)程中連接劑單元?dú)埩粼诰酆衔锘|(zhì)上(欲了解固相合成中的連接基團(tuán)和聚合物，請(qǐng)參見(jiàn)J．Fruechtel，G．Jung，《應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版》(Angew．Chemie Int．Ed．)1996，35，17-42)。 以這種方式通過(guò)磺酰胺基連接到聚合物上的式(Ⅲ)母體結(jié)構(gòu)可以與式(Ⅳ)的芳基硼酸衍生物反應(yīng)，得到式(Ⅴ)的聯(lián)苯衍生物。為此，選擇文獻(xiàn)已知的鈀催化反應(yīng)條件，例如《有機(jī)金屬化合物》(Organometallics)1984，3，1261或《合成通訊》(Synth．Commun．)11(7)，513(1981)所述。 式(Ⅳ)的苯基硼酸例如采用類(lèi)似于4-甲?；交鹚岬暮铣煞椒ㄟM(jìn)行合成，如《利比?；瘜W(xué)記事》(Liebigs Ann．)1995，1253所述。 與NaBH3CN進(jìn)行的還原性胺化作用(NaBH3CN綜述，《合成》(Synthesis)1975，135)得到組分(Ⅵ)，后者接著與酰氯R1-X-Cl反應(yīng)，得到式(Ⅶ)組分。在這種情況下，固相合成的優(yōu)點(diǎn)在于試劑和反應(yīng)劑可以大量過(guò)量使用，溶劑可以在很寬范圍內(nèi)變化，可以通過(guò)簡(jiǎn)單地洗滌樹(shù)脂顆粒而進(jìn)行純化。 在基團(tuán)R(3)、R(4)不等于氫的情況下，引入有關(guān)的基團(tuán)是必要的。為實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，在無(wú)還原劑的情況下由醛(Ⅴ)和相應(yīng)的胺合成通過(guò)其進(jìn)行還原性胺化的式(Ⅹ)亞胺，并使其與一種攜帶基團(tuán)R(3)或基團(tuán)R(4)的有機(jī)金屬化合物，例如格利雅化合物或烷基鋰化合物，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式反應(yīng)?；蛘撸瑢⑹?Ⅴ)化合物的醛官能團(tuán)氧化為式(Ⅺ)的腈，例如《合成》1982，190所述，然后以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式利用有機(jī)鋰或有機(jī)鎂化合物先后引入基團(tuán)R(3)和R(4)。在后者情況下，必須以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式通過(guò)胺的芳基化或烷基化作用另外引入基團(tuán)R(2)。 在按順序進(jìn)行合成步驟后，根據(jù)所選擇的連接劑，借助特殊的試劑除去新合成的化合物(固相合成的說(shuō)明參見(jiàn)J．Fruechtel，G．Jung《應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版》1996，35，17-42)。針對(duì)所用的連接劑，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式從樹(shù)脂上除去化合物。優(yōu)選的聚合物例如是Fluka生產(chǎn)的氨基甲基聚苯乙烯(1．1mmol胺／g樹(shù)脂；2％交聯(lián)的DVB)。優(yōu)選的合適的連接劑例如是文獻(xiàn)已知的化合物(Ⅷ) (G．Breipohl，J．Knolle，W．Stueber《國(guó)際肽與蛋白質(zhì)研究雜志》(Int．J．Peptide Protein Res．)34，1989，262f)。在這種情況下，從樹(shù)脂上除去是在酸性條件下進(jìn)行的。為此，將式(Ⅶ)化合物在一種惰性溶劑、優(yōu)選為CH2Cl2中用一種pKa＜5的酸處理，pKa＜2的酸是優(yōu)選的，三氟乙酸是特別優(yōu)選的，得到式(Ⅸ)的磺酰胺。典型的反應(yīng)時(shí)間是5分鐘至10小時(shí)，反應(yīng)溫度在-30℃與溶劑沸點(diǎn)之間，在室溫下反應(yīng)20分鐘至一小時(shí)是優(yōu)選的。
最后一步合成包含使式(Ⅸ)化合物 其中各基團(tuán)定義同上，與溴化氰反應(yīng)，得到式(Ⅰ)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)在一種對(duì)溴化氰穩(wěn)定的偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，例如乙腈、DMA、TMU或NMP，并使用一種不是特別親核性的輔助性強(qiáng)堿，例如K2CO3或Cs2CO3。合適的反應(yīng)溫度在0℃與所用溶劑的沸點(diǎn)之間，40℃與100℃之間的溫度是優(yōu)選的。
式Ⅰ化合物也可以通過(guò)經(jīng)典合成法合成，也就是在溶液中通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物適合作為鈉依賴(lài)性碳酸氫根／氯離子交換器(NCBE)的抑制劑或鈉／碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運(yùn)器的抑制劑。
EP-A855392將具有聯(lián)苯磺酰氨腈?zhèn)孺湹倪溥蜓苌锩枋鰹镹CBE抑制劑。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)98117529．2提出將聯(lián)苯磺酰氨腈作為NCBE抑制劑，它們?cè)诼?lián)苯環(huán)系上的取代與式Ⅰ化合物不同。
另外，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于由局部缺血狀態(tài)引起的疾病的治療或預(yù)防；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于心肌梗塞的治療或預(yù)防；
式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于心絞痛的治療或預(yù)防；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于心臟缺血狀態(tài)的治療或預(yù)防；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中風(fēng)的缺血狀態(tài)治療或預(yù)防；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于外周器官與四肢缺血狀態(tài)的治療或預(yù)防；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于休克狀態(tài)的治療；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于外科手術(shù)和器官移植術(shù)；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于外科措施用移植物的保藏和貯藏；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于細(xì)胞增殖是原發(fā)或繼發(fā)性原因的疾病的治療；因此還涉及該化合物在抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥的試劑、抗癌癥的試劑、抗肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性之類(lèi)的纖維變性病癥的試劑、抗前列腺增生的試劑的制備中的用途；式Ⅰ化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于呼吸驅(qū)動(dòng)力障礙的治療；包含有效量式Ⅰ化合物的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物表現(xiàn)出非常好的抗心律失常性質(zhì)，這對(duì)例如發(fā)生在缺氧癥狀情況下的疾病治療來(lái)說(shuō)是重要的。
由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，化合物Ⅰ特別適合作為抗心律失常藥物，用于心肌梗塞的預(yù)防和治療以及心絞痛的治療，該藥物含有一種心臟保護(hù)性組分，另外，它們也以預(yù)防的方式抑制或顯著減少局部缺血誘發(fā)的損傷形成中的病理生理學(xué)過(guò)程，特別是局部缺血誘發(fā)的心律失常發(fā)生中的病理生理學(xué)過(guò)程。
由于它們對(duì)病理缺氧和局部缺血情形具有保護(hù)作用，由于對(duì)細(xì)胞Na+依賴(lài)性Cl-／HCO3-交換機(jī)制或鈉／碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運(yùn)器的抑制作用，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以用作藥物，用于所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由局部缺血原發(fā)或繼發(fā)性誘發(fā)的疾病的治療。它們通過(guò)降低或預(yù)防局部缺血誘發(fā)的損傷，保護(hù)急性或慢性供氧不足的器官，因此適合作為藥物，例如用于血栓形成、血管痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化或外科手術(shù)(例如在肝和腎器官移植中，既可用于保護(hù)摘除前和摘除過(guò)程中的供體器官，也可用于保護(hù)摘除了的器官，例如在用生理浴液處理或貯藏的過(guò)程中，以及在轉(zhuǎn)移給受體的過(guò)程中)或慢性或急性腎衰竭。
在進(jìn)行血管形成的外科手術(shù)時(shí)，例如在心臟和外周血管上，式Ⅰ化合物也是具有保護(hù)作用的重要藥物。相應(yīng)于它們對(duì)局部缺血誘發(fā)損傷的保護(hù)作用，化合物也適合作為藥物，用于神經(jīng)系統(tǒng)、特別是CNS缺血的治療，例如它們適用于中風(fēng)或腦水腫的治療。而且，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物也適用于各種形式休克的治療，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
而且，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物以對(duì)細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用而著稱(chēng)，例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞增殖。式Ⅰ化合物因此適合作為其中細(xì)胞增殖是原發(fā)或繼發(fā)性原因的疾病的重要治療劑，因此可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥的試劑、抗癌癥的試劑、抗肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性等纖維變性病癥的試劑、抗器官肥大與增生的試劑，特別是前列腺增生或前列腺肥大。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Na+依賴(lài)性Cl-／HCO3-交換器或鈉／碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運(yùn)器可以通過(guò)增加呼吸化學(xué)受體的化學(xué)敏感性而刺激呼吸。這些化學(xué)受體在相當(dāng)大的程度上負(fù)責(zé)有序呼吸活性的維持。它們?cè)隗w內(nèi)被低氧、pH降低和CO2增加(碳酸過(guò)多)激活，導(dǎo)致每分鐘呼吸體積的調(diào)節(jié)。在睡眠過(guò)程中，呼吸特別對(duì)干擾敏感，在很大程度上依賴(lài)于化學(xué)受體的活性。
用抑制Na+-依賴(lài)性Cl-／HCO3-交換的物質(zhì)刺激化學(xué)受體的結(jié)果是改善呼吸驅(qū)動(dòng)力，從而在下列臨床狀態(tài)和疾病中改善呼吸中樞性呼吸驅(qū)動(dòng)力障礙(例如中樞性睡眠窒息、突發(fā)性嬰兒死亡、術(shù)后低氧癥)、與肌肉有關(guān)的呼吸病癥、長(zhǎng)期人工呼吸后的呼吸病癥、在高山地區(qū)適應(yīng)過(guò)程中的呼吸病癥、梗塞性與混合型睡眠窒息、伴有低氧與碳酸過(guò)多的急性與慢性肺病。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽本身、以彼此的混合物或以藥物制劑的形式作為藥物，可用于動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人。本發(fā)明也涉及用作藥物的式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽、它們?cè)谏鲜霭Y狀的治療與預(yù)防中的用途和在用于這些病癥的藥物制備中的用途。本發(fā)明進(jìn)而涉及藥物制劑，含有有效量的至少一種式Ⅰ化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽作為活性成分，另外含有常規(guī)的藥學(xué)上無(wú)害的賦形劑和助劑。藥物制劑通常含有0．1至99重量百分比、優(yōu)選為0．5至95重量百分比的式Ⅰ化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽。藥物制劑可以用本身已知的方法制備。為此，將式Ⅰ化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和／或賦形劑制成適當(dāng)?shù)慕o藥方式或劑型，如果需要的話(huà)與其他藥學(xué)活性化合物組合，然后可以用作人或獸醫(yī)的藥物。
含有式Ⅰ化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽的藥物可以口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸或通過(guò)吸入方式給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于病癥的具體癥狀。式Ⅰ化合物在人和獸醫(yī)中可以單獨(dú)使用，或者與藥物賦形劑一起使用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在其專(zhuān)業(yè)知識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)適用于所需藥物制劑的賦形劑是熟悉的。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其他活性化合物載體以外，例如還可能使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、保藏劑、增溶劑或著色劑。
對(duì)口服給藥方式來(lái)說(shuō)，將活性化合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?，例如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，通過(guò)常規(guī)方法制成適當(dāng)?shù)慕o藥劑型，例如片劑、包衣片、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體例如有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。制劑既可以是干燥的顆粒，也可以是濕潤(rùn)的顆粒?？赡艿挠托暂d體或溶劑例如植物油或動(dòng)物油，如葵花油或鱈魚(yú)肝油。
對(duì)皮下或靜脈內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，可將活性化合物制成溶液、混懸液或乳液，如果需要的話(huà)使用為此常規(guī)的物質(zhì)，例如增溶劑、乳化劑或其他助劑。適當(dāng)?shù)娜軇├缡撬?、生理鹽水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油，另外還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述各種溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑例如是式Ⅰ活性化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液、混懸液或乳液，溶劑特別例如是乙醇或水，或它們的混合物。
如果需要的話(huà)，制劑也可以含有其他藥物助劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及助推氣體。這樣一種制劑習(xí)慣上含有約0．1至10、特別是約0．3至3重量％濃度的活性化合物。
式Ⅰ活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間；另外也取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及所治療哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)。
平均來(lái)說(shuō)，式Ⅰ化合物對(duì)體重約75kg患者的每日劑量至少為0．001mg／kg、優(yōu)選為0．01mg／kg，至多為10mg／kg、優(yōu)選為1mg／kg體重。在疾病的急性發(fā)作期，例如心肌梗塞發(fā)作后不久，更高劑量、尤其是更頻繁的給藥也可能是必要的，例如每天多達(dá)4次給藥。特別是i．v．給藥，例如在處于特別護(hù)理單元的梗塞患者的情況下，高達(dá)每天200mg也可能是必要的。
式Ⅰ化合物可作為獨(dú)立的活性化合物使用，或者與其他藥理學(xué)活性化合物組合使用。
為達(dá)到有益的治療作用，式Ⅰ化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽也可以與其他藥理學(xué)活性化合物組合以用于上述癥狀的治療或預(yù)防、特別是用于心血管疾病的治療。與鈉／氫交換器(NHE)抑制劑和／或與來(lái)自其他類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)的組合是優(yōu)選的。
本發(fā)明另外涉及下列組合a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽與NHE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽與來(lái)自其他類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽與NHE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽、以及與來(lái)自其他類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
已知被鑒定為NHE抑制劑的活性化合物是胍衍生物，優(yōu)選為?；遥绕淙鏓dward J．Cragoe，Jr．，《利尿劑化學(xué)、藥理學(xué)與藥物》J．WILEY & Sons(1983)，303-341所述或EP 98115754．8中提到的NHE抑制劑。
適當(dāng)?shù)腘HE抑制劑還有苯甲酰基胍，例如US 5292755、US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、US5641792、US 5631293、EP-A 577024、EP-A 602522、EP-A 602523、EP-A603650、EP-A 604852、EP-A 612723、EP-A 627413、EP-A 628543、EP-A640593、EP-A 640588、EP-A 702001、EP-A 713864、EP-A 723956、EP-A754680、EP-A 765868、EP-A 774459、EP-A 794171、EP-A 814077、EP-A869116中提及的；鄰位取代的苯甲?；?，例如EP-A 556673、EP-A791577、EP-A 794172；鄰位氨基取代的苯甲?；?，例如EP-A 690048；異喹啉，例如EP-A 590455；苯并稠合的5元雜環(huán)，例如EP-A 639573；二?；〈碾遥鏓P-A 640587；酰基胍，例如US 5547953；攜帶全氟烷基的苯基取代的烷基或烯基羧酸胍，例如US 5567734、EP-A688766；雜芳?；遥鏓P-A 676395；二環(huán)雜芳?；遥鏓P-A 682017；茚甲?；?indenoyl)胍，例如EP-A 738712；芐氧羰基胍，例如EP-A 748795；攜帶氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍，例如EP-A 744397；取代的內(nèi)桂酸胍，例如EP-A 755919；磺酰亞胺酰胺，例如EP-A771788；苯二羧酸二胍，例如EP-A 774458、EP-A 774457；二芳基羧酸二胍，例如EP-A 787717；取代的噻吩基烯基羧酸胍，例如EP-A790245；雙鄰位取代的苯甲?；遥鏓P-A 810207；取代的1-或2-萘基胍，例如EP-A 810205和EP-A 810206；亞茚滿(mǎn)基乙酰基胍，例如EP-A 837055；苯基取代的烯基羧酸胍，例如EP-A 825178；氨基哌啶基苯甲?；?，例如EP-A 667341；雜環(huán)氧基芐基胍，例如EP-A694537；鄰位取代的苯甲?；遥鏓P 704431；鄰位取代的烷基芐基胍，例如EP-A 699660；鄰位取代的雜環(huán)基苯甲?；遥鏓P-A 699666；鄰位取代的5-甲磺酰苯甲酰基胍，例如EP-A 708088；具有4-氨基取代基的鄰位取代的5-烷磺酰苯甲?；?，例如EP-A723963；具有4-巰基取代基的鄰位取代的5-烷磺酰苯甲?；?，例如EP-A 743301；4-磺?；?-亞磺酰芐基胍，例如EP-A 758644；烯基苯甲?；?，例如EP-A 760365；具有稠合、環(huán)狀砜的苯甲?；?，例如DE 19548708；苯甲?；?、多環(huán)狀芳酰基與雜芳?；遥鏦O9426709；3-芳基／雜芳基苯甲?；?，例如WO 9604241；在5-位具有堿性酰胺的3-苯基苯甲?；遥鏦O 9725310；在5-位具有堿性取代基的3-二鹵代噻吩基或3-二鹵苯基苯甲?；?，例如WO 9727183；在4-位具有特殊氨基取代基的3-甲磺酰苯甲?；?，例如WO 9512584；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592；在4-位具有特殊氨基取代基的3-甲磺酰苯甲?；遥鏦O 9726253；吲哚甲?；遥鏓P-A 622356和EP-A 708091；另外具有稠合環(huán)系的吲哚甲酰基胍，例如EP 787728；甲基胍衍生物，例如WO 9504052；1，4-苯并噁嗪甲?；?，例如EP-A719766；5-溴-2-萘甲?；?，例如JP 8225513；在2-位具有苯基的喹啉-4-羰基胍，例如EP-A 726254；肉桂?；遥鏙P 09059245；具有萘取代基的丙烯酰基胍，例如JP 9067332；具有吲哚取代基的丙烯?；遥鏙P 9067340；或雜芳基取代的丙烯酰基胍，例如WO9711055，和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽。
優(yōu)選的NHE抑制劑是在所述公開(kāi)文獻(xiàn)中強(qiáng)調(diào)作為優(yōu)選的化合物。特別優(yōu)選的化合物是cariporide(HOE 642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽。最優(yōu)選的是cariporide或N-(4-異丙基-3-甲磺酰苯甲酰基)胍的另一種生理學(xué)上可耐受的鹽。
能夠在治療學(xué)上有利地與NCBE抑制劑組合或者能夠另外與NCBE抑制劑及NHE抑制劑的組合物組合的具有心血管活性的化合物實(shí)例是，β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、袢性利尿劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、保鉀利尿劑、醛固酮拮抗劑，例如用于降低血壓，還有強(qiáng)心甙或其他收縮力增強(qiáng)劑，其用于心肌機(jī)能不全和充血性心衰的治療，以及Ⅰ-Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥、硝酸酯、KATP開(kāi)放劑、KATP阻滯劑、可被藜蘆定活化的鈉通道抑制劑等。因此例如下列是適合的β-受體阻滯劑普萘洛爾、阿替洛爾、美多洛爾；鈣拮抗劑鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米、硝苯地平；ACE抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利；群多普利、喹那普利、斯哌普利，優(yōu)選為雷米普利或群多普利；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、eprosartan、tasosartan、candesartan、irbesartan；袢性利尿劑呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米；噻嗪類(lèi)利尿劑氫氯噻嗪、美扎拉宗、吲達(dá)帕胺；保鉀利尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯；強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙、羊角拗質(zhì)；抗心律失常藥胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、氟卡尼；硝酸酯三硝酸甘油酯；K+(ATP)開(kāi)放劑色滿(mǎn)卡林、利馬卡林、nocorandil、吡那地爾、米諾地爾；可被藜蘆定活化的鈉通道抑制劑。
非滅活性鈉通道(可被藜蘆定活化的鈉通道)阻滯劑是與式Ⅰ的NCBE抑制劑有利組合的組分的具體實(shí)例。NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道(可被藜蘆定活化的鈉通道)阻滯劑的組合適用于梗塞與再次梗塞的預(yù)防和梗塞的治療，也適用于治療心絞痛和抑制局部缺血誘發(fā)的心律失常、心動(dòng)過(guò)速和心室纖維性顫動(dòng)的產(chǎn)生與持續(xù)，NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的組合也以預(yù)防的方式抑制或顯著減少局部缺血誘發(fā)的損傷形成中的病理生理學(xué)過(guò)程。由于它們對(duì)病理缺氧和局部缺血情形具有明顯的保護(hù)作用，作為顯著抑制Na+流入細(xì)胞的結(jié)果，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的新穎組合可被用作藥物，用于所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由局部缺血原發(fā)或繼發(fā)性誘發(fā)的疾病的治療。這涉及它們作為藥物在外科手術(shù)中的用途，例如在器官移植中，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的組合物既可用于保護(hù)摘除前和摘除過(guò)程中的供體器官，也可用于保護(hù)摘除了的器官，例如在用生理浴液處理或貯藏的過(guò)程中，以及在轉(zhuǎn)移給受體的過(guò)程中。在例如在心臟和外周血管上進(jìn)行血管形成的外科手術(shù)時(shí)，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的組合物也是具有保護(hù)作用的重要藥物。相應(yīng)于它們對(duì)局部缺血誘發(fā)損傷的保護(hù)作用，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的組合物也適合作為藥物，用于神經(jīng)系統(tǒng)、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血的治療，其中它們適用于中風(fēng)或腦水腫的治療。而且，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活性鈉通道阻滯劑的新穎組合物也適用于各種形式休克的治療，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
除了以固定的組合給藥以外，本發(fā)明也涉及式Ⅰ的NCBE抑制劑與NHE抑制劑和／或來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)的同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥，用于上述疾病的治療。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，包含a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；或c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑和來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
通過(guò)組合給藥的方式，一種組合組分的作用可以被其他各組分所加強(qiáng)，也就是說(shuō)，新穎的組合物或制劑的作用和／或作用的持續(xù)時(shí)間比各單獨(dú)組分的作用和／或作用的持續(xù)時(shí)間更強(qiáng)或更持久(協(xié)同作用)。這使組合給藥與單獨(dú)給藥相比，減少了各組合組分的劑量。新穎的組合物和制劑因此所具有的優(yōu)點(diǎn)在于，可以顯著減少活性化合物的給藥量，可以消除或明顯減少不希望有的副作用。
本發(fā)明進(jìn)而涉及商品包裝，包含下列作為藥物活性化合物a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽；或c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑和來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽，在每種情況中還包含關(guān)于這些活性成分以組合方式同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥，用于上述癥狀的治療或預(yù)防，特別是用于心血管疾病的治療的說(shuō)明。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑例如可以通過(guò)下列方法制備將各組分的粉末充分混合，或者將各組分溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如低?jí)醇，然后除去溶劑。
在根據(jù)本發(fā)明的組合和制劑中，NCBE抑制劑對(duì)NHE抑制劑或具有心血管活性的物質(zhì)的重量比宜為1∶0．01至1∶100，優(yōu)選為1∶0．1至1∶10。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合和制劑總共含有0．5-99．5重量％、特別是4-99重量％的這些活性化合物。
在按照本發(fā)明用于哺乳動(dòng)物、優(yōu)選為人時(shí)，各活性化合物組分的劑量例如在0．001至100mg／kg／天的范圍內(nèi)不等。
縮寫(xiě)列表BCECF 2’，7’-雙(2-羧乙基)-5，6-羧基熒光素Bn 芐基CH2Cl2二氯甲烷DCI 解吸-化學(xué)電離DIP 二異丙醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯(EtOAc)EI電子碰撞eq當(dāng)量ES電子噴霧電離ESneg 電子噴霧，陰性電離Et乙基EtOH 乙醇FAB 快速原子轟擊
fmoc 9-芴基甲氧基羰基HEP 正庚烷HOAc 乙酸HOOBT 3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮KOtBu 叔丁醇鉀Me甲基MeOH 甲醇mp熔點(diǎn)MTB 甲基叔丁基醚NCBE 鈉依賴(lài)性氯化物／碳酸氫鹽交換器NHE 鈉／氫交換器NMP N-甲基吡咯烷酮PS聚苯乙烯RT室溫THF 四氫呋喃TMU N，N，N’，N’-四甲基脲Tol 甲苯CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)施例固相合成的一般合成操作式Ⅰ化合物在固相上的合成如下進(jìn)行按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使磺酰胺結(jié)構(gòu)通過(guò)化學(xué)連接劑結(jié)合到聚合基質(zhì)上。以這種方式通過(guò)磺酰胺基團(tuán)結(jié)合到聚合物上的母體結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步進(jìn)行有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的有機(jī)反應(yīng)。
具體來(lái)說(shuō)，進(jìn)行下列步驟，以式Ⅰa化合物為例進(jìn)行描述 其中R(1)等于2-氯苯基，R(2)等于芐基，X等于羰基，R(3)至R(7)等于氫。
A．連接劑／聚合物單元的合成使用來(lái)自Fluka的氨基甲基聚苯乙烯作為商業(yè)上可得到的聚合物(1．1mmol胺／g樹(shù)脂；2％交聯(lián)的DVB)。使用文獻(xiàn)已知的化合物1作為連接劑(G．Breipohl，J．Knolle，W．Stueber《國(guó)際肽與蛋白質(zhì)研究雜志》34，1989，262f)。 為將聚合物與連接劑連接，將14．4g氨基甲基聚苯乙烯2、28．2g 1、3．2g HOOBt、11．5g二異丙基碳二亞胺在105ml DMF與45ml二氯甲烷中混合，搖動(dòng)48小時(shí)。然后用吸濾法濾出樹(shù)脂，用DMF和MtB徹底洗滌。
B．與樹(shù)脂結(jié)合的磺酰胺的合成將5g 3在RT下用哌啶／DMF(1∶3)處理30分鐘，用吸濾法濾出溶液，樹(shù)脂用DMF徹底洗滌。向被DMF濕潤(rùn)的樹(shù)脂中加入3．1g文獻(xiàn)(Gilman，Marker，JACS74，1952，5317)已知的化合物4的20ml DMF溶液。加入0．7ml吡啶后，使混合物在RT下反應(yīng)18小時(shí)。用吸濾法濾出樹(shù)脂，用DMF和MtB洗滌。 C．與樹(shù)脂結(jié)合的聯(lián)芳基磺酰胺7的合成 使1g5在15ml DMF中溶脹，用1．5g硼酸6、50mgPd(PPh3)4和3．5ml2m Na2CO3溶液處理。使混合物在100℃氬氣氛下反應(yīng)24小時(shí)。用吸濾法濾出樹(shù)脂，用水、DMF和MtB徹底洗滌。
D．固相上的還原性胺化作用這里以芐胺為例將200mg與樹(shù)脂結(jié)合的組分7用溶解在1ml二甲氧基乙烷／甲醇(3∶1)中的1mmol胺處理，加入0．2ml 1m乙酸的二甲氧基乙烷溶液和0．5ml 1mNaBH3CN的二甲氧基乙烷溶液。使混合物在RT下反應(yīng)4小時(shí)。用吸濾法濾出樹(shù)脂，用DMF和MtB徹底洗滌。
通過(guò)用1ml二氯甲烷／三氟乙酸(3∶1)處理，從樹(shù)脂上除去樣本(10mg)，然后對(duì)游離胺8進(jìn)行HPLC和MS特征化鑒定。 E．固相上的N-?；饔眠@里以2-Cl-苯甲酰氯為例 將190mg 8用2ml 1m N-乙基嗎啉的二氯甲烷溶液處理。將混合物冷卻至0℃，在攪拌下加入溶解在0．5ml二氯甲烷中的0．5mmol酰氯。使混合物在0℃下反應(yīng)1小時(shí)。用吸濾法濾出樹(shù)脂，用DMF和MtB洗滌。通過(guò)除去樣本9(參見(jiàn)D)，利用HPLC和MS檢查反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。
F．從樹(shù)脂上除去將180mg 9用3ml二氯甲烷／三氟乙酸(3∶1)溶液在RT下處理30分鐘。從聚合物中分離溶液后，將其在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。得到30mg游離胺10殘余物，使其直接進(jìn)行氰基化作用(G)。
G．磺酰氨腈的合成將30mg 10溶于3ml乙腈，用0．3mmol三乙胺以及0．12mmol BrCN的乙腈溶液處理。使混合物在RT下反應(yīng)18小時(shí)，然后用3ml MtB和2ml含水緩沖溶液(pH6)處理。徹底混合后，除去上層相，加至硅膠上。硅膠先用5ml MtB洗滌，然后用5ml EA／HOAc(5∶1)洗脫產(chǎn)物。溶劑在真空中濃縮后，得到12mg磺酰氨腈，純度為60-90％(以11為例，90％)。所得產(chǎn)物進(jìn)一步在RP材料上用制備型HPLC純化。產(chǎn)物用HPLC和MS進(jìn)行特征化鑒定，以NMR光譜為例。 類(lèi)似地制備下列式Ia化合物(R(3)至R(7)等于氫)。
R(2) R(1)-XMS 10μM時(shí)NCBE(ES-) 的殘留活性％M-1)-1-芐基 CH3-CH2-CH2-CO- 4462 -CH2-CH2-OH CH3-CH2-CH2-CO- 400 78．134-甲氧基芐基- CH3-CH2-CH2-CO- 476 80．944-氯芐基- CH3-CH2-CH2-CO- 4805-苯基 CH3-CH2-CH2-CO- 431 89．56-環(huán)己基 CH3-CH2-CH2-CO- 438 84．57-芐基環(huán)己基-CH2-CH2-CO-514 33．08 -CH2-CH2-O 環(huán)己基-CH2-CH2-CO-468 86．794-甲氧基芐基-環(huán)已基-CH2-CH2-CO-544 86．610 4-氯芐基-環(huán)己基-CH2-CH2-CO-548 84．911 -苯基環(huán)已基-CH2-CH2-CO-499 68．112 -環(huán)己基 環(huán)己基-CH2-CH2-CO-506 92．913 -芐基 環(huán)己基-CO- 486 74．714 -CH2-CH2-OH 環(huán)己基-CO-440 88．7154-甲氧基芐基-環(huán)已基-CO- 516 67．6164-氯芐基-環(huán)己基-CO- 520 56．417-苯基環(huán)己基-CO- 47118-環(huán)己基 環(huán)己基-CO- 47819-芐基 3-甲氧基苯基-CH2-CO- 52425．920 -CH2-CH2-OH3-甲氧基苯基-CH2-CO- 47837．1214-甲氧基芐基- 3-甲氧基苯基-CH2-CO- 55452．3224-氯芐基- 3-甲氧基苯基-CH2-CO- 55823-苯基 3-甲氧基苯基-CH2-CO- 50925．924-環(huán)己基3-甲氧基苯基-CH2-CO- 51692．125-芐基 2-噻吩基-CH2-CO- 50016．626 -CH2-CH2-OH2-噻吩基-CH2-CO- 45447．6274-甲氧基芐基- 2-噻吩基-CH2-CO- 53035．5284-氯芐基- 2-噻吩基-CH2-CO- 53495．229-苯基 2-噻吩基-CH2-CO- 48555．730-環(huán)己基2-噻吩基-CH2-CO- 49295．231-芐基 4-叔丁基苯基-CO- 53652．232 -CH2-CH2-OH4-叔丁基苯基-CO- 49068．0334-甲氧基芐基- 4-叔丁基苯基-CO- 56667．2344-氯芐基- 4-叔丁基苯基-CO- 57035-苯基 4-叔丁基苯基-CO- 52153．436-環(huán)己基4-叔丁基苯基-CO- 52837-芐基 2-氟苯基-CO- 49852．038 -CH2-CH2-OH2-氟苯基-CO- 45266．7394-甲氧基芐基- 2-氟苯基-CO- 52851．3404-氯芐基- 2-氟苯基-CO- 53241-苯基 2-氟苯基-CO- 48394．942-環(huán)己基2-氟苯基-CO- 49043-芐基 烯丙基-O-CO- 46041．644 -CH2-CH2-OH烯丙基-O-CO- 41482．6454-甲氧基芐基- 烯丙基-O-CO- 49080．1464-氯芐基- 烯丙基-O-CO- 49452．247-苯基 烯丙基-O-CO- 44588．148-環(huán)己基 烯丙基-O-CO-45249-芐基 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-57075．850 -CH2-CH2-OH 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-524514-甲氧基芐基- 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-600524-氯芐基- 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-60459．953-苯基 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-55554-環(huán)己基 3，4，5-三甲氧基苯基-CO-56255-芐基 2-氯苯基-CO-51429．356 -CH2-CH2-OH 2-氯苯基-CO-46869．0574-甲氧基芐基- 2-氯苯基-CO-54482．1584-氯芐基- 2-氯苯基-CO-54859．459-苯基 2-氯苯基-CO-49960-環(huán)己基 2-氯苯基-CO-506 實(shí)施例5544’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 a)4-溴-1-溴甲基-2-氯苯將7．1ml 4-溴-2-氯甲苯溶于20ml氯苯，在130℃下用9．4gN-溴琥珀酰亞胺與200mg過(guò)氧化二苯甲酰的混合物分批處理?；旌衔锘亓?0分鐘，冷卻后用100ml CH2Cl2稀釋?zhuān)?0ml飽和Na2SO3水溶液洗滌一次，再用100ml飽和NaHCO3水溶液洗滌一次。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。得到11．0g淡黃色的油。Rf(EE／HEP1∶8)=0．49MS(DCI)283(M+H)+b)芐基-(4-溴-2-氯芐基)胺將765μl芐胺溶于10ml THF(無(wú)水)，在0℃下用1．0g 4-溴-1-溴甲基-2-氯苯處理，在RT下攪拌4小時(shí)。然后加入100ml半飽和Na2CO3水溶液，混合物用EA萃取三次，每次100ml。經(jīng)MgSO4干燥，用DIP進(jìn)行硅膠色譜純化。得到590mg無(wú)色的油。Rf(DIP)=0．30MS(DCI)310(M+H)+c)2-噻吩-2-基乙酸芐基-(4-溴-2-氯芐基)酰胺將580mg芐基-(4-溴-2-氯芐基)胺溶于10ml CH2Cl2(無(wú)水)，先用300μl吡啶處理，然后用330mg2-噻吩-2-基乙酰氯處理?；旌衔镌赗T下攪拌4小時(shí)，然后用100ml CH2Cl2稀釋?zhuān)?0ml飽和Na2CO3水溶液洗滌。經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去溶劑。用DIP進(jìn)行硅膠色譜純化，得到490mg無(wú)色的油。Rf(DIP)=0．56MS(ES)434(M+H)+d)4’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺將480mg 2-噻吩-2-基乙酸芐基-(4-溴-2-氯芐基)酰胺、426mg N-叔丁基-2-二羥硼烷-2-基苯磺酰胺(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J．Med．Chem．)1997，40，547)、26．2mg三苯膦、11．2mg乙酸Pd(Ⅱ)和133mgNa2CO3懸浮在1ml水、0．5ml EtOH和5ml甲苯中，回流2小時(shí)?；旌衔锢鋮s，然后在真空中除去揮發(fā)性成分。將殘余物用2ml CH2Cl2溶解，用DIP進(jìn)行硅膠色譜分離。得到520mg無(wú)色無(wú)定形固體。Rf(DIP)=0．20MS(ES)567(M+H)+e)4’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰胺在RT下，使510mg 4’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺和110μl茴香醚在3ml三氟乙酸中保持18小時(shí)。然后在真空中除去揮發(fā)性成分，將殘余物溶于5ml甲苯，再次在真空中除去揮發(fā)性成分。得到586mg無(wú)色的油，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。Rf(DIP)=0．12MS(ES)511(M+H)+f)4’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰氨腈將586mg 4’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰胺、372mg K2CO3和180μl 5摩爾濃度的BrCN的乙腈溶液回流1．5小時(shí)。冷卻后，全部混合物用EA／MeOH 10∶1進(jìn)行硅膠色譜分離。得到181mg無(wú)色無(wú)定形固體。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22IR(CN)2172．5cm-1MS(ES)536(M+H)+10μM NCBE的殘留活性15％類(lèi)似于實(shí)施例554的方法，合成實(shí)施例555的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5554’-{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰聯(lián)苯-2-磺酰氨腈
a)2-溴-5-甲基苯磺酰氯在-10℃和攪拌下，向250ml氯磺酸中緩慢加入40g 4-溴甲苯?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?0分鐘，升至0℃，倒在過(guò)量的冰上。用吸濾法濾出產(chǎn)物，用少量水洗滌。在真空中經(jīng)P4O10干燥，得到63g無(wú)色固體，直接用于進(jìn)一步的反應(yīng)。
b)2-溴-5-甲基苯亞磺酸將37．6g亞硫酸鈉溶于500ml水，加熱至70℃。在該溫度下分批加入62g2-溴-5-甲基苯磺酰氯。同時(shí)滴加10N NaOH水溶液，使溶液的pH保持在pH=9與pH=10之間。混合物在70℃下攪拌1．5小時(shí)，濾出溶液，然后在冰浴中用飽和HCl水溶液調(diào)至pH=0。隨后攪拌30分鐘，然后濾出產(chǎn)物，用少量水洗滌，干燥。得到49．6g白色晶體。mp120-122℃MS(ES)236(M+H)+c)2-溴-5-甲基苯亞磺酸鈉將49．6g2-溴-5-甲基苯亞磺酸溶于400ml甲醇，用等摩爾量的NaOH的50ml水溶液處理?；旌衔镌赗T下攪拌3小時(shí)，濾出溶液，然后在真空中除去溶劑。最后，用50ml甲苯共沸法除去殘留的水。固體殘余物在真空中經(jīng)P4O10干燥，得到54．0g產(chǎn)物，mp288-290℃(分解)。
d)1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯將54．0g2-溴-5-甲基苯亞磺酸鈉懸浮在300ml無(wú)水DMF中，用45．7ml甲基碘處理。在這個(gè)過(guò)程中，溶液的溫度升至50℃。在50℃下攪拌3小時(shí)，在真空中除去DMF。殘余物用500ml水?dāng)嚢?，隨后在0℃下攪拌1小時(shí)，濾出。產(chǎn)物用水洗滌，干燥，用活性炭從400mlHEP／250ml EA中重結(jié)晶。得到27．0g無(wú)色晶體，mp110-114℃。Rf(EE／HEP1∶4)=0．09MS(DCI)250(M+H)+e)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯將9．9g1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯溶于100ml氯苯，加入77mg過(guò)氧化苯甲酰和7．1g N-溴琥珀酰亞胺，混合物回流1小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，將殘余物溶于100ml CH2Cl2，溶液用50ml飽和Na2CO3水溶液洗滌兩次，用50ml水洗滌一次。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。使殘余物從80ml HEP／30ml EA中重結(jié)晶，得到6．9g淡黃色固體，mp120-124℃。Rf(EE／HEP1∶2)=0．38MS(DCI)329(M+H)+f)芐基-(4-溴-2-甲磺酰芐基)胺將652μl芐胺溶于10ml THF(無(wú)水)，在0℃下緩慢加入1．0g1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯。混合物在RT下攪拌4小時(shí)，然后用100ml飽和Na2CO3水溶液處理，用EA萃取兩次，每次100ml。經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去溶劑。用MTB／DIP1∶1進(jìn)行硅膠色譜分離，得到510mg無(wú)色的油。Rf(DIP)=0．10MS(ES)354(M+H)+g)4’{[芐基-(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰聯(lián)苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．21IR(CN)2175．3cm-1MS(ES)580(M+H)+10μM NCBE的殘留活性31％實(shí)施例5564’-{[芐基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰氨腈
a)噻吩-2-磺酸芐基-(4-溴-2-氯芐基)酰胺將2．0g芐基-(4-溴-2-氯芐基)胺(實(shí)施例Xb)和1．0g吡啶溶于20ml CH2Cl2，在RT下緩慢地用1．4g噻吩-2-磺酰氯處理?；旌衔镌赗T下攪拌4小時(shí)，然后用200ml EA稀釋?zhuān)?％硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次100ml，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，每次50ml。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。用DIP進(jìn)行硅膠色譜分離，得到1．5g無(wú)色的油。Rf(DIP)=0．21MS(FAB)456(M+H)+類(lèi)似于實(shí)施例554d)-f)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，得到實(shí)施例556的標(biāo)題化合物。
b)4’-{[芐基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-氯聯(lián)苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．17IR(CN)2178．5cm-1MS(FAB)580(M+Na)+10μM NCBE的殘留活性0％類(lèi)似于實(shí)施例556的方法，從實(shí)施例555b)的標(biāo)題化合物合成實(shí)施例557的標(biāo)題化合物實(shí)施例5574’-{[芐基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-甲磺酰聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．28IR(CN)2175．0cm-1MS(ES)602(M+H)+10μM NCBE的殘留活性14％
實(shí)施例5584’-{[芐基-(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 a)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺將22．0g3-羥基-4-甲基苯胺、24．9g2-溴乙基甲基醚和233g Cs2CO3溶于570ml DMF，在40℃下攪拌8小時(shí)。加入31 10％碳酸氫鈉水溶液，混合物用EA萃取6次，每次750ml，用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次1l。經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。得到32．9g黃色的油，即可進(jìn)一步利用之。Rf(EE／HEP1∶1)=0．33b)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯將32．8g4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺懸浮在660ml半飽和HBr水溶液中，在0℃下緩慢滴加12．5gNaNO3的25ml水溶液?；旌衔镫S后在0℃下攪拌30分鐘，然后將該溶液緩慢加入到51．9gCuBr在490ml飽和HBr水溶液中的加熱至50℃的溶液中。然后經(jīng)過(guò)6小時(shí)將反應(yīng)混合物從50℃緩慢加熱至70℃。隨后冷卻，用二乙醚萃取4次，每次500ml，用500ml飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。用EA／HEP1∶8進(jìn)行硅膠色譜分離，得到15．4g無(wú)色的油。Rf(EE／HEP1∶1)=0．41MS(DCI)245(M+H)+c)4-溴甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯將15．3g4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯溶于300ml氯苯，在回流下分批加入11．1gN-溴琥珀酰亞胺與125mg過(guò)氧化苯甲酰的混合物。混合物回流24小時(shí)，在真空中除去溶劑，然后將殘余物用500ml CH2Cl2溶解?；旌衔锵扔?00ml飽和Na2SO4水溶液洗滌，然后用100ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。用EA／HEP1∶15進(jìn)行硅膠色譜分離，得到12．8g淡黃色的油。Rf(EE／HEP1∶4)=0．42MS(DCI)323(M+H)+d)芐基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基芐基]胺將2．4ml芐胺溶于20ml THF(無(wú)水)，在0℃下緩慢地用3．2g4-溴甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯處理。混合物在RT下攪拌19小時(shí)，然后用200ml EA稀釋?zhuān)?00ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。用MTB進(jìn)行硅膠色譜分離，得到1．3g無(wú)色的油。Rf(MTB)=0．20MS(DCI)350(M+H)+e)噻吩-2-磺酸芐基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基芐基]酰胺將1．2g芐基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基芐基]胺、713mg噻吩-2-磺酰氯和430μl吡啶溶于50ml CH2Cl2，在RT下攪拌17小時(shí)。混合物然后用100ml CH2Cl2稀釋?zhuān)扔?％硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次50ml，然后用50ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。用DIP進(jìn)行硅膠色譜分離，得到900mg無(wú)色的油。
Rf(DIP)=0．2MS(ES)496(M+H)+f)二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺將50gN-叔丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1997，40，547)和23．3g茴香醚溶于500ml三氟乙酸，在RT下保持2天。在真空中除去揮發(fā)性成分，溶于100ml水，再次在真空中除去揮發(fā)性成分。最后將殘余物溶于100ml甲苯，再次在真空中除去揮發(fā)性成分。得到56g無(wú)色的油，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。Rf(MTB)～0．4
g)二羥基硼烷-2-基苯磺酸二甲氨基亞甲基酰胺將20g二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺和66ml二甲基甲酰胺縮二甲醇溶于200ml DMF(無(wú)水)，在RT下保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在1．51水中，用EA萃取4次，每次500ml。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。從100ml EA中結(jié)晶，得到5．2g無(wú)色晶體，mp175℃(分解)。Rf(EE)=0．25h){[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酸二甲氨基亞甲基酰胺將900mg噻吩-2-磺酸芐基-[4-溴-2-(2-甲氧基)乙氧基芐基]酰胺、1．4g二羥基硼烷-2-基苯磺酸二甲氨基亞甲基酰胺、47mg三苯膦、20mg乙酸Pd(Ⅱ)和575mg Na2CO3懸浮在30ml甲苯、5ml水和5ml EtOH中。混合物回流6小時(shí)，然后冷卻，用100ml EA稀釋。用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，每次50ml。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。用MTB進(jìn)行硅膠色譜分離，得到560mg無(wú)色粘性的油。Rf(MTB)=0．13MS(ES)628(M+H)+i){[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰胺將550mg{[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酸二甲氨基亞甲基酰胺在5ml EtOH與5ml飽和HCl水溶液中回流1小時(shí)。加入100ml 10％碳酸氫鈉水溶液，混合物用EA萃取3次，每次100ml。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。用MTB／DIP 1∶1進(jìn)行硅膠色譜分離，得到188mg無(wú)色的油。Rf(MTB／DIP1∶1)=0．33MS(ES)573(M+H)+j)4’-{[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰氨腈將180mg{[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰胺、63μl 5摩爾濃度的BrCN的乙腈溶液和131mg K2CO3懸浮在3ml乙腈(無(wú)水)中，回流2小時(shí)。使全部反應(yīng)混合物冷卻，用EA／MeOH 10∶1進(jìn)行硅膠色譜分離，得到149mg無(wú)定形固體。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．13IR(CN)2175．3cm-1MS(FAB)598(M+H)+10μM NCBE的殘留活性30％實(shí)施例5594’-{[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰氨腈
a)4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯將10g4-氟-2-甲基苯酚、7．5ml1-溴-2-甲氧基乙烷和22gK2CO3懸浮在200ml DMF(無(wú)水)中，在120℃下攪拌12小時(shí)。使混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物用400ml MTB溶解，溶液用10％NaOH水溶液洗滌3次，每次200ml，再用100ml飽和NaCl水溶液洗滌一次。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中除去溶劑。得到10．4g淡黃色的油。Rf(EE／HEP)=0．39MS(DCI)185(M+H)+b)2-溴甲基-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯將10．4g 4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯溶于100ml氯苯，在回流溫度下，用10．1g NBS與200mg過(guò)氧化苯甲酰的混合物分批處理?；旌衔锘亓?0分鐘。使其冷卻，用300ml EA稀釋。然后，先用100ml飽和Na2SO3水溶液洗滌一次，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，每次100ml。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空除去溶劑。用EA／HEP1∶4進(jìn)行硅膠色譜分離，得到5．2g無(wú)色的油。Rf(EE／HEP1∶4)=0．20MS(DCI)262(M+H)+b1)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰苯將9．9g1-溴-2-甲磺酰-4-甲基苯溶于100ml氯苯，加入77mg過(guò)氧化苯甲酰和7．1g N-溴琥珀酰亞胺，混合物回流1小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于100ml CH2Cl2，混合物各用50ml飽和Na2CO3水溶液洗滌兩次，用50ml水洗滌一次。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。殘余物從80ml HEP／30ml EA中重結(jié)晶，得到6．9g淡黃色固體，mp120-124℃。Rf(EE／HEP1∶2)=0．38MS(DCI)329(M+H)+c)2-(4-溴-2-甲磺酰芐基)異吲哚-1，3-二酮在100℃下，將3．0g4-溴-1-溴甲基-2-甲磺酰苯和2．0g鄰苯二甲酰亞胺鉀在30ml無(wú)水DMF中攪拌1小時(shí)。使混合物冷卻，用200ml水稀釋?zhuān)瑢⒒鞈乙篟T下攪拌30分鐘。然后濾出產(chǎn)物，得到1．8g無(wú)色固體，mp188-190℃。MS(ES)393(M+H)+d)4-溴-2-甲磺酰芐基胺先在60℃下，將1．8g2-(4-溴-2-甲磺酰芐基)異吲哚-1，3-二酮和1．5ml水合肼在30ml EtOH中攪拌1小時(shí)，然后回流4小時(shí)。使混合物冷卻，濾出沉淀，在真空中除去濾液的揮發(fā)性成分。將殘余物用100ml CH2Cl2溶解，再次濾出固體成分。在真空中除去濾液的溶劑，得到1．3g淡黃色的油。
Rf(EE／MeOH10∶1)=0．10MS(DCI)264(M+H)+e)(4-溴-2-甲磺酰芐基)-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)芐基]胺將1．3g4-溴-2-甲磺酰芐基胺和1．4ml三乙胺溶于20ml THF(無(wú)水)，在0℃下滴加1．3g2-溴甲基-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯的5mlTHF(無(wú)水)溶液?；旌衔镌赗T下攪拌60小時(shí)，然后用200ml EA稀釋?zhuān)蔑柡蚇a2CO3水溶液洗滌兩次，每次100ml。經(jīng)MgSO4干燥，在真空中除去溶劑。用EA進(jìn)行硅膠色譜分離，得到910mg無(wú)色的油。Rf(EE)=0．43MS(ES)446(M+H)+類(lèi)似于實(shí)施例558 f)-j)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。
f)4’-{[芐基(噻吩-2-磺酰)氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰氨腈Rf(EE／MeOH10∶1)=0．33 IR(CN)2174．3cm-1MS(ES)694(M+H)+
10μM NCBE的殘留活性12％類(lèi)似于實(shí)施例558的方法，合成實(shí)施例560的標(biāo)題化合物實(shí)施例5604’-{[芐基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]甲基}-3’-(2-甲氧基)乙氧基聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH5∶1)=0．36IR(CN)2175．0cm-1MS(ES)597(M+H)+mp95℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性8．0％實(shí)施例5614’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 a)4’-(芐氨基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸(二甲氨基)亞甲基酰胺將4．4ml芐胺溶于90ml THF(無(wú)水)，在0℃下分批加入7．6g4’-(溴甲基)-N-[(二甲氨基)亞甲基]-(1，1’-聯(lián)苯)-2-磺酰胺(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1995，38，2357)?；旌衔镌赗T下攪拌24小時(shí)，然后用500ml EA稀釋?zhuān)饔?00ml飽和Na2CO3水溶液洗滌兩次。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。用EA／MeOH10∶1進(jìn)行硅膠色譜分離，得到3．8g無(wú)色的油。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．25MS(FAB)408(M+H)+
b)鄰甲苯基乙酰氯將4．8g鄰甲苯基乙酸溶于36ml SOCl2，回流12小時(shí)。然后在真空中除去揮發(fā)性成分，將殘余物溶于甲苯3次，每次50ml，在真空中除去揮發(fā)性成分。得到6．6g淡黃色液體，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
c)4’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酸(二甲氨基)亞甲基酰胺將408mg4’-(芐氨基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸(二甲氨基)亞甲基酰胺溶于9ml CH2Cl2(無(wú)水)，在RT下先加入162μl吡啶，然后加入220mg鄰甲苯基乙酰氯?；旌衔镌赗T下攪拌24小時(shí)，用100ml CH2Cl2稀釋?zhuān)蔑柡蚇a2CO3水溶液洗滌3次，每次50ml。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。用EA／HEP2∶1進(jìn)行硅膠色譜分離，得到330mg無(wú)色的油。Rf(EE／HEP2∶1)=0．52MS(FAB)540(M+H)+d)4’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰胺將320mg4’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酸(二甲氨基)亞甲基酰胺溶于6ml MeOH，在RT下加入3ml飽和HCl水溶液?；旌衔锘亓?小時(shí)，冷卻后用6N NaOH水溶液調(diào)pH=5-6。用70ml水稀釋?zhuān)肊A萃取3次，每次70ml。經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑。得到300mg無(wú)色的油。Rf(EE)=0．68MS(ES)485(M+H)+e)4’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈將280mg4’-{[芐基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰胺和245mg K2CO3溶于6ml乙腈(無(wú)水)，在RT下注入116μl 5N BrCN的乙腈溶液。全部反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻后用EA／MeOH10∶1進(jìn)行硅膠色譜分離。得到130mg無(wú)色固體，mp108℃(分解)。Rf(EE／MeOH10∶1)=0．27 IR(CN)2177．0cm-1MS(FAB)532(M+Na)+10μM NCBE的殘留活性16％類(lèi)似于實(shí)施例561的方法，合成實(shí)施例562至568的標(biāo)題化合物
實(shí)施例5624’-{[芐基-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．30IR(CN)2178．0cm-1MS(FAB)586(M+Na)+mp90℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性33％實(shí)施例5634’-{[芐基-2-(2-三氟甲氧基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．26IR(CN)2177．0cm-1MS(ES)580(M+H)+mp125℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性46％實(shí)施例5644’-{[芐基-2-(2-三氟甲硫基苯基)乙酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．27IR(CN)2176．0cm-1MS(ES)596(M+H)+mp122℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性23％實(shí)施例5654’-{[芐基-2-甲基苯甲酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22IR(CN)2174．0cm-1MS(ES)496(M+H)+mp173℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性42％實(shí)施例5664’-{[芐基-2-三氟甲基苯甲酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．20IR(CN)2176．0cm-1MS(ES)550(M+H)+mp165℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性72％實(shí)施例567
4’-{[芐基-2-三氟甲氧基苯甲酰氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．22IR(CN)2176．0cm-1MS(ES)566(M+H)+mp160℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性69％實(shí)施例5684’-{[芐基-(5-甲基噻吩-2-基)羰基氨基]甲基}聯(lián)苯-2-磺酰氨腈 Rf(EE／MeOH10∶1)=0．16 IR(CN)2175．0cm-1MS(FAB)524(M+Na)+mp166℃(分解)。10μM NCBE的殘留活性70％藥理學(xué)數(shù)據(jù)Na+-依賴(lài)性Cl-／HCO3-交換器(NCBE)在人內(nèi)皮細(xì)胞中的抑制作用借助于胰蛋白酶／EDTA緩沖液(在磷酸鹽緩沖液中的濃度為0．05／0．02％)，從培養(yǎng)燒瓶?jī)?nèi)分離人內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)，離心(100g，5分鐘)后，溶于緩沖鹽溶液(mmol／l115NaCl，20NH4Cl，5KCl，1CaCl2，1MgSO4，20N-(2-羥乙基)哌嗪-N□-2-乙磺酸(HEPES)，5葡萄糖和1g／l牛血清白蛋白；pH7．4)。將該細(xì)胞懸液在37℃下用5μM BCECF乙酰氧基甲基酯培養(yǎng)20分鐘。然后洗滌細(xì)胞，再次懸浮在不含鈉和碳酸氫鹽的緩沖溶液(mmol／l5HEPES，133．8氯化膽堿，4．7KCl，1．25MgCl2，0．97K2HPO4，0．23KH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)中。
隨后為在FLIPR(熒光成像平板讀數(shù)器)中進(jìn)行熒光測(cè)量，用移液管將各含有20000個(gè)細(xì)胞的100μl該細(xì)胞懸液加入到96孔微量滴定盤(pán)的每一孔內(nèi)，將該微量滴定盤(pán)離心(100g，5分鐘)。在FLIPR中，然后從其它備好的微量滴定盤(pán)中各取出100μl緩沖溶液，并用移液管加入到96孔測(cè)量盤(pán)的每孔內(nèi)。在這種情況下，使用含有50μM HOE 642的含碳酸氫鹽與鈉的緩沖溶液(mmol／l5 HEPES，93．8 NaCl，40NaHCO3，4．7KCl，1．25CaCl2，1．25MgCl2，0．97Na2HPO4，0．23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)作為100％對(duì)照、即細(xì)胞內(nèi)pH(pHi)通過(guò)NCBE的恢復(fù)。使用也加入有50μM HOE 642的不含碳酸氫鹽、但含鈉的緩沖溶液(mmol／l5HEPES，133．8NaCl，4．7KCl，1．25CaCl2，1．25MgCl2，0．97Na2HPO4，0．23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7．4)作為0％對(duì)照、即根本沒(méi)有pHi恢復(fù)。在不同濃度的含鈉與碳酸氫鹽溶液中加入根據(jù)本發(fā)明的化合物。向位于測(cè)量盤(pán)中的被染色和酸化的細(xì)胞內(nèi)加入緩沖溶液后，在微量滴定盤(pán)的每孔內(nèi)測(cè)定對(duì)應(yīng)于pHi增加的熒光強(qiáng)度的增加。在這種情況下，在35℃下記錄2分鐘內(nèi)的動(dòng)力學(xué)。將不同濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物所引起的熒光強(qiáng)度的增加與兩種對(duì)照相關(guān)聯(lián)，由此測(cè)定物質(zhì)的抑制作用。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物， 其中各符號(hào)具有下列含義R(1)是 1．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；或4．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，R(2)是 1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．(C1-C4)-烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、NR(11)R(12)或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基或OR(13)；R(10)是 氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷?；?；R(13) 是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；X是 羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺?；?；Y和Z彼此獨(dú)立地是1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，SOqR(18)，OR(16)，NR(19)R(20)，-CN，NO2或CO-R(9)；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成稠合雜環(huán)基；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基取代；7．O-R(14)；8．O-R(17)；9．-SO2-R(14)；10．芳基烷基羰基，或11．雜環(huán)基；R(14)和R(17)彼此獨(dú)立地是1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN、-NO2或CO-R(9)；或者R(15)和R(18)彼此獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，或NR(11)R(12)；R(16)是 1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；5．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CF3、NR(19)R(20)、-CN、NO2；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1、2、3或4；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；或4．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．-CnH2n-nn-Y，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基；2．氨基；3．NR(22)R(23)；4．烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基，R(2)是 1．氫；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，nn 是零或2；n 是1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基；2．氨基；3．N(R(22)R(23)；4．(C1-C4)-烷氧基羰基；5．COOR(16)；6．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(3)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、-CN、SOq-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是 具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、NR(11)R(12)或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或OR(13)；R(10)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；R(11)、R(12)、R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷?；?；R(13)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是羰基、-CO-NH-、-CO-CO-或磺?；?；Y和Z彼此獨(dú)立地是1．苯基、1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、1-萘基或2-萘基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(18)、OR(16)、NR(19)R(20)、-CN或CO-R(9)；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成稠合雜環(huán)基；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(11)R(12)；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被苯基、1-萘基或2-萘基取代；7．O-R(14)；8．O-R(17)；9．-SO2-R(14)；10．芳基烷基羰基，或11．雜環(huán)基；R(14)和R(17)彼此獨(dú)立地是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；或者R(15)和R(18)彼此獨(dú)立地是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，或NR(11)R(12)；R(16)是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；5．苯基、1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、NR(19)R(20)、-CN；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1、2或3；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
3.如權(quán)利要求1和／或2所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；3．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羥基、NO2、SO2R(18)、OR(16)、SCF3、NR(19)R(20)、CO-R(9)；3．OR(14)，或4．SO2-R(14)；5．1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、NR(19)R(20)或CO-R(9)；7．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；8．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或N(CH3)2；9．具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；4．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．OR(14)；或3．雜芳基；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基或苯乙?；?；2．氨基；3．NR(22)R(23)；或4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(2)是 1．氫；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；4．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烯基；5．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；6．-CnH2n-nn-Z，Z是 1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)、CO-R(9)，或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成亞甲二氧基；3．1-萘基或2-萘基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)或CO-R(9)；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基或N(CH3)2；7．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；8．如7．所定義的基團(tuán)，被苯基取代；nn 是零或2；n 是零、1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；7．-CnH2n-nn-Z，Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、-OR(16)、硝基、氰基、NR(19)R(20)或CO-R(9)；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．(C1-C4)-烷氧基羰基；2．COOR(16)；或3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；8．-CnH2n-OR(17)；n是零、1、2或3；R(3)和R(4)是氫或甲基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是 具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、N(CH3)2或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、羥基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、甲基或OR(13)；R(10)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可選被(C1-C4)-烷氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或N(CH3)2；R(11)和R(12)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷酰基；R(13)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺酰基；R(14)是1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；R(15)是 具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或N(CH3)2；R(16)是 1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，被(C1-C4)-烷氧基取代；4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；5．苯基、1-萘基或2-萘基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、Br、CF3、NR(19)R(20)、-CN；R(17)是 1．氫；2．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；3．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；4．-CnH2n-nn-苯基，nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、SOqR(15)、OR(16)、NR(11)R(12)、-CN或CO-R(9)；或者R(18)是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代，或NR(11)R(12)；R(19)和R(20)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(C1-C4)-烷?；?；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1或2；q 彼此獨(dú)立地是零、1或2；或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中R(1)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；3．-CnH2n-nn-Y，Y是 1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、氰基、CF3、羥基、NO2、SO2R(18)、OCH3、OCF3、SCF3、N(CH3)2、NH-CO-CH3、CO-R(9)、苯氧基、或被鹵素單或多取代的苯氧基；3．OR(14)，或4．SO2-R(14)；nn 是零或2；n 是零、1、2、3或4；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；4．-CnH2n-nn-Y，Y是1．苯基；2．OR(14)；或3．雜芳基，優(yōu)選為噻吩基；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳基或苯乙酰基；2．氨基；3．NR(22)R(23)；或4．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；5．-CnH2n-Y；Y是1．1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基；優(yōu)選為噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或呋喃基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或N(CH3)2；5．具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；n是 零、1、2、3或4；6．-CnH2n-OR(14)；n是 零、1或2；R(2)是 1．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基；2．具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)至全部氫原子被氟取代；3．具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烯基；4．具有2、3、4或5個(gè)碳原子的炔基；5．-CnH2n-nn-Z；Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、Br、CF3、SO2R(18)、-OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2、-NH-CO-CH3、CO-R(9)、苯氧基、被鹵素單取代或多取代的苯氧基；或者兩個(gè)基團(tuán)一起形成一個(gè)亞甲二氧基；nn 是零或2；n 是零、1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于零或1；6．-CnH2n-nn-Z，Z是1．苯基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被1、2或3個(gè)相同或不同的選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、-OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2或CO-R(9)；nn 是零或2；n 是1、2或3；其中如果nn等于2，那么n不等于1；其中在二價(jià)基團(tuán)-CnH2n-nn-中的1、2或3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代1．(C1-C4)-烷氧基羰基；2．COOR(16)；或3．具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；7．-CnH2n-Z；Z是1．1-萘基或2-萘基；2．如1．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(18)、-OCH3、-O(C2H4)OCH3、乙氧基、羥基、硝基、氰基、N(CH3)2、-NHCOCH3或CO-R(9)；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子的雜芳基，優(yōu)選為苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，吡咯烷基，吡咯烷-1-羰基-4，5-二氫異噁唑基，苯并呋喃基、例如1，3-二氫-1-氧代苯并[c]呋喃基，喹唑啉基、例如3，4-二氫喹唑啉基；4．如3．所定義的基團(tuán)，被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基或N(CH3)2；5．具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或印滿(mǎn)基；6．如5．所定義的基團(tuán)，被苯基取代；優(yōu)選為苯基環(huán)戊基；n是0，1、2或3；8．-CnH2n-OR(17)；n是2或3；R(3)和R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨(dú)立地是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2-R(8)、CO-R(21)或O-R(10)；R(8)是 甲基或N(CH3)2；R(9)和R(21)彼此獨(dú)立地是氫、甲基或OR(13)；R(10)是氫、甲基或乙基，任選被甲氧基取代，或苯基，該苯基是未取代的或者被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或N(CH3)2；R(13)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；X是羰基、-CO-CO-、-NH-CO-或磺?；?；R(14)是1．氫；2．甲基或乙基；3．具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基，優(yōu)選為烯丙基；4．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；5．如4．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；或6．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；R(15)是甲基或N(CH3)2；R(16)是氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(17)是1．氫；2．甲基；3．-CnH2n-苯基，其中n等于零或1；4．如3．所定義的基團(tuán)，其中的苯基部分被一個(gè)選自下組的基團(tuán)取代具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、CF3、SO2R(15)、OCH3、N(CH3)2或CO-R(9)；或者5．具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基；R(18)是甲基、CF3、氨基或N(CH3)2；R(22)和R(23)彼此獨(dú)立地是氫或CO-OR(24)；R(24)是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或-CnH2n-苯基，其中n等于1或2；或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，它是式Ⅰa化合物， 其中基團(tuán)X和R(1)至R(7)具有權(quán)利要求1至4所述含義，或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽，用作藥物。
7.藥物制劑，包含有效量的如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所要求保護(hù)的藥物制劑，另外包含有效量的NHE抑制劑和／或來(lái)自另一類(lèi)心血管活性化合物的活性物質(zhì)，和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
9.如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽，用作鈉依賴(lài)性碳酸氫根／氯離子交換器的抑制劑。
10.如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽，用于心肌梗塞、心絞痛、由局部缺血狀態(tài)導(dǎo)致的疾病、呼吸驅(qū)動(dòng)力障礙、心臟的缺血狀態(tài)、外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中風(fēng)的缺血狀態(tài)、外周器官和四肢的缺血狀態(tài)、細(xì)胞增殖是原發(fā)或繼發(fā)性原因的疾病的治療和／或預(yù)防，或者用于休克狀態(tài)的治療，或者用于外科手術(shù)和器官移植，或者用于外科措施用移植物的保藏和貯藏。
11.如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物和／或其生理學(xué)上可耐受的鹽，用于癌癥的治療和／或預(yù)防。
12.如權(quán)利要求7和／或8所要求保護(hù)的藥物制劑，用于心肌梗塞、心絞痛、由局部缺血狀態(tài)導(dǎo)致的疾病、呼吸驅(qū)動(dòng)力障礙、心臟的缺血狀態(tài)、外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中風(fēng)的缺血狀態(tài)、外周器官和四肢的缺血狀態(tài)、細(xì)胞增殖是原發(fā)或繼發(fā)性原因的疾病的治療和／或預(yù)防，或者用于休克狀態(tài)的治療，或者用于外科手術(shù)和器官移植，或者用于外科措施用移植物的保藏和貯藏。
13.如權(quán)利要求7和／或8所要求保護(hù)的藥物制劑，用于癌癥的治療和／或預(yù)防。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中各符號(hào)具有如權(quán)利要求書(shū)所給出的含義。該化合物具有優(yōu)異的抗心律失常性質(zhì),包含一種心臟保護(hù)性組分。本發(fā)明化合物能夠預(yù)防性地抑制或顯著減少病理生理學(xué)過(guò)程,后者發(fā)生在由局部缺血誘發(fā)的損傷出現(xiàn)時(shí),尤其是在由局部缺血誘發(fā)的心律失常發(fā)作的過(guò)程中。另外,本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)胞增殖具有強(qiáng)烈的抑制作用。
文檔編號(hào)C07C323/62GK1289321SQ99802661
公開(kāi)日2001年3月28日 申請(qǐng)日期1999年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月4日
發(fā)明者H-W·克利曼, H－J·蘭格, J-R·施瓦克, A·維徹特, S·法布爾, H－W·詹森, S·派特里 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司