專利名稱：抗?jié)兯幬锵跛猁}的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)以及大多數(shù)消化不良的組合物。特別是，本發(fā)明涉及具有改善的胃保護(hù)活性以及抑制高胃酸分泌活性的組合物。
本領(lǐng)域已知的和市售的用于治療潰瘍的產(chǎn)物是具有抗酸分泌的化合物(酸分泌抑制劑)。參見例如“New Guide to Medicine＆Drugs”Brit．Medical Assoc．Editor，1997，第108-109頁。具有較高治療作用的已知產(chǎn)物顯示高抗酸活性，并且用于急性和長期(6個(gè)月或更久)治療。這些產(chǎn)物的缺陷在于它們的胃保護(hù)活性(如果有的話)差。從實(shí)踐的角度來看，這就意味著胃保護(hù)作用不是最佳的，并且尤其會(huì)對(duì)長期治療造成不便。在這種情況下，由于胃粘膜衰弱導(dǎo)致的經(jīng)常出現(xiàn)的消化不良是值得注意的。
為了克服這些困難，本領(lǐng)域已知的是在所述藥物中加入其它具有胃保護(hù)活性的抗?jié)兯幬锴傲邢偎?、鉍鹽(例如檸檬酸鉍)和抗菌素。通過這種方式可以除去致潰瘍的病因。然而，這些組合在其耐受性方面通常是不能令人滿意的。例如，眾所周知，前列腺素在腸道引起副作用(腹瀉)；鉍鹽經(jīng)常會(huì)引起惡心和胃灼熱?？咕貏t引起不希望的胃腸道反應(yīng)。
因此，需要提供在潰瘍和胃消化不良治療中具有改善的治療特性和耐受性的組合物，這些組合物總體和局部地、特別是具有改善的胃保護(hù)活性同時(shí)具有抗酸分泌活性。
本申請(qǐng)人出人意料地和意外地發(fā)現(xiàn)了具有上述所需性質(zhì)的抗?jié)兯幬锝M合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是藥物組合物，該組合物主要含有選自下列一組化合物的一種或多種成分的硝酸鹽 在(A)類化合物中，R=H，OCH3，OCHF2；R1=CH3，OCH3；R2=H，CH3；R3=CH3，CH2-CF3，(CH2)3-OCH3；在(B)類化合物中，RI3和RI4彼此相同或不同，它們分別表示自由價(jià)、氫、-N=C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2；Y=S，N-RI6，CRI7RI8；X=O，S，N-RI1；RI2=H，CH3；n=0，1；Z=N-CN，N-SO2NH2，CH-NO2或 RI5=H，-NH-CH3，NH2；RI6、RI7、RI8、RI1彼此相同或不同，它們是氫、自由價(jià)。
優(yōu)選的具有式(A)前體的硝酸鹽是下列當(dāng)R=OCH3，R1=CH3，R2=CH3，R3=CH3時(shí)，奧美拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=OCHF2，R1=OCH3，R2=H，泮托拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=H，R2=H，R3=(CH2)3-OCH3，雷貝拉唑殘基；與雷貝拉唑類似，不同的是R3=CH2-CF3，蘭索拉唑殘基。
在(A)類化合物中還包括具有下列分子內(nèi)環(huán)的化合物，它們可以通過在酸的含水介質(zhì)中處理其前體而獲得(參見“A Textbook of DrugDesign and Development”，哈佛大學(xué)出版社(Harwood academicpublisher)，1991，第140頁) 其中NAI和CAII分別是在式(A)的吡啶環(huán)1和2位的氮原子和碳原子，CB2和NB3分別是在咪唑環(huán)2和3位的碳原子和氮原子(咪唑環(huán)的1位是質(zhì)子氮)。
優(yōu)選的具有式(B)前體的硝酸鹽是下列當(dāng)式(B)中X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=N-RI6(其中RI6=H)，RI3=H，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=CH3，n=1，RI5=-NH-CH3，Z=N-CN時(shí)，西咪替丁殘基；當(dāng)X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=S，RI3=-N=C(NH2)2，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=H，n=1，RI5=H，Z=(VIIA)時(shí)，乙溴替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是n=0，RI5=NH2并且Z=N-SO2NH2，法莫替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是RI3=-CH2-N(CH3)2，RI5=-NH-CH3并且Z=CH-NO2，尼唑替丁殘基；與尼唑替丁殘基類似，不同的是X=氧，Y=CRI7RI8(其中RI7是氫，RI8是自由價(jià))，RI4是自由價(jià)并與RI8形成雙鍵，雷尼替丁殘基。
在本發(fā)明組合物中還可以使用屬于(A)和(B)類的化合物的異構(gòu)體。
在本發(fā)明組合物中，上式化合物的鹽在每摩爾化合物中含有至少1摩爾硝酸根離子。硝酸根離子與前體的摩爾比優(yōu)選等于1。當(dāng)分子中存在其它足以成鹽的堿性氨基基團(tuán)時(shí)，可以得到具有較高摩爾比的鹽。
屬于上述各類的鹽的前體是按照“The Merck Index，第12版”(1996)所述方法制備的，在此，將其引入本文作為參考。
本發(fā)明的鹽可以按照下述方法之一制備。
當(dāng)成鹽物質(zhì)是可溶于有機(jī)溶劑、優(yōu)選不合羥基的有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等)中的游離堿或者其相應(yīng)鹽時(shí)，則通過將該物質(zhì)以優(yōu)選等于或大于10％w／v的濃度溶解在上述溶劑中，加入與化合物中存在的可成鹽氨基基團(tuán)相應(yīng)摩爾數(shù)的濃硝酸。硝酸優(yōu)選以同樣的溶劑稀釋。優(yōu)選在加入硝酸的過程中或者之后，將該混合物冷卻到20-0℃的溫度范圍。通常經(jīng)過濾回收產(chǎn)物并用溶劑洗滌。
相反，當(dāng)成鹽物質(zhì)溶解性不好，或者使用其難溶于上述溶劑的鹽時(shí)，可以使用與羥基化溶劑的相應(yīng)混合物。這些羥基化溶劑的實(shí)例是甲醇、乙醇和水。在加入硝酸后，通過用非極性溶劑稀釋所得的混合物，可以迅速產(chǎn)生沉淀。
當(dāng)原料與鹽酸成鹽時(shí)，可以向溶液中直接加入硝酸銀制備硝酸鹽。濾出氯化銀之后，將溶液濃縮并按照上述方法進(jìn)行處理，以回收硝酸鹽。
當(dāng)原料是鹽時(shí)，還可以通過用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀飽和溶液處理、或者用氫氧化鈉或氫氧化鉀稀溶液處理，以釋放出相應(yīng)的堿。然后用合適的有機(jī)溶劑(例如鹵代溶劑、酯、醚)萃取堿，之后將其干燥。將有機(jī)溶液蒸發(fā)，然后進(jìn)行上述制備，將堿溶解在乙腈或上述其它溶劑中。
目前出人意料地發(fā)現(xiàn)，與上述提及的已知組合相比，本發(fā)明組合物可以全面改善前體化合物的藥理-毒理學(xué)特性、在潰瘍和胃消化不良治療中提高治療功效及其全身和局部耐受性，以及改善胃保護(hù)活性。
可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)、用常規(guī)的賦形劑，將本發(fā)明組合物配制成相應(yīng)的藥物組合物；參見例如“Remington’s PharmaceuticalSciences 15a Ed．”。
本發(fā)明鹽的劑量是其前體(A)和(B)的常規(guī)劑量。
通過將一種或多種(A)和(B)類化合物的硝酸鹽或其藥物組合物與常規(guī)的胃保護(hù)劑結(jié)合得到的本發(fā)明組合物是本發(fā)明的另一目的。例如可以提及的是前列腺素、鉍鹽、抗胃腸粘膜致病微生物的活性抗菌素。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物的胃保護(hù)活性非常高。這使得已知胃保護(hù)活性藥物與本發(fā)明化合物或其制劑結(jié)合使用時(shí)，可以避免已知胃保護(hù)活性藥物的不希望的作用。實(shí)際上，以本發(fā)明的聯(lián)合用藥形式使用的已知胃保護(hù)活性劑的用量低于已知的用量，并且不會(huì)引起不希望的副作用。本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以容易地確定與本發(fā)明藥物組合物結(jié)合的常規(guī)胃保護(hù)劑的最大用量，因?yàn)檫@是與已知胃保護(hù)劑通常的副作用不存在相應(yīng)的。在任何情況下，用于本發(fā)明聯(lián)合給藥的常規(guī)胃保護(hù)劑的用量低于本領(lǐng)域所述聯(lián)合給藥中的用量。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1制備西米替丁硝酸鹽將10克西米替丁溶解在于4℃冷卻的100毫升乙腈／四氫呋喃／水1∶1∶2(體積比)混合物中。逐漸加入含有2．5毫升70％硝酸的10毫升乙腈溶液。該溶液用乙醚稀釋，保持溫度在4℃直至產(chǎn)物開始沉淀。幾小時(shí)后濾出沉淀的固體，用乙醚洗滌并干燥?；厥盏玫?2．1克西米替丁一硝酸鹽，熔點(diǎn)158-159℃(分解)。1H-NMR(D2O)8，55(1H，s)，3，83(2H，s)，3，32(2H，s)，2，77(3H，s)，2，68(2H，t)，2，32(3H，s)。元素分析計(jì)算值(％)C 38．09H 5．43N 31．09S 10．17實(shí)測值(％)C 37．99H 5．41N 31．16S 10．25
實(shí)施例2制備雷尼替丁硝酸鹽在20℃，將5克雷尼替丁鹽酸鹽溶解在140毫升乙腈／甲醇6∶1混合物中。加入4．2克硝酸銀粉末。濾出氯化銀沉淀，沉淀用乙腈／甲醇6∶1溶液洗滌，合并有機(jī)相、干燥并處理，得到干燥的殘余物。由此得到相應(yīng)于雷尼替丁一硝酸鹽的非晶形固體。1H-NMR(D2O)6，70(1H，d)，6，40(1H，d)，4，34(2H，s)，3，83(2H，s)，3，43(2H，t)，2，93(2H，m)，2，87(9H，s)。計(jì)算值(％)C 41．37H 6．14N 18．56S 8．50實(shí)測值(％)C 41．12H 6．20N 18．44S 8．38藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3急性毒性以2％w／v羧甲基纖維素水懸浮液的形式，經(jīng)插管給10只各重20克的一組大鼠單次口服施用相當(dāng)于100毫克／公斤劑量的前述實(shí)施例制備的西米替丁和雷尼替丁硝酸鹽。
對(duì)這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物監(jiān)測14天。該組動(dòng)物中沒有一只觀察到中毒癥候。
實(shí)施例4抗?jié)兓钚愿鶕?jù)A．Robert等所述試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)抗?jié)兓钚赃M(jìn)行評(píng)價(jià)(“前列腺素對(duì)大鼠的細(xì)胞保護(hù)作用。預(yù)防由乙醇、HCl、NaOH、高滲NaCl和熱損傷引起的胃壞死”，Gastroenterology77，433-43 1979)。
使每組10只的5組大鼠從前一天晚上開始空腹，在喂入無水乙醇(1毫升)前15分鐘，口服-5毫升／公斤2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
-50毫克／公斤劑量的5毫升／公斤西咪替丁的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
-62．5毫克／公斤劑量的5毫升／公斤西咪替丁硝酸鹽(相當(dāng)于50毫克／公斤西咪替丁)的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
-50毫克／公斤劑量的5毫升／公斤雷尼替丁的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
-60毫克／公斤劑量的5毫升／公斤雷尼替丁硝酸鹽(相當(dāng)于60毫克／公斤雷尼替丁)的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
1小時(shí)后，將動(dòng)物處死，并對(duì)胃損傷的發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià)。所得結(jié)果記載于表1中，該結(jié)果表明與起始產(chǎn)物相比，西咪替丁和雷尼替丁的硝酸鹽具有改善的胃保護(hù)活性。
表權(quán)利要求
1．選自下列一組化合物的一種或多種成分的硝酸鹽 在(A)類化合物中，R=H，OCH3，OCHF2；R1=CH3，OCH3；R2=H，CH3；R3=CH3，CH2-CF3，(CH2)3-OCH3；在(B)類化合物中，RI3和RI4彼此相同或不同，它們分別表示自由價(jià)、氫、-N=C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2；Y=S，N-RI6，CRI7RI8；X=O，S，N-RI1；R2=H，CH3；n=0，1；Z=N-CN，N-SO2NH2，CH-NO2或 RI5=H，-NH-CH3，NH2；RI6、RI7、RI8、RI1彼此相同或不同，它們是氫、自由價(jià)。
2．權(quán)利要求1的鹽，其中在式(A)化合物中當(dāng)R=OCH3，R1=CH3，R2=CH3，R3=CH3時(shí)，奧美拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=OCHF2，R1=OCH3，R2=H，泮托拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=H，R2=H，R3=(CH2)3-OCH3，雷貝拉唑殘基；與雷貝拉唑類似，不同的是R3=CH2-CF3，蘭索拉唑殘基。
3．權(quán)利要求1和2的鹽，包括具有下列分子內(nèi)環(huán)的式(A)化合物，它們可以通過在酸性環(huán)境中處理其前體而獲得 其中NAI和CAII分別是在吡啶環(huán)1和2位的氮原子和碳原子，CB2和NB3分別是在咪唑環(huán)2和3位的碳原子和氮原子。
4．權(quán)利要求1的鹽，其中在式(B)中當(dāng)式(B)中X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=N-RI6(其中RI6=H)，RI3=H，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=CH3，n=1，RI5=-NH-CH3，Z=N-CN時(shí)，西咪替丁殘基；式(B)中，當(dāng)X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=S，RI3=-N=C(NH2)2，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=H，n=1，RI5=H，Z=(VIIA)時(shí)，乙溴替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是n=0，RI5=NH2并且Z=N-SO2NH2，法莫替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是RI3=-CH2-N(CH3)2，RI5=-NH-CH3并且Z=CH-NO2，尼唑替丁殘基；與尼唑替丁殘基類似，不同的是X=氧，Y=CRI7RI8(其中RI7是氫，RI8是自由價(jià))，RI4是自由價(jià)并與RI7形成雙鍵，雷尼替丁殘基。
5．權(quán)利要求1-4的硝酸鹽，含有屬于(A)和(B)類的化合物的一種或多種異構(gòu)體。
6．權(quán)利要求1-5的鹽，其中(A)和(B)類化合物的鹽在每摩爾化合物中含有至少1摩爾硝酸根離子。
7．權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的藥物組合物。
8．用作藥物的權(quán)利要求1-7的硝酸鹽和藥物組合物。
9．權(quán)利要求8的鹽和組合物在制備治療潰瘍和胃消化不良的藥物中的應(yīng)用。
10．權(quán)利要求8-9的應(yīng)用，其中所述鹽和藥物組合物的劑量是其(A)和(B)前體的常規(guī)劑量。
11．組合物，可以通過將一種或多種權(quán)利要求1-10所定義的(A)和(B)類化合物的硝酸鹽或其藥物組合物與常規(guī)的胃保護(hù)劑結(jié)合制得。
12．權(quán)利要求11的組合物，其中常規(guī)的胃保護(hù)劑選自前列腺素、鉍鹽和抗菌素。
13．權(quán)利要求11-12的組合物在制備治療和預(yù)防潰瘍和消化不良復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
14．權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的制備方法，當(dāng)成鹽物質(zhì)是可溶于不含羥基的有機(jī)溶劑中的游離堿或者其相應(yīng)鹽時(shí)，則通過將該物質(zhì)以等于或大于10％w／v的濃度溶解在上述溶劑中，加入與化合物中存在的可成鹽氨基基團(tuán)相應(yīng)摩爾數(shù)的濃硝酸，在加入硝酸的過程中或者之后，將該混合物冷卻到20-0℃的溫度范圍，并經(jīng)過濾回收產(chǎn)物。
15．權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)物質(zhì)溶解性不好，或者使用其難溶于上述溶劑的鹽時(shí)，可以使用與羥基化溶劑的相應(yīng)混合物，在加入硝酸后，通過用非極性溶劑稀釋所得的混合物，迅速產(chǎn)生沉淀。
16．權(quán)利要求14-15的方法，其中當(dāng)原料與鹽酸成鹽時(shí)，向該化合物溶液中直接加入硝酸銀制備硝酸鹽，濾出氯化銀；將溶液濃縮并冷卻以回收硝酸鹽。
17．權(quán)利要求1-6的硝酸鹽的制備方法，其中當(dāng)原料是鹽時(shí)，通過用碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀飽和溶液處理、或者用氫氧化鈉或氫氧化鉀稀溶液處理，以釋放出相應(yīng)的堿，用合適的有機(jī)溶劑萃取堿，之后按照權(quán)利要求14或15提及的方法制備硝酸鹽。
全文摘要
具有式(A)和(B)的抗?jié)兯幬锵跛猁},其中在(A)類化合物中:R=H,OCH
文檔編號(hào)C07D307/54GK1291982SQ99803534
公開日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1999年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月5日
發(fā)明者P·德爾索達(dá)托 申請(qǐng)人:尼科克斯公司