專利名稱：以過(guò)硼酸鹽氧化相應(yīng)的硫代－衍生物來(lái)制備亞磺酰衍生物的化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述一種通過(guò)氧化相應(yīng)的取代的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑來(lái)制備取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑特別是omeprazole、lansoprazole和pantoprazole的改進(jìn)方法。
通式A的幾種質(zhì)子泵抑制劑，用于十二指腸潰瘍的治療是已知的。這些包括EP5129中描述的omeprazole(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)，EP174726中描述的lansoprazole(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)和EP166287中描述的pantoprazole(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。 通過(guò)氧化相應(yīng)的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑來(lái)制備此類化合物的許多方法已被描述過(guò)。使用的氧化劑的實(shí)例有3-氯過(guò)苯甲酸(WO91／18895、EP533752、US5386032、ES43816和EP484265)，單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂(EP533264和US5391752)，鉬酸銨(EP484265)，亞碘酰苯(ES539793)，甲基亞碘酰苯(ES540147)，高碘酸鈉(ES550070)和氧化釩(EP302720)。
但是，仍然需要一種廉價(jià)和有效的氧化2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑的方法，此方法應(yīng)是可靠的，產(chǎn)生的廢氣容易除去且不污染環(huán)境和可制得穩(wěn)定的終產(chǎn)物。
本發(fā)明提供了制備通式Ⅰ化合物及其藥用鹽的方法
其中R1、R2、R3和R4分別代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)，此方法包括在pH范圍為7．5-14，反應(yīng)溫度為0℃至所用液體稀釋劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，將在液體稀釋劑中的過(guò)硼酸鹽與通式Ⅱ的化合物反應(yīng)， 其中R1、R2、R3和R4分別代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。
適合的過(guò)硼酸鹽是金屬過(guò)硼酸鹽或過(guò)硼酸銨鹽。過(guò)硼酸鹽可以是無(wú)水的或水合物。優(yōu)選的過(guò)硼酸鹽是過(guò)硼酸鉀或過(guò)硼酸鈉。更優(yōu)選的過(guò)硼酸鹽是過(guò)硼酸鈉。最優(yōu)選的過(guò)硼酸鹽是過(guò)硼酸鈉一水合物或過(guò)硼酸鈉四水合物。
在此方法中過(guò)硼酸鹽的用量為每摩爾通式Ⅱ化合物約0．8-3摩爾。過(guò)硼酸鹽優(yōu)選用量為每摩爾通式Ⅱ化合物0．95-2摩爾。過(guò)硼酸鹽更優(yōu)選用量為每摩爾通式Ⅱ化合物1．0-1．9摩爾例如1．1-1．5摩爾。過(guò)硼酸鹽最優(yōu)選用量為每摩爾通式Ⅱ化合物1．4-1．8摩爾。
液體稀釋劑的目的是允許通式Ⅱ化合物和過(guò)硼酸鹽在所需的溫度接觸?？梢允褂每蛇_(dá)到此目的的對(duì)反應(yīng)劑是惰性的任何液體稀釋劑。
優(yōu)選的液體稀釋劑選自水、C1-4醇、甲苯、四氫呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它們的混合物。更優(yōu)選的液體稀釋劑是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最優(yōu)選的稀釋劑是任意含有甲苯的水／甲醇混合物。
此方法優(yōu)選在pH8．5-12范圍中進(jìn)行，更優(yōu)選10-12。此方法最優(yōu)選在pH10-11范圍中進(jìn)行。
本方法適合的pH通過(guò)加入堿例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或胺如銨或有機(jī)胺或它們的混合物來(lái)控制。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道在高pH下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以得到所需產(chǎn)物的鹽。降低反應(yīng)混合物的pH，例如通過(guò)加入酸或優(yōu)選使用較弱堿性的堿，可以將通式Ⅰ的化合物以游離雜環(huán)的形式分離。
此方法優(yōu)選在0-150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選15-115℃，最優(yōu)選40-55℃，尤其優(yōu)選45-50℃。
本發(fā)明方法與以前的氧化方法比較有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。所使用的試劑廉價(jià)、無(wú)危險(xiǎn)并對(duì)環(huán)境無(wú)污染，例如過(guò)硼酸鈉用于家庭用洗滌粉末，用于清洗口腔和和清潔接觸透鏡用的流體。過(guò)硼酸鈉有優(yōu)越的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性和對(duì)震動(dòng)不敏感。此方法有可重復(fù)的好產(chǎn)率和提供高純度的產(chǎn)物，其化學(xué)穩(wěn)定性高于其它氧化方法特別是在酸性條件下反應(yīng)制得的產(chǎn)物。另外可以使用對(duì)環(huán)境無(wú)污染的液體稀釋劑。
本發(fā)明的方法與先有方法比較還有另外兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，這些方法步驟可以聯(lián)合先前的方法步驟進(jìn)行，因此避免分離通式Ⅱ化合物。這通過(guò)改進(jìn)反應(yīng)周期導(dǎo)致此方法的花費(fèi)減少。其次，在比較試驗(yàn)中，過(guò)硼酸鈉與先前的氧化劑例如3-氯過(guò)氧苯甲酸比較，顯示其可使來(lái)自過(guò)氧化的雜質(zhì)減少，例如使砜或N-氧化物或砜N-氧化物的形成減少。
所需產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離并通過(guò)慣用方式例如萃取和重結(jié)晶或過(guò)濾后接著任意重結(jié)晶來(lái)提純。
在本發(fā)明優(yōu)選方法中，在15-115℃下，在pH范圍為8．5-10下，通式Ⅱa化合物與過(guò)硼酸鈉在水和甲醇的混合物中反應(yīng)，得到通式Ⅰa(omeprazole)。
在本發(fā)明更優(yōu)選方法中，通式Ⅱ化合物通過(guò)通式Ⅲ化合物或其鹽與通式Ⅳ化合物或其鹽，在pH7．5-14和反應(yīng)溫度為0℃至使用的第二種液體稀釋劑的沸點(diǎn)下在第二種液體稀釋劑中反應(yīng)，然后不經(jīng)分離直接與過(guò)硼酸鹽反應(yīng)， 其中R4定義如上， 其中R1、R2和R3定義如上。
第二種液體稀釋劑的目的是允許在所需溫度下使通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物接觸?？梢允褂媚苓_(dá)到此目的并對(duì)反應(yīng)劑惰性的任何液體稀釋劑。優(yōu)選通式Ⅲ和Ⅳ的反應(yīng)在10-100℃下進(jìn)行，優(yōu)選溫度為20-80℃和更優(yōu)選40-60℃。
優(yōu)選的第二種液體稀釋劑選自水、C1-4醇、甲苯、四氫呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它們的混合物。更優(yōu)選的第二種液體稀釋劑是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最優(yōu)選的稀釋劑是任意含甲苯的水／甲醇混合物。特別優(yōu)選的第二種液體稀釋劑與第一種液體稀釋劑相同。這就避免了另外的程序例如稀釋劑轉(zhuǎn)換。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，通式Ⅲ化合物最初以游離硫醇存在，和此方法在堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的堿是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。更優(yōu)選的堿是氫氧化鈉。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，通式Ⅳ化合物以鹽的形式存在和在此方法中使用足量的堿以中和通式Ⅳ化合物的鹽并使形成通式Ⅲ化合物的鹽。優(yōu)選的通式Ⅳ化合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽或磷酸鹽。最優(yōu)選鹽是鹽酸鹽。
優(yōu)選堿用量為2．0-5．0摩爾每摩爾通式Ⅲ的化合物。優(yōu)選堿用量為3-4摩爾每摩爾通式Ⅲ的化合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，在氧化反應(yīng)的終點(diǎn)加入提純?nèi)軇?。提純?nèi)軇┛梢酝ㄟ^(guò)溶解這些雜質(zhì)而從粗反應(yīng)產(chǎn)物中除去某些雜質(zhì)，這樣通過(guò)過(guò)濾得到的產(chǎn)物，除非必須一般很少需要重結(jié)晶。這節(jié)省了時(shí)間和能源，因此節(jié)省了花費(fèi)。提純?nèi)軇┩瑯油ㄟ^(guò)改變產(chǎn)物的物理性質(zhì)而有助于過(guò)濾，因此更易于過(guò)濾。優(yōu)選提純?nèi)軇┦桥c液體稀釋劑不混溶的。
優(yōu)選的提純?nèi)軇┦菬N，包括脂族烴和芳香烴和醚，特別是二(C1-6烷基)醚，其中烷基部分是相同或不同的，和酯，例如乙酸乙酯和它們的混合物。更優(yōu)選的提純?nèi)軇┦鞘宥』酌选⒍惐?、己烷、庚烷或甲苯和它們的混合物。最?yōu)選的提純?nèi)軇┦鞘宥』酌?、二異丙基醚或己烷和它們的混合物。特別優(yōu)選的提純?nèi)軇┦鞘宥』酌鸦蚨惐选?br> 通過(guò)以下實(shí)施例解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用來(lái)舉例說(shuō)明。這些實(shí)施例的最終產(chǎn)物通過(guò)以下一個(gè)或多個(gè)步驟高效液相、元素分析、核磁共振譜、紅外光譜和高分辨質(zhì)譜。在實(shí)施例中使用的通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物或者可以商業(yè)購(gòu)得或通過(guò)引入本文作為參考的EP5129、EP174726或EP166287的方法制備。
實(shí)施例1將氫氧化鈉粒(0．32g)、過(guò)硼酸鈉四水合物(1．43g)和水(35ml)溶液通過(guò)攪拌和加熱混合成分至得到溶液來(lái)制備，然后在攪拌下滴加入5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]硫代}-1H-苯并咪唑(2．0g)的甲醇(20ml)和甲苯(2ml)溶液并回流2．5小時(shí)。在減壓下除去甲醇并將殘余物冷卻至50℃，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)。用二氯甲烷(2×10ml)萃取此混合物，干燥合并的萃取液，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(1．60g)。產(chǎn)率86．5％。
實(shí)施例2通過(guò)邊攪拌和邊加熱將氫氧化鈉粒(17．7g)和過(guò)硼酸鈉四水合物(68．3g)溶解在水(1085ml)中制備溶液，然后將此溶液滴加入5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]硫代}-1H-苯并咪唑(83．4g)的甲醇(834ml)溶液，將此混合物回流加熱。減壓下除去甲醇和將殘余物冷卻至50℃，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(830ml)。將此混合物冷卻至30℃并以二氯甲烷(2×400ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(74．0g，產(chǎn)率84．6％)。將此物質(zhì)在乙酸乙酯(222ml)中攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。以乙酸乙酯(2×25ml)洗滌殘余物，并干燥得到產(chǎn)物，HPLC純度為96．7％。
實(shí)施例3通過(guò)加熱和攪拌制備氫氧化鈉(1．0g)和過(guò)硼酸鈉四水合物(3．8g)的水(65．0ml)溶液。然后在攪拌回流沸騰2小時(shí)內(nèi)，將此溶液滴加到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(5．0g)的甲醇(50．0ml)溶液中。將該混合物再攪拌和煮沸15分鐘，然后在減壓下除去甲醇和水，將得到的殘余物冷卻至50℃并加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50．0ml)。將混合物冷卻至30℃，然后以二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥合并的萃取液，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(4．8g，產(chǎn)率92．3％)。HPLC測(cè)定此物質(zhì)的純度是90．3％。以乙酸乙酯(14．4ml)攪拌此固體1小時(shí)，然后過(guò)濾收集固體，以乙酸乙酯洗滌和干燥，得到HPLC測(cè)定純度為91．4％的產(chǎn)物。
實(shí)施例4通過(guò)加熱和攪拌制備氫氧化鈉(9．8g)和過(guò)硼酸鈉四水合物(37．3g)的水(638．3g)溶液。然后在攪拌回流沸騰2．5小時(shí)內(nèi)，將此溶液滴加到2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(49．1g)的甲醇(491．0ml)溶液中。將該混合物再攪拌和煮沸15分鐘，然后在減壓下除去甲醇和水，將得到的殘余物冷卻至50℃并加入飽和的碳酸氫鈉溶液(491ml)。將混合物冷卻至30℃，然后以二氯甲烷(2×245．5ml)萃取。干燥合并的萃取液，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到定量產(chǎn)率的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
實(shí)施例5以類似于實(shí)施例1的方法，將5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑與過(guò)硼酸鈉反應(yīng)，得到5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
實(shí)施例6在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑(198．8g)、甲醇(380ml)和水(760ml)的混合物中加入氫氧化鈉溶液(215ml，46-48％w／w)。在45-50℃下攪拌此混合物，并在1小時(shí)內(nèi)加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽(245g)的水(1136ml)溶液。將此混合物在45-50℃下攪拌2小時(shí)，然后加入過(guò)硼酸鈉四水合物(202．4g)。將此混合物在45-50℃下攪拌18小時(shí)。加入另外量的過(guò)硼酸鈉四水合物(16g)，并將此混合物再攪拌4小時(shí)。將此混合物冷卻至30-35℃并加入碳酸氫鈉(221．9g)，接著加入水(763．4ml)和叔丁基甲醚(763．4ml)。劇烈攪拌此混合物2小時(shí)，然后過(guò)濾得到產(chǎn)物，以叔丁基甲醚(500ml)洗滌，然后在45-50℃下真空干燥21小時(shí)，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(293．4g，產(chǎn)率77％，HPLC純度98．3％)。
實(shí)施例7在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑(4．3g)、甲醇(8．4ml)和水(16．7ml)的混合物中加氫氧化鈉溶液(4．7ml，46-48％w／w)。在45-50℃下攪拌此混合物，并在此溫度下35分鐘內(nèi)加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽(5．3g)的水(25ml)溶液。在45-50℃下攪拌此混合物1．75小時(shí)，然后加入過(guò)硼酸鈉四水合物(4．5g)。將此混合物在45-50℃下攪拌20小時(shí)。加入另外量的過(guò)硼酸鈉四水合物(0．35g)并在45-50℃下再攪拌3小時(shí)。加入最后一批過(guò)硼酸鈉四水合物(0．35g)并在45-50℃下再攪拌2小時(shí)。將此混合物冷卻至35℃并加入碳酸氫鈉(4．9g)，接著加入水(16．7ml)和二異丙基醚(16．2ml)。將此混合物在20-25℃迅速攪拌1．5小時(shí)。過(guò)濾混合物，得到產(chǎn)物，用水洗滌和在45-50℃下真空干燥，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(6．5g，產(chǎn)率78．9％，HPLC純度95．5％)。
實(shí)施例8在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑(4．3g)、甲醇(8．4ml)和水(16．7ml)的混合物中加氫氧化鈉溶液(4．7ml，46-48％w／w)。在45-50℃下攪拌此混合物，并在此溫度下35分鐘內(nèi)加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽(5．3g)的水(25ml)溶液。在45-50℃下攪拌此混合物1．75小時(shí)，然后加入過(guò)硼酸鈉四水合物(4．5g)。將此混合物在45-50℃下攪拌20小時(shí)。加入另外量的過(guò)硼酸鈉四水合物(0．35g)并在45-50℃下再攪拌3小時(shí)。將此混合物冷卻至35℃并加入碳酸氫鈉(4．9g)，接著加入水(16．7ml)和己烷(16．7ml)。將此混合物在20-25℃迅速攪拌1．5小時(shí)。過(guò)濾混合物，得到產(chǎn)物，用水洗滌和在45-50℃下真空干燥，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(6．6g，產(chǎn)率80．4％，HPLC純度94．45％)。
權(quán)利要求
1．制備通式Ⅰ化合物和其可藥用鹽的方法 其中R1、R2、R3和R4分別代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)，此方法包括在pH范圍為7．5-14，反應(yīng)溫度為0℃至所用液體稀釋劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使液體稀釋劑中的過(guò)硼酸鹽與通式Ⅱ的化合物反應(yīng)， 其中R1、R2、R3和R4分別代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中過(guò)硼酸鹽是過(guò)硼酸鈉。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中過(guò)硼酸鹽的用量為每摩爾通式Ⅱ化合物0．8-3摩爾。
4．以上權(quán)利要求的任一方法，其中液體稀釋劑選自水、C1-4醇、甲苯、四氫呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它們的混合物。
5．以上權(quán)利要求的任一方法，其中液體稀釋劑是水／醇混合物。
6．以上權(quán)利要求的任一方法，該方法是在pH8．5-12的范圍中進(jìn)行。
7．以上權(quán)利要求的任一方法，其中獲得所需產(chǎn)物的鹽。
8．以上權(quán)利要求的任一方法，其中通式Ⅰ的化合物作為游離雜環(huán)被分離。
9．以上權(quán)利要求的任一方法，該方法是在0-150℃的溫度范圍中進(jìn)行。
10．權(quán)利要求1的方法，其中通式Ⅱa化合物與過(guò)硼酸鈉在水和甲醇的混合物中反應(yīng)，pH為8．5-10，反應(yīng)溫度為15-115℃，得到通式Ⅰa的化合物(omepraole)。
11．以上權(quán)利要求的任一方法，其中提純?nèi)軇┰谘趸磻?yīng)的終點(diǎn)加入。
12．權(quán)利要求11的方法，其中提純?nèi)軇┦菬N或醚。
13．權(quán)利要求12的方法，其中提純?nèi)軇┻x自叔丁基甲醚或二異丙基醚。
14．以上權(quán)利要求的任一方法，其中通式Ⅱ化合物通過(guò)通式Ⅲ化合物或其鹽與通式Ⅳ化合物或其鹽在pH7．5-14和反應(yīng)溫度為0℃至所用第二種液體稀釋劑的沸點(diǎn)下在第二種液體稀釋劑中反應(yīng)，然后不經(jīng)分離直接與過(guò)硼酸鹽反應(yīng)， 其中R4定義如上， 其中R1、R2和R3定義如上。
15．權(quán)利要求14的方法，其中第二種液體稀釋劑選自水、C1-4醇、甲苯、四氫呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它們的混合物。
16．權(quán)利要求15的方法，其中第二種液體稀釋劑與第一種相同。
17．權(quán)利要求14-16的任一方法，其中所說(shuō)的堿是氫氧化鈉。
全文摘要
制備通式Ⅰ化合物和其可藥用鹽的方法,其中R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1293670SQ99804078
公開(kāi)日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月17日
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