專利名稱：催眠性b一咔啉衍生物,它們的制備方法和作為醫(yī)藥產(chǎn)品的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型β-咔啉衍生物，涉及它們的制備方法，涉及它們作為醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
褪黑激素，N-乙?；?5-甲氧色胺，是由Lerner&al.(J.Am.Chem.Soc.,80,1958,2587)分離的松果腺的激素，它構(gòu)成了關(guān)于它的一日活性，有關(guān)睡眠節(jié)律，關(guān)于它對(duì)睪丸激素的產(chǎn)生的影響，關(guān)于它對(duì)下丘腦的活性和有關(guān)精神障礙的多項(xiàng)研究的主題。
因此已設(shè)想使用褪黑激素和其類似物尤其用于治療抑郁癥和精神障礙，尤其緊張、焦慮、抑郁癥、失眠癥、精神分裂癥、精神病和癲癇癥，以及用于治療與旅行有關(guān)的睡眠障礙(“時(shí)差癥”)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如震顫性麻痹(帕金森癥)或阿爾茨海默氏病，用于治療癌癥或另外用作避孕藥或用作止痛藥。
然而，褪黑激素在活體內(nèi)的直接使用已被證明不是非常令人滿意，這歸因于以下事實(shí)第一次通過肝臟就吸取有效成分的90％以上和因此褪黑激素的催眠活性沒有清楚地體現(xiàn)出來(lái)。
對(duì)各種褪黑激素類似物已經(jīng)進(jìn)行了描述，驗(yàn)證了涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472,US-A-5283343,US-A-5093352和WO-A-93/11761或涉及吲哚基被萘基取代的芳香環(huán)(FR-A-2658818,FR-A-2689124)的兩條研究路線。
我們已經(jīng)證明，褪黑激素沒有顯示出任何催眠活性，但卻是誘發(fā)睡眠的乙?；x物的生物前體。
本專利申請(qǐng)?zhí)岢隽诵滦瓦沁苌锏拈_發(fā)的新路線，該衍生物是褪黑激素的內(nèi)生乙酰化代謝物的類似物。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ(Ⅰ＇和Ⅰ″)的新型咔啉衍生物 其中X表示下式的二價(jià)基 R1,R2,R3和R4相互獨(dú)立地表示氫原子，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，芳氧基，低級(jí)芳烷氧基，鹵素或硝基或不飽和脂族鏈，甲?；?，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)烷基羰基氧基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氧基，鹵素(低級(jí))烷基，鹵素(低級(jí))烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，任選取代的羧酰胺，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)R1、R2、R3或R4能夠一起形成可能攜帶氧代基團(tuán)的2,3-二氫吡喃基，R1、R2、R3和R4也相互獨(dú)立地表示全鹵(低級(jí))烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)環(huán)烷氧基，多鹵烷氧基，硫羥基團(tuán)，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，低級(jí)二烷基氨基烷基，氨基烷基，低級(jí)烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，二芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，多鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，多鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)環(huán)烷基磺?；u素(低級(jí))烷基磺?；u(低級(jí))烷基磺?；蓟酋；纪榛酋；?，氰基；R5表示氫原子，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基，低級(jí)芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，低級(jí)烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基芳基氨基，二芳基氨基，鹵素(低級(jí))烷基磺酰基，烷基磺?；蚍蓟酋；琑5也表示鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，羥基，低級(jí)環(huán)烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羥基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，甲?；图?jí)環(huán)烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基-羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷基磺酰基，全鹵(低級(jí))烷基磺酰基，芳烷基磺?；?，氰基；R6,R7,R9,R10,R12,R13,R14和R15相互獨(dú)立地表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羥烷基，烷氧基烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低級(jí)烷基羰基氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，鹵代(低級(jí))烷基羰基氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，全鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，低級(jí)芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，甲?；?，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷基磺?；u素(低級(jí))烷基磺?；?，全鹵(低級(jí))烷基磺?；蓟酋；?，芳烷基磺酰基，鹵素，氰基或硝基；R8表示低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，羥烷基，烷氧基烷基，鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，芳基，低級(jí)烷基芳基，鹵素芳基，低級(jí)烷氧基芳基，硝基芳基，氨基芳基，二(低級(jí))烷基氨基芳基，吡啶基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，低級(jí)烷基羰氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，鹵素(低級(jí))烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，多鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基-羰基氨基，甲?；图?jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷基磺?；?，鹵素(低級(jí))烷基磺酰基，全鹵(低級(jí))烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基或硝基；R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13和R15能夠表示，但R8和R15、R9和R10、R12和R13都不同時(shí)，羥基，硫羥基團(tuán)，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基氨基，芳基氨基；而且 也能夠表示羰基C=O，硫代羰基C=S，基團(tuán)C=N-R16，或以下基團(tuán) R11表示氧原子，硫原子，R16表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳烷基，羥基基團(tuán)，低級(jí)烷氧基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基；R17和R18相互獨(dú)立地表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，低級(jí)烷基羰基氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基-羰氧基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二芳基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，甲?；图?jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺?；蓟酋；?。
R1-R2、R2-R3和R3-R4有可能構(gòu)成有或沒有雜原子且任選攜帶羰基或硫代羰基的另一芳族或非芳族環(huán)的一部分。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可含有1-3個(gè)不對(duì)稱中心，這些化合物將作為旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)存在。
本發(fā)明涉及它的外消旋混合物，它的純對(duì)映體或它的按各種比例的混合物，及其治療上可接受的鹽。
更具體地說(shuō)，攜帶R8基團(tuán)的碳原子可以是不對(duì)稱中心，本發(fā)明包括所有這些對(duì)映體和混合物。
表達(dá)短語(yǔ)低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或全鹵(低級(jí))烷基通常被理解為指這樣一些基團(tuán)，它們的烷基殘基包括1-6個(gè)碳原子。
這些優(yōu)選是線性或支化C1-C4烷基殘基，更尤其選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。表達(dá)短語(yǔ)不飽和脂族鏈優(yōu)選被理解為指不飽和C2-C6烴鏈。
術(shù)語(yǔ)芳基通常表示芳族和雜芳族基團(tuán)，尤其選自苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基和萘基的芳基。該芳基還可被一個(gè)或多個(gè)選自以下這些的基團(tuán)所取代氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，芳基，芳烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羥基團(tuán)，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低級(jí)烷基羰氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，鹵素(低級(jí))烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，全鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，低級(jí)芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，甲酰基，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷基磺?；u素(低級(jí))烷基磺?；?，全鹵(低級(jí))烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺酰基，鹵素，氰基或硝基。
表達(dá)短語(yǔ)低級(jí)芳烷基被理解為指如以上所定義的低級(jí)烷基和芳基的結(jié)合物。它優(yōu)選是芐基，任選被取代。
鹵素基團(tuán)優(yōu)選選自氟，氯、溴和碘原子。
全鹵基團(tuán)優(yōu)選是全氟代基團(tuán)。
當(dāng)R1-R2，R2-R3和R3-R4構(gòu)成另一個(gè)有或沒有雜原子的芳族環(huán)的一部分時(shí)，它優(yōu)選是另一個(gè)任選取代的苯環(huán)，或任選取代的吡啶基環(huán)。
當(dāng)R1-R2，R2-R3和R3-R4構(gòu)成另一非芳族環(huán)的一部分時(shí)，它們優(yōu)選一起形成結(jié)構(gòu)式為-O-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，m等于2或3，它任選被取代，或結(jié)構(gòu)式-O-(CH2)p-O-的二價(jià)基團(tuán)，p等于1或2，它任選被取代。當(dāng)該衍生物包括至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)的外消旋混合物，以及涉及其純的對(duì)映體或它們按任何比例的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的衍生物的治療上可接受的鹽是所屬技術(shù)領(lǐng)域中常用的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽，尤其鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽，以及溶劑化物如通式Ⅰ化合物的水合物或半水合物。
與WO96/08490中描述的衍生物相比，根據(jù)本發(fā)明的衍生物的特征在于它們含有與氫原子不同的基團(tuán)R8，它顯著地提高該化合物在胃內(nèi)酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性，因此允許口服。
不想受任何理論的束縛，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與本發(fā)明的化合物的催眠活性十分相關(guān)的基團(tuán)是烯-酰胺(ene-amide)或二氫烯-酰胺(dihydroene-amide)基團(tuán)。該烯-酰胺或二氫烯-酰胺基團(tuán)是由通式Ⅰ中的Ca-N-Cb組成的基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的和特別感興趣的衍生物是滿足以下條件的那些衍生物R11優(yōu)選表示氧原子或硫原子。
R2表示羥基或低級(jí)烷氧基，優(yōu)選R2表示甲氧基。
R14表示氫原子或低級(jí)烷氧基羰基。
本發(fā)明尤其涉及以下通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″)的衍生物 當(dāng)Ⅰa代表Ⅰa＇時(shí)，R8表示任選被烷基、鹵素、氨基、烷氧基、烷氧基羰基取代的烷基，任選被烷基、鹵素、硝基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基取代的芳基，該芳基例如是苯基，吡啶基，
當(dāng)Ⅰa代表Ⅰa″時(shí)，如果R15是氫原子，R8優(yōu)選表示乙基，己基，異丙基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，氨基苯基，二甲氨基苯基，硝基苯基，甲苯基，乙酯基，吡啶基。
如果R15不是氫原子，則R8和R15相同，表示低級(jí)烷基或任選被烷基、鹵素、氨基、烷氧基取代的芳基。
X優(yōu)選表示下式的二價(jià)基團(tuán) (R5=R6=R7=H)R11優(yōu)選表示氧原子或硫原子。R2表示羥基或低級(jí)烷氧基且優(yōu)選甲氧基。R3表示氫原子或烷基且優(yōu)選甲基。本發(fā)明也涉及制備如以上所定義的通式Ⅰ的衍生物的方法。衍生物尤其具有通式Ⅰb 其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定義。通式Ⅰb的衍生物可通過以下通式Ⅱa的化合物 其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定義，與羧酸(如丙烯酸)在有或沒有二苯基磷?；B氮化物的條件下反應(yīng)或與丙烯腈反應(yīng)而直接獲得。
為了獲得通式Ⅱa的衍生物，由通式Ⅲa的化合物 其中R1,R2,R3,R14和X如以上所定義，與五氧化二磷(P2O5)或與三氯氧化磷(POCl3)在合適的溶劑例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)。
這些衍生物Ⅱa也可由通式Ⅱb的衍生物的高錳酸氧化方法制備 其中R2,R3,R8和R14如以上所定義。
為了獲得通式Ⅱb的衍生物，由通式Ⅲb的衍生物 其中R2,R3,R14和X如以上所定義，與式R8-CH2-CHO的化合物或其化學(xué)等同物如酮縮醇、烯醇醚、烯醇酯或式R8-CH2-CN(R8如以上所定義)的腈在還原條件下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行Pictet-spengler反應(yīng)。
式Ⅲa的衍生物可由酰化劑(酰氯，酸酐，酯)對(duì)其中R2,R3,R14和X如以上所定義的通式Ⅲb的衍生物進(jìn)行?；磻?yīng)來(lái)獲得。
同時(shí)，當(dāng)X=NR5時(shí)，通式Ⅲa的衍生物可通過與合適的通式Ⅳ的取代苯基肼和合適的通式Ⅴ的醛或封閉醛如酮縮醇進(jìn)行的Fischer反應(yīng)來(lái)獲得 其中R2,R3,R8,R14如以上所定義R5表示氫或低級(jí)烷基。
對(duì)于通式Ⅰc的衍生物 其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定義，通式Ⅰc的衍生物可利用鈀碳催化劑，使用氫氣對(duì)通式Ⅰb的化合物進(jìn)行催化還原直接獲得。
對(duì)于通式Ⅰd的衍生物 其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定義，通式Ⅰd的衍生物可通過Lawesson氏試劑的反應(yīng)或通過P2S4與通式Ⅰb的化合物的反應(yīng)直接獲得。
對(duì)于通式Ⅰe的衍生物 其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定義，該通式Ⅰe的衍生物可由Lawesson氏試劑的反應(yīng)或由P2S4與通式Ⅰc的化合物的反應(yīng)直接獲得。
對(duì)于通式Ⅰf的衍生物 其中R2,R3,R8,R11,R14和X如以上所定義，該通式Ⅰf的衍生物可用氧化劑(如在堿性介質(zhì)中的O2)與通式Ⅰb或Ⅰd的化合物反應(yīng)直接獲得。
其中R8和R15相同的通式Ⅰa的衍生物可通過用式EtO-CO-C(R8)(R15)-COH或其化學(xué)等同物在還原條件下與下面通式Ⅲb的衍生物反應(yīng)來(lái)獲得。 根據(jù)本發(fā)明的衍生物可用作治療與褪黑激素活性的紊亂相關(guān)的疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的衍生物具備肌肉松馳性能，也可用于治療抑郁癥和精神障礙，尤其緊張、焦慮、抑郁、失眠癥、精神分裂癥、精神病和癲癇癥，也可用于治療與旅行有關(guān)的睡眠障礙(“時(shí)差癥”)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如震顫性麻痹(帕金森癥)或阿爾茨海默氏病，用于治療癌癥或，另外用作避孕藥或止痛藥。它們提供催眠和鎮(zhèn)靜劑效果。
在酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性和藥理活性1．在酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性和獵狗的口服生物利用率當(dāng)將化合物實(shí)例A和化合物實(shí)例B(R8是氫原子)與實(shí)施例1、實(shí)施例4、實(shí)施例7、實(shí)施例8和實(shí)施例11的化合物對(duì)比時(shí)，為了研究R8基團(tuán)對(duì)環(huán)A的穩(wěn)定性的影響，將這些化合物中的每一種以30μM溶解于5ml的pH值=1或pH值=2或pH值=3或pH值=7(參考)緩沖液中。溶液在37℃下攪拌15分鐘。隨后使用高效液相色譜法來(lái)測(cè)量未水解化合物的量。 實(shí)施例A 實(shí)施例B
表Ⅰ在酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性和獵狗的口服生物利用率
N.D.未測(cè)定當(dāng)與在pH值=1和pH值=3之間全部水解的化合物實(shí)例A和實(shí)例B對(duì)比時(shí)，在表Ⅰ中以水解化合物的百分?jǐn)?shù)給出結(jié)果，如表Ⅰ中所示。
化合物No.1,4,7,8和11在PH=2下是相當(dāng)穩(wěn)定的，因?yàn)檫@些化合物的不足27％是在PH≥2下水解的。
總之，其中基團(tuán)R8不是氫的化合物(在通式Ⅰ中)沒有發(fā)生環(huán)A的全水解?；衔锶鐚?shí)例1,4,8在胃內(nèi)酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性使得它們可以口服。在獵狗體內(nèi)對(duì)這些化合物(表Ⅰ)進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)研究；化合物1,4,8顯示出相對(duì)于靜脈內(nèi)途徑的絕對(duì)生物利用率，分別高于35％(化合物1)，高于20％(化合物4)和等于100％(化合物8)，因?yàn)閷?shí)例A和實(shí)例B絕對(duì)生物利用率低于1％(實(shí)例A)和5％(實(shí)例B)。
當(dāng)口服時(shí)，化合物No.1(參見表Ⅱ)，以及化合物No.4和7(參見表Ⅲ)在獵狗體內(nèi)顯示出顯著的催眠效果。
2．在獵狗體內(nèi)的催眠活性對(duì)獵狗的清醒/睡眠狀態(tài)的影響將獵狗禁閉在金屬籠中，通過軟性電纜連接到裝有BRAINLAB_軟件的2 Schwartzer ED 24 PolygrapH(多種波動(dòng)描記器)上。
被測(cè)試產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品利用胃管通過口服或靜脈內(nèi)途徑施用。在30秒時(shí)間內(nèi)對(duì)于清醒，瞌睡，慢波睡眠(淺睡+深睡)和快速眼動(dòng)(REM)睡眠進(jìn)行打分記錄。這些打分標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)SHELTON等人(在SHELTON J.,NISHINO S.,VAUGHT J.,DEMENT W.C.和MIGNOT E.,莫達(dá)非尼和苯異丙胺對(duì)發(fā)作性睡眠病狗的白天瞌睡和猝倒的對(duì)比性結(jié)果，Sleep19(1)；29-38,1996.)，基于EEG皮質(zhì)描記(fronto-frontal)，EMG(上頸部肌肉)和EOG(兩側(cè))的頻率和幅度圖案。對(duì)于120分鐘的各觀察時(shí)間，連續(xù)監(jiān)控它的舉止行動(dòng)。狗的預(yù)先馴化需要5天；為了模仿由胃管引起的類似緊張，將水/PEG(50/50；V/V)混合物與靜脈內(nèi)丸劑一起口服。
·清醒包括具有其中EMG沒有受到抑制的低壓混合型頻率描記的全部過程。在清醒過程中，狗站立，坐下，或躺下，并且眼睛睜開。
·睡眠當(dāng)狗安靜地躺著和閉上眼睛(每一時(shí)間段有50％或50％以上)且皮質(zhì)EEG顯示連串的較慢的波(4-7Hz)而沒有產(chǎn)生睡眠尖峰時(shí)，評(píng)判為瞌睡狀態(tài)。在4-7Hz和50-100μV處的同步波出現(xiàn)在低壓快波活性的背景中。
與清醒階段相比，EMG適度下降。
·淺深睡=慢波睡眠(SWS)(淺睡+深睡)犬牙松馳，呈俯伏姿勢(shì)。EEG具有比前一階段更高的幅度和睡眠尖峰(10-14Hz)，和/或K復(fù)數(shù)必須存在于淺睡中，因?yàn)镋OG顯示慢速眼動(dòng)或沒有運(yùn)動(dòng)。當(dāng)在深睡過程中慢δ波(＜4Hz)占20％或20％以上的時(shí)段時(shí)，評(píng)判為深睡。
·REM當(dāng)狗躺下，眼睛閉上但有間歇的明顯快速肌肉顫搐時(shí)，評(píng)判為快速眼動(dòng)睡眠。低壓混合型頻率EEG描記與快速眼動(dòng)和EMG活性的下降一起進(jìn)行觀察。
在口服(對(duì)于實(shí)施例1的化合物，采用靜脈內(nèi)途徑)安慰劑(媒介物=10ml混合物乙醇/PEG400/水，10/40/50，v/v/v)，實(shí)施例1、實(shí)施例4和實(shí)施例7的化合物之后測(cè)量獵狗的清醒和睡眠狀態(tài)的再劃分和時(shí)間長(zhǎng)度。
關(guān)于各階段的時(shí)間長(zhǎng)度和等待時(shí)間的那些結(jié)果給出在表Ⅱ和Ⅲ中。
實(shí)施例1，實(shí)施例4和實(shí)施例7的化合物顯示出潛在的催眠活性，誘發(fā)以高比例的慢波睡眠為特征的睡眠。就清醒，瞌睡和慢SWS階段的時(shí)間長(zhǎng)度和等待時(shí)間而言，這三種化合物誘發(fā)明顯的催眠效果。
表Ⅱ在口服和靜脈內(nèi)途徑施用實(shí)施例1(試驗(yàn))的化合物和載體單獨(dú)(安慰劑10ml乙醇/PEG/水；10/40/50；v/v/v)之后，在120分鐘觀察時(shí)間中的睡眠階段和睡眠等待階段
學(xué)生檢驗(yàn)-Newman-Keuls由相同字母(A、B或C)表示的平均值沒有顯著差異。
表Ⅲ在經(jīng)口途徑施用實(shí)施例4(試驗(yàn))的化合物、實(shí)施例7(試驗(yàn))的化合物和載體單獨(dú)(安慰劑10ml乙醇/PEG/水；10/40/50；v/v/v)之后，在120分鐘觀察時(shí)間中的睡眠階段和睡眠等待階段
3．對(duì)小雞的催眠和鎮(zhèn)靜效果對(duì)于椅式標(biāo)簽JA657品種的10-14天大小的小雞，以上制備的根據(jù)本發(fā)明的衍生物(它們的測(cè)試結(jié)果給出在以下表Ⅳ中)的催眠和鎮(zhèn)靜效果與三種參考產(chǎn)品地西泮、戊巴比妥鈉和褪黑激素的那些效果，以及與兩種具有致幻覺性能的精神刺激藥(psychostimulant)10-甲氧基哈梅藍(lán)和駱駝蓬堿(是3,4-二氫-β-咔啉)的效果進(jìn)行對(duì)比。該動(dòng)物接受由12小時(shí)黑暗(20.00點(diǎn)鐘到9.00點(diǎn)鐘)和12小時(shí)亮光(8.00點(diǎn)鐘到20.00點(diǎn)鐘)組成的交替光照程序。在該小雞的第一周養(yǎng)育過程中環(huán)境溫度是25℃和在隨后的第二周中是22℃。白天，由放置在動(dòng)物飼養(yǎng)圈地板上方30厘米處的鹵素?zé)?300W)提供光照。在該試驗(yàn)中，小雞的活重是在85g和120g之間。該試驗(yàn)是在14.00和15.00h之間進(jìn)行。這些小雞是按3組分配到同樣的30厘米×50厘米×30厘米的動(dòng)物飼養(yǎng)圈中。這些試驗(yàn)產(chǎn)物作為在25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG 400/水混合物中的溶液，以0.2ml溶液/100g活重的比率，肌內(nèi)施用(IM)到胸大肌中。試驗(yàn)產(chǎn)物(本發(fā)明的新型化合物和參考物質(zhì))的施用劑量是0.25μmol到2μmol/l00g活重。該安慰劑對(duì)應(yīng)于0.2ml的25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG400/水混合物。
該試驗(yàn)產(chǎn)物在25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG 400/水/混合物中的溶液是在施用時(shí)通過將從2.5-20μmol精確稱量的產(chǎn)物獲得的儲(chǔ)備溶液相繼稀釋，向其依次添加0.5ml純乙醇和1ml PEG 400，由超聲波攪拌，然后用0.5ml專供注射制劑用的蒸餾水補(bǔ)償?shù)?ml而最終制得。表Ⅳ給出了在IM施用0.25-2μmol已溶于0.2ml的乙醇/PEG 400/蒸餾水混合物(25/50/25；v/v/v)中的被測(cè)試產(chǎn)物/100g活重的劑量之后所獲得的結(jié)果。對(duì)于每只小雞，將注射體積作為實(shí)際活重的函數(shù)調(diào)節(jié)至0.2ml/100g活重。
觀察到的參數(shù)是2小時(shí)(即對(duì)于這一生長(zhǎng)時(shí)期的小雞而言等同于6個(gè)理論清醒/睡眠周期)中這些小雞的運(yùn)動(dòng)活性和意識(shí)狀態(tài)。它們被攝像機(jī)攝錄90分鐘，前30分鐘是該裝置的調(diào)試時(shí)間。
在下面表Ⅰ中給出了試驗(yàn)產(chǎn)物對(duì)于10-14天大小的小雞的白天活性的催眠和鎮(zhèn)靜效果，該小雞接受自出生以來(lái)一直光照48小時(shí)的程序，然后接受12小時(shí)日光(8.00h-20.00h)和12h黑暗(20.00h-8.00h)的交替光照程序直至試驗(yàn)前為止。在一天中在14.00h和15.00h之間進(jìn)行試驗(yàn)。
對(duì)于各試驗(yàn)產(chǎn)物，對(duì)每批3只動(dòng)物取幾個(gè)系列的測(cè)量值，所給出的各值是每批3只小雞的平均值。當(dāng)批數(shù)大于或等于2時(shí)，所給出的數(shù)據(jù)是所觀察到的平均極限值。
表Ⅳ
Key-NA不適用，在整個(gè)觀察期間動(dòng)物保持清醒-FAT進(jìn)入睡眠狀態(tài)的時(shí)間，等于從活躍的清醒狀態(tài)到無(wú)意識(shí)狀態(tài)所經(jīng)過的時(shí)間-ST睡眠時(shí)間，等于從進(jìn)入睡眠狀態(tài)到清醒的睡眠時(shí)間長(zhǎng)度。
-鎮(zhèn)靜時(shí)間在醒來(lái)之后，與以上定義的階段2對(duì)應(yīng)的非活躍狀態(tài)的時(shí)間。
在進(jìn)行試驗(yàn)的條件(施用時(shí)間，在14.00h和15.00h之間，在該階段中動(dòng)物接受光照)下褪黑激素沒有催眠活性。
通過讓小雞依次接受交替光照和持久光照的兩程序，我們已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)揭示了褪黑激素沒有直接的催眠活性，這是其結(jié)構(gòu)所固有的。它的催眠活性取決于在施用褪黑激素時(shí)在小雞的松果腺中酶N-轉(zhuǎn)乙酰酶(NAT)的活性。NAT酶是乙?；浮Ｔ谛‰u的松果腺有NAT酶存在的情況下，褪黑激素的IM施用誘發(fā)高強(qiáng)度的催眠效果(對(duì)于等于1μmol褪黑激素/100g活重的劑量，睡眠時(shí)間在250和300分鐘之間)。褪黑激素因此是具有直接催眠活性的乙?；x物的前體。本發(fā)明的化合物是褪黑激素的有催眠作用的乙酰基代謝物的類似物。
與褪黑激素相反，以上所述的本發(fā)明所有衍生物具有直接的催眠和鎮(zhèn)靜活性，它與施用時(shí)間即N-轉(zhuǎn)乙酰酶在CNS中的水平無(wú)關(guān)。
所獲得的結(jié)果揭示了，對(duì)于本發(fā)明的衍生物，它的催眠效果高于參考產(chǎn)物(戊巴比妥，褪黑激素)和等同物的催眠效果或甚至優(yōu)于地西泮。
根據(jù)本發(fā)明的衍生物因此特別理想地用于治療睡眠障礙和與褪黑激素活性的紊亂有關(guān)的疾病。
實(shí)施例實(shí)施例1ETCARB07分子式C18H20N2O2M=296,36g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)甲氧基苯基肼磺酸鹽(5g-20.7mmol)和N(4,4-二乙氧基丁基)丁酰胺(4.8g-20.7mmol)在500ml燒瓶中在商購(gòu)四氫呋喃(85ml)中進(jìn)行混合。將介質(zhì)加熱使THF回流，然后滴加乙酸(25％)(35ml)。透明的黃色混合物在80-85℃之間的溫度下攪拌6小時(shí)。在冷卻之后，反應(yīng)介質(zhì)被轉(zhuǎn)移到2升錐形燒瓶(Erlenmeyer flask)，然后通過添加碳酸鈉飽和溶液(～100ml)將其堿化至pH值＞7。潷析出有機(jī)相，水相兩次用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將有機(jī)相合并和依次用碳酸鈉飽和溶液(70ml)和用水(70ml)洗滌。所獲得的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥和在減壓下蒸發(fā)溶劑直至出現(xiàn)晶體為止(～5ml乙酸乙酯)。在用乙醚(50ml)稀釋后將該溶液在冰箱中放置一夜。通過過濾獲得晶體、用乙醚洗滌和真空干燥。然后獲得N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺(3.3g-R=61％)。
對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
方法1將丙烯酸(0.71ml,1.1eq.)加入到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(2.34g)在DMF(20ml)中的溶液中。將溶于DMF(3ml)中的二苯基磷?；B氮化物(2.1ml,1.06eq.)滴加進(jìn)去，接著滴加三乙胺(2.85ml,2.1eq.)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶之后，回收到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1.6g,56％)。
方法2將溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反應(yīng)燒瓶裝上水分離器，介質(zhì)被加熱使二甲苯回流24小時(shí)。在減壓下蒸餾出二甲苯。按以上方法提純產(chǎn)物。NMR1H(CDCl3)1.29(t,3H)；2.44和2.54(2m，6H)；2.86(t,2H)；3.86(s,3H)；4.08(t,2H)；6.87(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.95(d 2.4Hz,1H)；7.27(d 8.7Hz,1H)；8.04(寬s,1H)質(zhì)譜m/z296(M+.),281(100)精確質(zhì)量計(jì)算值296.1524實(shí)測(cè)值296.1545熔點(diǎn)223℃實(shí)施例2HECARB07分子式C22H28N2O2M=352,47g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-己基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)辛酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-庚基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
將溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-庚基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反應(yīng)燒瓶裝上水分離器，介質(zhì)加熱使二甲苯回流48小時(shí)。在減壓下蒸餾出二甲苯。產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
NMR1H(CDCl3)0.92(t,3H)；1.42(m,8H)；2.40(t,2H)；2.50(m,4H)；2.56(t,2H)；3.86(s,3H)；4.08(t,2H)；6.87(dd 2.4和8.7Hz,H)；6.94(d 2.4Hz,1H)；7.23(d 8.7Hz,1H)；8.04(寬s,1H)。
質(zhì)譜m/z352(M+.),281(100)熔點(diǎn)140℃實(shí)施例3IPCARB07結(jié)構(gòu)式C19H22N2O2M=310,39g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-異丙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-3-甲基丁酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-異丁基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
將溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-異丁基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反應(yīng)燒瓶裝上水分離器，介質(zhì)加熱使二甲苯回流48小時(shí)。在減壓下蒸餾出二甲苯。產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
NMR1H(CDCl3)1.20(d,6H)；2.35和2.47(2m,4H)；2.87(t,2H)；3.38(m,1H)；3.86(s,3H)；4.06(t,2H)；6.87(dd 2.4和9Hz,1H)；6.95(d2.4Hz,1H)；7.32(d 9Hz,1H)；質(zhì)譜m/z310(M+.)，295(100)熔點(diǎn)251-252℃實(shí)施例4PHCARB07分子式C22H20N2O2M=344,41g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-苯乙酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-芐基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
將丙烯酸(0.75ml,1.1eq.)加入到1-芐基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(2.8g)在DMF(20ml)中的溶液中。將溶于DMF(3ml)中的二苯基磷?；B氮化物(2.1ml,1.06eq.)滴加進(jìn)去,接著滴加三乙胺(2.85ml,2.1eq.)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿/甲醇洗脫液)，回收9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1.6g,56％)。
NMR1H(CDCl3)2.71(m,4H)；2.91(t,2H)；3.83(s,3H)；4.20(t,2H)；6.76(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.84(d 8.7Hz,1H)；6.90(d 2.4Hz,1H)；6.93(寬s,1H)；7.42和7.50(m,5H)
質(zhì)譜m/z344(M+.)(100),253熔點(diǎn)235℃實(shí)施例5CO2ETCARB07分子式C19H20N2O4M=340,37g.mol-1結(jié)構(gòu) 1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)3-((2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的咔啉。
將氫氧化鈉溶液(1N,3ml)加入到所獲得的咔啉(800mg)在苯(10ml)中的溶液中，隨后添加四丁銨硫酸氫鹽(0.1eq.)。然后在0℃下添加丙烯酰氯(0.27ml)，然后經(jīng)過一夜讓混合物恢復(fù)到室溫。產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行分離(氯仿/甲醇)，因此獲得1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR1H(CDCl3)1.42(t,3H)；2.60(t,2H)；2.85(t,2H)；2.97(t,2H)；3.89(s,3H)；4.30(t,2H)；4.35(q,2H)；6.96(d 2.1Hz,1H)；7.01(dd 2.1和7.5Hz,1H)；7.35(d 7.5Hz,1H)；質(zhì)譜m/z340(M+),294(100)熔點(diǎn)174-175℃實(shí)施例66ETETCARB07分子式C20H24N2O2M=324,42g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1,10-二乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-6-乙基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到7-乙基-1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
將丙烯酸(0.22ml,1.1eq.)加入到7-乙基-1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(764mg)在DMF(20ml)中的溶液中，添加丙烯酸(0.22ml，1.1eq)。將溶于DMF(3ml)中的二苯基磷?；B氮化物(1.06eq.)滴加進(jìn)去，接著滴加三乙胺(2.1eq.)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿/甲醇洗脫液)，回收9-甲氧基-1,10-二-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(28％)。
NMR1H(CDCl3)1.26(m,6H)；2.41和2.58(2m,6H)；2.70(q,2H)；2.87(t,2H)；3.87(s,3H)；4.07(t,2H)；6.88(1s,1H)；7.19(s,1H)；8.33(寬s,1H)。
質(zhì)譜m/z324(M+.),309(100)熔點(diǎn)204℃實(shí)施例7ETCARB07S分子式C18H20N2OSM=312,42g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮制備在110℃下分幾份將Lawesson氏試劑(0.5mmol)加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(300mg，1.0lmmol)在無(wú)水甲苯(15ml)中的溶液中。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(99/1氯仿/甲醇洗脫液)，于是回收9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(60％產(chǎn)率)。
NMR1H(CDCl3)1.32(t,3H)；2.32(t,2H),2.65(q,2H)；2.98(t,2H)；3.08(t,2H)；3.89(5,3H)；4.80(t,2H)；6.91(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.98(d 2.4Hz，1H)；7.34(d 8.7Hz,1H)；8.11(寬s,1H)質(zhì)譜m/z312(M+.)(100),297
熔點(diǎn)118℃實(shí)施例8ETDHCARB07分子式C18H22N2O2M=298,38g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(500mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(500mg)在乙醇中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(76％)。
NMR1H(CDCl3)0.79(t,3H)；1.13(2m,2H)；1.95(m,2H)；2.20(m,1H)；2.45(m,2H)；2.77(m,2H)；3.87(s,3H)；4.88(s,1H)；5.09(m,1H)；6.78(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.92(d 2.4Hz,1H)；7.25(d 8.7Hz,1H)；8.77(寬s,1H)熔點(diǎn)207℃實(shí)施例9ETNAPH7分子式C20H21NO2M=307,39g.mol-1
結(jié)構(gòu) 11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮制備將POCl3(4.6ml)加入到N(2-(7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丁酰胺(2.27g,11.1mmol)在甲苯(80ml)中的回流溶液中。在3小時(shí)之后，在減壓下除去甲苯。將殘余物調(diào)和在KOH溶液(40％)中?；旌衔锶缓笥肊tOAc(×3)萃取。在用MgSO4干燥有機(jī)相之后，除去溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于DMF(5ml)，添加丙烯酸(0.94ml,1.2eq.)。將溶于DMF(3ml)中的二苯基磷?；B氮化物(2.7ml，1.1eq.)滴加進(jìn)去，接著滴加三乙胺(3.67ml，2.6eq.)。通過從20/80 EtOAc/P.E.混合物中重結(jié)晶，獲得11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(329mg)。
NMR1H(CDCl3)1.17(t,3H)；2.38(m,4H)；2.58(t,2H)；3.16(t,2H)；3.82(t,2H)；3.95(s,3H)；7.17(dd,1H)；7.29(d,1H)；7.33(d,1H)；7.66(d,1H)；7.76(d,1H)熔點(diǎn)105-107℃實(shí)施例10PHNAPH7分子式C24H21NO2M=355,43g.mol-1結(jié)構(gòu) 3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮制備將POCl3(1.4ml)加入到N(2-(7-甲氧基-萘-1-基)乙基)苯基乙酰胺(600mg)在甲苯(100ml)中的回流溶液中。在3小時(shí)之后，在減壓下除去甲苯。將殘余物調(diào)和在KOH溶液(40％)中?；旌衔锶缓笥肊tOAc萃取(×3)。在用MgSO4干燥有機(jī)相之后，除去溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于DMF(4.5ml)，添加丙烯酸(0.15ml,1.1eq.)。將溶于DMF(1ml)中的二苯基磷?；B氮化物(0.45ml，1.1eq.)滴加進(jìn)去，接著滴加三乙胺(0.55ml,2.1eq.)。回收到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(170mg，產(chǎn)率25％)。
NMR1H(CDCl3)2.70(m,4H)3.32(t,2H)；3.88(t,2H)；3.94(5,3H)；6.74-7.60(10H)熔點(diǎn)152-154℃實(shí)施例11PHCARB07S分子式C22H20NOSM=360,47g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a][β]喹嗪-4-硫酮制備在110℃下分幾份將Lawesson氏試劑(180mg,0.47mmol)加入到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(164mg,0.47mmol)在無(wú)水的甲苯(10ml)中的溶液中。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(氯仿洗脫液)，因此回收9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(130mg,76％產(chǎn)率)。
NMR1H(CDCl3)1.32(t,3H)；2.32(t,2H)，2.65(q,2H)；2.98(t,2H)；3.08(t,2H)；3.89(s,3H)；4.80(t,2H)；6.91(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.98(d 2.4Hz,1H)；7.34(d 8.7Hz,1H)；8.11(寬s,1H)熔點(diǎn)180℃實(shí)施例12DEETCARB07S分子式C18H18N2OSM=310,41g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮制備
將叔丁醇鉀(665mg,5.9mmol)加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(500mg,1.6mmol)在DMF(42ml)中的溶液中。在使反應(yīng)裝置處于真空下之后，混合物在正常氧壓力下攪拌一夜。然后依次添加水(15ml)和濃鹽酸(3ml)。將該溶液在冰箱中存放4小時(shí)。在過濾后，獲得9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(150mg,產(chǎn)率=30％)。
NMR1H(CDCl3)1.38(t,3H),2.93(q,2H),3.06(t,2H),3.90(s,3H),5.06(t,2H),7.03(d+s,2H),7.19(d,1H),7.3(d,1H),7.62(d,1H),8.43(寬s,1H)質(zhì)譜m/z310(M+.),295,155熔點(diǎn)212℃實(shí)施例13FPHCARB07分子式C22H19N2O2FM=362,40g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-(對(duì)-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N-[2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(對(duì)-氟苯基)乙酰胺(1.15g,3.5mmol)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(對(duì)-氟芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(1.06g)，然后將它直接溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中。
將混合物冷卻至0℃，依次滴加丙烯酸(0.24ml,3.5mmol)，二苯基磷?；B氮化物((PHO)2P(O)N3)(0.74ml,3.5mmol)在DMF(2ml)中的溶液，和三乙胺(1ml,7.8mmol)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(對(duì)-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(750mg，產(chǎn)率=58％)NMR1H(CDCl3)2,71(m,4H),2,89(t,2H),3,82(s,3H),4.19(t,2H),6.77(dd,9Hz和3Hz,1H),6.9-7.20和7.38(3m,7H)質(zhì)譜m/z362(M+.),319,253熔點(diǎn)191℃實(shí)施例14ANCARB07分子式C23H22N2O3M=374,43g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-(對(duì)-甲氧苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N-(2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(對(duì)-甲氧苯基)乙酰胺(800mg,2.1mmol)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(對(duì)-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉，它被直接溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中。
將混合物冷卻至0℃，依次滴加丙烯酸(0.15ml,2.2mmol)，二苯基磷?；B氮化物((PHO)2P(O)N3)(0.45ml,2mmol)在DMF(2ml)中的溶液，和三乙胺(0.53ml,4mmol)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(對(duì)-甲氧苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(213mg，產(chǎn)率=27％)。
NMR1H(CDCl3)2.67(m,4H),2.90(t,6Hz,2H),3.83(s,3H),3.91(5,3H),4.20(t,6Hz,2H),6.77，6.88,7.04和7.33(m,7H)質(zhì)譜m/z374(M+.100),359,253,187熔點(diǎn)154-155℃實(shí)施例15DMACARB07分子式C24H25N3O2M=387,48g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-(對(duì)-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N-(2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(對(duì)-二甲氨基苯基)乙酰胺進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(對(duì)-二甲氨基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉，它被直接溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)中。
將混合物冷卻至0℃，依次滴加丙烯酸，二苯基磷?；B氮化物((PHO)2P(O)N3)在DMF中的溶液，和三乙胺。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(對(duì)-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR1H(CDCl3)2.69(m,4H),2.89(t,2H),3.04(s,6H),3.82(s,3H),4.20(t,2H),6.80(m,3H),6.89(m,2H),7.25(d,2H),7.29(寬s,1H)質(zhì)譜m/z387(M+.),194,142,134(100)實(shí)施例16PYRCARB07分子式C21H19N3O2M=345,40g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-(吡啶-2’-基)-乙酰胺(1.2g-3.9mml)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(2-吡啶基甲基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2-咔啉。
向1-(2-吡啶基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(760mg-2.6mmol)在DMF(9ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.18ml)。滴加二苯基磷酰基疊氮化物(0.55ml)在DMF(3ml)中的溶液，然后滴加三乙基胺(0.75ml)。
在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿/甲醇)，回收到9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(230mg-17.5％)。
NMR1H(CDCl3)2,73(m,2H)；2,85(m,2H)；2,94(t,2H)；3,18(s,3H),4,24(t,2H)；6,85(dd 2,4et 9Hz,1H)；6,93(d 2,4Hz,1H)；7,10(d9Hz,1H)；7,30(dd,1H)；7,45(d,1H)；7,80(dd,1H)；8,75(d,1H)質(zhì)譜m/z345(M+-,100),330,316,302熔點(diǎn)＞260℃實(shí)施例17 NPHCARB07分子式C23H19N3O4M=389,41g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-對(duì)硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-對(duì)-硝基苯基-乙酰胺(360mg-1mmol)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(對(duì)硝基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
向1-(對(duì)硝基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉在DMF(10ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.07ml)。依次滴加二苯基磷?；B氮化物(0.21ml)和三乙胺(0.26ml)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(洗脫液AcOEt/EP-50/50)，回收到9-甲氧基-1-對(duì)-硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(163mg-41％)。
NMR1H(CDCl3)2,75(m,4H)；2,92(t,2H)；3,82(s,3H)；4,17(t,2H)；6,80(dd 3 et 9Hz,1H)；6,90(d 3Hz,1H)；6,92(d 9Hz,1H)；7,59(d,9Hz,1H)；8,32(,9Hz,1H)。
熔點(diǎn)138-140℃實(shí)施例18TOLCARB07分子式C23H22N2O2M=358,43g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-對(duì)-甲苯基-乙酰胺(2.12mg-6.6mmol)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)得到1-(對(duì)甲基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉。
向1-(對(duì)甲基芐基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉在DMF(15ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.46ml)。依次滴加二苯基磷?；B氮化物(1.4ml)和三乙胺(1.75ml)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿/甲醇洗脫液)，回收9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR1H(CDCl3)；2,46(s,3H)；2,73(m,4H)；2,88(t,2H)；3,82(s,3H)；4,20(t,2H)；6,75(dd 2et 9Hz,1H)；6,84(d 9Hz,1H)；6,88(d2Hz,1H)；7,03(s大,1H)；7,30(m,4H)
熔點(diǎn)198℃實(shí)施例19PHDHCARB07分子式C22H22N2O2M=346.42g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(900mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(2.4g)在乙酸乙酯-乙醇1/1混合物(160ml)中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。
在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(2.3g,產(chǎn)率=95％)。
NMR1H(CDCl3)2.05(m,1H),2.28(m,1H),2.47(m,2H),2.74(m,1H),2.97(m,2H),3.81(m+s,4H),5.18(m,2H),6.71(dd,2.4Hz和9Hz,1H),6.89(d,2.4Hz,1H),6.93(d,9Hz,1H),7.25(m,5H),7.5(寬s,1H)。
質(zhì)譜m/z346(M+.),242,200。
熔點(diǎn)162℃
實(shí)施例20FPHDHCARB07分子式C22H21N2FO2M=364.41gmol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-(對(duì)氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(50mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-(對(duì)氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(64mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到9-甲氧基-1-(對(duì)-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(21mg,產(chǎn)率=33％)。
NMR1H(CDCl3)2.05(m,1H),2.40(m,3H),2.74(m,1H),2.90(m,2H),3.80(1s+1m,4H),5.19(m,2H),6.71(dd,2.4和9Hz,1H),6.92(m,3H),6.97(d,8.7Hz,1H),7.18(m,2H),7.52(寬s,1H)。
質(zhì)譜m/z364(M+.),242,200。
熔點(diǎn)162-166℃實(shí)施例21PHDHNAPH7分子式C24H23NO2M=357.45g.mol-1結(jié)構(gòu) 3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮制備將碳酸氫鈉(20mg)和披鈀木炭依次加入到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(30mg)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(25mg,產(chǎn)率83％)。
NMR1H(CDCl3)2.14(m,1H),2.48-3.16(m,5H),3.13(d,15.6Hz,1H),3.94(m+s,4H),5.16(ddd,12.8Hz,5.1Hz和2.1Hz,1H),5.28(d,4.4Hz,1H),6.89-7.13(m,8H),7.55(d,8.5Hz,1H),7.62(d,9.6Hz,1H)。
質(zhì)譜m/z357(M+.),329,253,211熔點(diǎn)175℃實(shí)施例22ETDHNAPH7分子式C20H23NO2M=309.40g.mol-1結(jié)構(gòu)
11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮制備將碳酸氫鈉(30mg)和披鈀木炭依次加入到11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(74mg)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到3-甲氧基-11-乙基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(50mg，產(chǎn)率67％)。
NMR1H(CDCl3)0.73(t,6.8Hz,3H),1.08(m,2H),2.05(m,2H),2.30-3.05(m,5H),3.16(d,16.OHz,1H),3.96(s,3H),5.02(寬s,1H),5,17(ddd,12.4Hz,4.4Hz和16Hz,1H),7.12-7.21(m,3H),7.67(d,8.6Hz,1H),7.73(d,8.6Hz,1H)。
質(zhì)譜m/z309(M+.),253,225,211。
熔點(diǎn)206℃實(shí)施例23ANIDHCARB07分子式C22H23N3O2M=361.45g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-對(duì)氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(50mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-對(duì)硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(91mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到9-甲氧基-1-對(duì)氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(37mg，產(chǎn)率44％)。
NMR1H(CDCl3)1.95(m,1H),2.28(m,1H),2.40(m,2H),2.90(m,2H),3.70(m,1H),3.80(m,3H),4.20(寬s,2H),5.20(m,2H),6.49(d,8.3Hz,1H),6.65(dd,8.7Hz,2.4Hz,1H),6.83(d,2.4Hz,1H),6.90(d,8.4Hz,1H),6.95(d,8.7Hz,1H)。
質(zhì)譜m/z361(M+.),242,200,181。
熔點(diǎn)165-166℃實(shí)施例24PHDHCARB07S分子式C22H22N2OSM=362.48g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮制備
在110℃下向9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(520mg)在無(wú)水甲苯(50ml)中的溶液中添加少量Lawesson reactif(640mg)。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，該產(chǎn)物通過在SiO2上進(jìn)行柱色譜分離(洗脫液氯仿/甲醇，99/1)，獲得該9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(160mg，產(chǎn)率30％)。
NHR1H(CDCl3)1.95(m,1H),2.20(m,1H),2.72(dd,12Hz,j=2.8Hz,1H),2.97(m,3H),3.41(m,1H),3.80(m+s,4H),5.33(d,j=4Hz,1H),5.93(dd,5.1Hz和1.3Hz,1H),6.71(dd,8.7Hz和2,4Hz,1H),6.83(d,2.4Hz,1H),6.94(d,8.7Hz,1H),7.20(m,5H)。
熔點(diǎn)242-244℃實(shí)施例25ETNAPH7S分子式C20H21NOSM=323.45g.mol-1結(jié)構(gòu) 11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮制備在110℃下向11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(45mg)在無(wú)水甲苯(10ml)中的溶液添加少量Lawesson reactif(70mmol)。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，該產(chǎn)物通過在SiO2上進(jìn)行柱色譜分離(洗脫液二氯甲烷)，獲得該11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮(32mg，產(chǎn)率7096)。
NMR1H(CDCl3)1.14(t,7.3Hz,3H),2.35(m,4H),3.13(t,7.7Hz,2H),3.25(t,6Hz,2H),3.99(s,3H),4.27(t,6Hz,2H),7.19(dd,8.5和2.4Hz,1H),7.28(m,2H),7.67(d,8.5Hz,1H),7.76(d,8.9Hz,1H)。
熔點(diǎn)164-166℃實(shí)施例26PHNAPH7S分子式C24H21NOSM=371.49g.mol-1結(jié)構(gòu) 3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮制備在110℃下向3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮(50mg)在無(wú)水甲苯(10mL)中的溶液添加少量Lawesson reactif(66mg)。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，該產(chǎn)物通過在SiO2上進(jìn)行柱色譜分離(二氯甲烷)，獲得該3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮(37mg，產(chǎn)率74％)。
NMR1H(CDCl3)2.71(t,7.8Hz,1H),3.36(m,4H),3.97(s,3H),4.36(t,6.2Hz,1H),6.68(d,8.5Hz,1H),7.18(m,8H),7.63(d,8.7Hz,1H)。
熔點(diǎn)136℃實(shí)施例27ETDHCARB07S
分子式C18H22N2OSM=314.44g.mol-1結(jié)構(gòu) 1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮制備在110℃下向1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(262mg)在無(wú)水甲苯(20ml)中的溶液中添加少量Lawesson reactif(208mg)。在回流30分鐘和蒸發(fā)掉甲苯之后，該產(chǎn)物通過在SiO2上進(jìn)行柱色譜分離(洗脫液氯仿/甲醇，99/1)，獲得該1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(30mg，產(chǎn)率11.5％)。
NMR1H(CDCl3)0.81(t,3H),1.06(m,2H),1.90(m,2H),2.30(m,1H),2.80(m,5H),3.85(s,3H),4.94(s,1H),6.08(m,1H),6.87(dd,2.4和8.7Hz,1H),6.96(d,2.4Hz,1H),7.26(d,8.7Hz,1H),7.82(s大,1H)。
熔點(diǎn)124℃實(shí)施例28CO2ETDHCARB07分子式C19H22N2O4M=342.39g.mol-1結(jié)構(gòu)
1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(10mg)和披鈀木炭依次加入到1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(50mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。因此回收到1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(30mg，產(chǎn)率=60％)。
NMR1H(CDCl3)1.02(t,3H),2.15(m,2H),2.85(m,8H),3.35(m,1H),3.85(s,3H),4.05(t,2H),5.08(m,2H),6.82(dd,8.7和2.4Hz,1H),6.92(d,2.4Hz,1H),7.21(d,8.7Hz,1H),8.24(寬s,1H)。
質(zhì)譜m/z342(M+.),286,269,240,199。
熔點(diǎn)213℃實(shí)施例29TOLDHCARB07分子式C23H24N2O2M=360.46g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備
將碳酸氫鈉(50mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(55mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)掉溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，因此回收到9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(32mg，產(chǎn)率58％)。
NMR1H(CDCl3)2.04(m,1H),2.23(m,1H),2.29(s,3H),2.46(m,2H),2.74(m,1H),2.94(m,2H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),5.20(m,1H),5.24(d,1H),6.71(dd,2.4Hz和8,7Hz,1H),6.87(d,2.4Hz,1H),6.93(d,8.7Hz,1H),7.08(d,8.0Hz,2H),7.16(d,8.0Hz,2H),7.2(1H,NH)。
實(shí)施例30ANDHCARB07分子式C23H24N2O3M=376.46g.mol-1結(jié)構(gòu) 9-甲氧基-1-對(duì)甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備將碳酸氫鈉(50mg)和披鈀木炭依次加入到9-甲氧基-1-對(duì)甲氧基苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(43mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氫氣氛圍中將混合物攪拌一夜。在過濾和蒸發(fā)掉溶劑之后，粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，因此回收到9-甲氧基-1-對(duì)甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(24mg，產(chǎn)率56％)。
NMR1H(CDCl3)2.05(m,1H),2.25(m,1H),2.46(m,2H),2.74(d,1H),2.54(m,2H),3.68(m,1H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),5.14(m,1H),5.23(d,5.5Hz,1H),6.72(dd,2.4和8.7Hz,1H),6.82(d,8.7Hz,2H),6.87(d,2.4Hz,1H),6.96(d,8.7Hz,1H),7,17(d,8.7Hz,2H)。
熔點(diǎn)242℃實(shí)施例31DIETCARB07分子式C20H26N2O2M=326.43g.mol-1結(jié)構(gòu) 1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備5-甲氧基色胺(494mg-2.59mmol)和(4-乙基-4-甲?；?己酸乙酯(522mg-2.61mmol)在50mL燒瓶中在商購(gòu)甲苯(27ml)中進(jìn)行混合。
在2小時(shí)的時(shí)間中，將介質(zhì)加熱到甲苯回流狀態(tài)。在冷卻之后，在減壓下蒸發(fā)掉甲苯，添加乙酸(1ml)。
在2小時(shí)的時(shí)間中，將介質(zhì)加熱到乙酸回流狀態(tài)。在冷卻之后，添加水(25ml)，固體沉淀出來(lái)。該固體物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。所獲得的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥和在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。
在硅膠上進(jìn)行分離之后(氯仿/甲醇-97.5/2.5洗脫液)，獲得1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(200mg,產(chǎn)率23％)。
NMR1H(CDCl3)0.73(t,7.5Hz,3H),1.02(q,7.5Hz,1H),1.18(t,7.5Hz,3H)1.50(q 7.5Hz,1H),1.60(m,1H),1.80(m,4H),2.49(m,1H),2.76(m,3H),3.85(s,3H),4.83(s,1H),5.17(m,1H),6.84(dd,2.3和8.7Hz,1H),6.85(d,2.3Hz,1H),7.24(d,8.7Hz,1H),7.77(s寬峰,1H)。
熔點(diǎn)229℃實(shí)施例32ETCARB07TL分子式C21H24N2O4M=368.43g.mol-1結(jié)構(gòu) (6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮制備對(duì)N1-(丁?；?-5-甲氧基-(L)-色氨酸乙酯(2.1g)進(jìn)行的Bischler-Napieralski反應(yīng)，得到(3S)-1-丙基-3-乙酯基-6-甲氧基-3,4-氫-2-咔啉(1.5g)。向(3S)-1-丙基-3-乙酯基-6-甲氧基-3,4-二氫-2-咔啉(1.5g)在DMF(20ml)中的溶液中依次滴加丙烯酸(0.35ml)、二苯基磷?；B氮化物(1ml)和三乙胺(2ml)。在硅膠上進(jìn)行分離之后(洗脫液-乙酸乙酯/石油醚-30/70)，回收到(6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫-吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(400mg-17％)。
NMR1H(CDCl3)1.1(t,3H),1.25(t,3H),2.3(m,1H),2.62(m,5H),3.08(dd,6和16Hz,1H),3.53(d,16Hz,1H),3.85(s,3H),4.03(m,2H),6.00(d,6Hz,1H),6.85(dd,2.3和8.7Hz,1H),6.94(d,2.3Hz,1H),7.24(d,8.7Hz,1H),8.13(s寬峰,1H)熔點(diǎn)192℃
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ(Ⅰ＇和Ⅰ″)的衍生物 其中X表示下式的二價(jià)基 R1,R2,R3和R4相互獨(dú)立地表示氫原子，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，芳氧基，低級(jí)芳烷氧基，鹵素或硝基或不飽和脂族鏈，甲?；?，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)烷基羰基氧基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氧基，鹵素(低級(jí))烷基，鹵素(低級(jí))烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，任選取代的羧酰胺，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)R1、R2、R3或R4能夠一起形成可能攜帶氧代基團(tuán)的2,3-二氫吡喃基，R1、R2、R3和R4也相互獨(dú)立地表示全鹵(低級(jí))烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)環(huán)烷氧基，多鹵烷氧基，硫羥基團(tuán)，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，低級(jí)二烷基氨基烷基，氨基烷基，低級(jí)烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，二芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，多鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，多鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷基磺?；?，鹵素(低級(jí))烷基磺酰基，全鹵(低級(jí))烷基磺?；?，芳基磺?；纪榛酋；杌?；R5表示氫原子，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基，低級(jí)芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，低級(jí)烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基芳基氨基，二芳基氨基，鹵素(低級(jí))烷基磺?；?，烷基磺酰基或芳基磺?；?，R5也表示鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，羥基，低級(jí)環(huán)烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羥基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，甲?；图?jí)環(huán)烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基-羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷基磺?；u(低級(jí))烷基磺?；纪榛酋；杌?；R6,R7,R9,R10,R12,R13,R14和R15相互獨(dú)立地表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羥烷基，烷氧基烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低級(jí)烷基羰基氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，鹵代(低級(jí))烷基羰基氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，全鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，低級(jí)芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，甲酰基，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)環(huán)烷基磺酰基，鹵素(低級(jí))烷基磺?；?，全鹵(低級(jí))烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺?；u素，氰基或硝基；R8表示低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，羥烷基，烷氧基烷基，鹵素(低級(jí))烷基，全鹵(低級(jí))烷基，芳基，低級(jí)烷基芳基，鹵素芳基，低級(jí)烷氧基芳基，硝基芳基，氨基芳基，二(低級(jí))烷基氨基芳基，吡啶基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，低級(jí)烷基羰氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，鹵素(低級(jí))烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，鹵素(低級(jí))烷基羰基氨基，多鹵(低級(jí))烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低級(jí)芳烷基羰基氨基，甲?；?，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，鹵素(低級(jí))烷基羰基，全鹵(低級(jí))烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)環(huán)烷氧基羰基，鹵代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)環(huán)烷基磺?；u素(低級(jí))烷基磺?；?，全鹵(低級(jí))烷基磺?；蓟酋；?，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基或硝基；R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13和R15能夠表示，但R8和R15、R9和R10、R12和R13都不同時(shí)，羥基，硫羥基團(tuán)，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，單或多鹵烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)環(huán)烷基硫基，單或多鹵烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基氨基，芳基氨基；而且 也能夠表示羰基C=O，硫代羰基C=S，基團(tuán)C=N-R16，或以下基團(tuán) R11表示氧原子，硫原子，R16表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳烷基，羥基基團(tuán)，低級(jí)烷氧基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基；R17和R18相互獨(dú)立地表示氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，芳基，芳烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)環(huán)烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低級(jí)烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，低級(jí)烷基羰氧基，低級(jí)環(huán)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二芳基氨基，任選取代的羧酰胺，甲酰胺，低級(jí)烷基羰基氨基，低級(jí)環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，甲?；图?jí)烷基羰基，低級(jí)環(huán)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺酰基，芳基磺酰基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，具有通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″) R8是任選被烷基、鹵素、氨基、烷氧基、烷氧基羰基取代的烷基，任選被烷基、鹵素、硝基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基取代的芳基，該芳基例如是苯基，吡啶基X優(yōu)選表示下式的二價(jià)基團(tuán) (R5=R6=R7=H)R11優(yōu)選表示氧原子或硫原子；R2表示羥基或低級(jí)烷氧基且優(yōu)選甲氧基；R3表示氫原子或烷基且優(yōu)選甲基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的衍生物，其中R8是乙基，己基，異丙基，苯基，氟苯基，甲氧基苯基，氨基苯基，二甲基氨基苯基，硝基苯基，對(duì)-甲基苯基，乙酯基，吡啶基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，具有通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″) R15是氫原子，R8優(yōu)選表示乙基，己基，異丙基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，氨基苯基，二甲氨基苯基，硝基苯基，甲苯基，乙酯基，吡啶基；或R8和R15，兩者相同，表示低級(jí)烷基或任選被烷基、鹵素、氨基、烷氧基取代的芳基；X優(yōu)選表示下式的二價(jià)基團(tuán) (R5=R6=R7=H)R11優(yōu)選表示氧原子或硫原子；R2表示羥基或低級(jí)烷氧基且優(yōu)選甲氧基；R3表示氫原子或烷基且優(yōu)選甲基。
5．根據(jù)前面權(quán)利要求中一項(xiàng)的衍生物，選自以下衍生物1．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，2．9-甲氧基-1-己基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，3．9-甲氧基-1-異丙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，4．9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，5．1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，6．9-甲氧基-1,10-二乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，7．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮，8．9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，9．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮，10．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮，11．9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a][β]-喹嗪-4-硫酮，12．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮，13．9-甲氧基-1-(對(duì)-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，14．9-甲氧基-1-(對(duì)-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，15．9-甲氧基-1-(對(duì)-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，16．9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，17．9-甲氧基-1-對(duì)-硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮18．9-甲氧基-1-對(duì)-甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮,19．9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮,20．9-甲氧基-1-(對(duì)氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮21．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮22．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10,11,11a-六氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-酮23．9-甲氧基-1-對(duì)氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮24．9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮25．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮26．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氫-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]異喹啉-8-硫酮27．1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮28．1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮29．9-甲氧基-1-對(duì)甲苯基-1, 2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮30．9-甲氧基-1-對(duì)甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮31．1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮32．(6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
6．根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)的衍生物，它的外消旋混合物，它的純對(duì)映體，它的按各種比例的混合物，及其治療上可接受的鹽。
7．制備根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)的衍生物的方法。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的制備下面通式的衍生物的方法 通過以下通式Ⅱa的化合物 與羧酸在有或沒有二苯基磷?；B氮化物存在下直接反應(yīng)或與丙烯腈直接反應(yīng)。
9．制備作為中間體的通式Ⅱa的衍生物的方法，通過以下通式Ⅲa的化合物 與五氧化二磷(P2O5)或與三氯氧化磷(POCl3)在合適溶劑中進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)。
10．由通式Ⅱb的衍生物的高錳酸氧化制備通式Ⅱa的衍生物的方法
11．制備通式Ⅱb的衍生物的方法，通過進(jìn)行以下通式Ⅲb的衍生物 與式R8-CH2-CHO化合物或其化學(xué)等同物在還原條件下的Pictet-Spengler反應(yīng)。
12．根據(jù)權(quán)利要求7的制備通式Ⅰc的衍生物的方法， 通過利用鈀碳催化劑由氫與通式Ⅰb的化合物的催化還原反應(yīng)
13．根據(jù)權(quán)利要求7的制備下面通式Ⅰd的衍生物的方法 通過Lawesson氏試劑的反應(yīng)或通過P2S4與通式Ⅰb的化合物反應(yīng)
14．根據(jù)權(quán)利要求7的制備下面通式Ⅰc的衍生物的方法 通過Lawesson氏試劑的反應(yīng)或通過P2S4與以下通式Ⅰc的化合物反應(yīng)
15．根據(jù)權(quán)利要求7的制備下面通式Ⅰf的衍生物的方法 通過氧化劑(如在堿性介質(zhì)中的O2)與以下通式Ⅰb或通式Ⅰd的化合物反應(yīng)
16．制備其中R8和R15相同的通式Ⅰa的衍生物的方法，通過以下通式Ⅲb的衍生物 與式EtO-CO-C(R8)(R15)-COH的化合物或其化學(xué)等同物在還原條件下反應(yīng)。
17．醫(yī)藥產(chǎn)品，特征在于它含有權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的衍生物或根據(jù)權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)的方法獲得的衍生物。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的醫(yī)藥產(chǎn)品，它具有至少一種選自以下這些的活性肌肉松馳(去收縮)，催眠，鎮(zhèn)靜，避孕和止痛活性，用于治療與褪黑激素活性的紊亂有關(guān)的疾病的活性，用于治療抑郁癥和精神障礙，尤其緊張、焦慮、抑郁癥、失眠癥、精神分裂癥、精神病和癲癇癥的活性，用于治療與旅行有關(guān)的睡眠障礙(“時(shí)差癥”)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病的活性，用于治療癌癥的活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ(Ⅰ′和Ⅰ″)的衍生物,其中X表示結(jié)構(gòu)式(a)或(b)的二價(jià)基,R
文檔編號(hào)C07D221/04GK1299361SQ99805687
公開日2001年6月13日 申請(qǐng)日期1999年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月17日
發(fā)明者J－B·弗逖蘭, M·弗逖蘭, J－C·杰克希, M－P·丘安納陶德, B·維歐利奧, O·卡蘭姆 申請(qǐng)人:瑪西夫公司, 貝贊依斯柯維斯柯實(shí)驗(yàn)室公司