專利名稱：新穎的脲衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新穎的脲衍生物，它們對TNF-α的產(chǎn)生具有抑制作用，可用作不同疾病的治療劑，特別是用作自體免疫疾病、例如類風濕性關節(jié)炎的治療劑，本發(fā)明還涉及可用作其合成中間體的新化合物。
背景技術(shù)：
過去人們發(fā)現(xiàn)TNF-α(腫瘤壞死因子-α)是一種誘發(fā)腫瘤部位出血性壞死的因子，現(xiàn)在人們認識到它是一種通過炎癥廣泛參與生物防御-免疫機制的細胞素。不過，TNF-α的過長時間和過度產(chǎn)生導致組織病癥，是一種引發(fā)和加重不同疾病的因素。因此，據(jù)報道，在TNF-α過度產(chǎn)生的病患中抑制TNF-α的過度產(chǎn)生是很重要的(Yamazaki《臨床免疫學》27,1270,1995)。上述文獻引用了很多疾病作為有TNF-α參與的疾病實例，例如關節(jié)風濕病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、惡病質(zhì)、急性傳染病、變態(tài)反應、發(fā)熱、貧血和糖尿病。
據(jù)報道，TNF-α在類風濕性關節(jié)炎和克羅恩氏病危象中起到重要作用，這些是自體免疫疾病(Andreas Eigler等《今日免疫學》18,487,1997)。
TNF-α已知參與不同疾病以及自體免疫疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病和全身性紅斑狼瘡，正如上述文獻所報道的。抑制其產(chǎn)生或抑制其作用的化合物預期可用于不同疾病的治療，并且已經(jīng)開展了多項研究。上述文獻介紹了這些藥物研究的概況(Yamazaki《臨床免疫學》27,1270,1995,Andreas Eigler等《今日免疫學》18,487,1997)。最近，人們發(fā)現(xiàn)，一種參與TNF-α分泌的蛋白酶是金屬蛋白酶，金屬蛋白酶抑制劑對TNF-α產(chǎn)生的抑制作用研究也見諸報道(PCT 508115/1997的
公開日文譯本)。
如上所述，人們已經(jīng)研究了對TNF-α產(chǎn)生具有抑制作用的不同藥物。不過，把注意力集中在藥物的化學結(jié)構(gòu)上就會發(fā)現(xiàn)，根本沒有具有本發(fā)明化合物的化學結(jié)構(gòu)特征的藥物是已知的。本發(fā)明化合物的化學結(jié)構(gòu)特征是化合物以脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)，并且在側(cè)鏈中具有硫原子和酰胺鍵。這類以脲結(jié)構(gòu)作為基本骨架的藥物研究幾乎還沒有報道。而且，在側(cè)鏈中具有硫原子的藥物實際上迄今還沒有報道。
如上所述，由于以脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)并且在側(cè)鏈中具有硫原子和酰胺鍵的化合物實際上還沒有報道，這類化合物的合成研究和化合物的藥理學作用研究、特別是TNF-α產(chǎn)生的抑制作用研究是非常令人感興趣的課題。
發(fā)明的公開本發(fā)明人把注意力集中在幾乎沒有研究過的藥物的脲結(jié)構(gòu)上，對新穎的脲衍生物的合成進行了研究，其中向其一個側(cè)鏈引入硫，向其另一個側(cè)鏈引入酰胺鍵，成功地制備了很多新穎的化合物。本發(fā)明人進一步研究了化合物的藥理學作用，發(fā)現(xiàn)這些新穎的化合物對TNF-α產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制作用。在制備上述新穎的脲衍生物的研究過程中，本發(fā)明人還成功地制備了可用作該衍生物合成中間體的新化合物。
本發(fā)明涉及由下列通式[Ⅰ]代表的化合物及其鹽(就沒有附帶條件而言，以下稱之為“本發(fā)明化合物”)、含有其作為活性成分的藥物組合物和由通式[Ⅲ]代表的化合物，該化合物[Ⅲ]可用作本發(fā)明化合物及其鹽的合成中間體(就沒有附帶條件而言，以下稱之為“本發(fā)明的合成中間體”)。
基團 R2、R3和R4相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基。當R4是低級烷基時，該低級烷基的末端碳可以與該烷基所鍵合的碳結(jié)合形成一個環(huán)烷基環(huán)。
R5和R6相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基。當R5和R6都是低級烷基時，它們可以彼此結(jié)合形成一個環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或RA-CO-取代。
R7是氫、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH。R7可以與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個環(huán)中含有硫的非芳族雜環(huán)，該環(huán)可以在環(huán)中進一步具有羰基。
A1是低級亞烷基。
A2是低級亞烷基。
每個如上定義的低級烷基可以被下列基團取代羥基、環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、芳基、鄰苯二甲酰亞氨基、可以被低級烷磺?；蚍蓟酋；〈碾一A-CO-、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-、RK-CONH-或-CONHOH。
每個如上定義的低級烯基可以被羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基取代。
每個如上定義的環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代。
每個如上定義的芳基可以被低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、芳基、低級烷磺?；⒎蓟酋；E-OCO-、RF-N(RG)-或RK-CONH-取代。
如上定義的環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、芳基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、RA-CO-、RB-O-、RE-OCO-或RF-N(RG)-取代。
RA是低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級烷氧基、芳基-低級烷氧基或RF-N(RG)-。RB是低級烷基或芳基。RC是氫、低級烷基或芳基。RD是低級烷基或芳基。RE是氫、低級烷基或芳基。RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基。RH和RJ相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基。RK是低級烷基、低級烷氧基或芳基。以下適用相同的定義] [適用相同的定義，例外的情況是R7與毗鄰的硫形成環(huán)中含有硫的非芳族雜環(huán)。以下，合成中間體中所用的R7定義與上述相同。]以下詳細描述如上定義的基團。
低級烷基是具有一至八個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、叔丁基或3,3-二甲基丁基。
低級烯基是具有二至八個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基或異丙烯基。
環(huán)烷基是具有三至八個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
環(huán)烯基是具有三至八個碳原子的環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。
低級烷氧基是具有一至八個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
鹵素是氟、氯、溴或碘。
低級亞烷基是具有一至八個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、亞丙基、乙基亞乙基、二甲基亞乙基、丙基亞乙基、異丙基亞乙基或甲基三亞甲基。
芳基是單環(huán)的或稠合多環(huán)的芳族烴基，例如苯基或萘基，或者是雜環(huán)芳基，例如吡啶基、噻吩基或咪唑基。
環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)是環(huán)中具有一個或兩個氮原子的非芳族雜環(huán)，例如哌啶、哌嗪、吡咯啉或高哌嗪(homopiperazine)，或者是環(huán)中具有氮和氧的非芳族雜環(huán)，例如嗎啉。
環(huán)中含有硫的非芳族雜環(huán)是環(huán)中含有一個或兩個硫原子的非芳族雜環(huán)，例如二硫戊環(huán)，或者是環(huán)中進一步具有酮的非芳族雜環(huán)，例如硫內(nèi)酯(硫代內(nèi)酯)。
本發(fā)明中的鹽指任意藥學上可接受的鹽，其實例有無機酸鹽，無機酸例如氫氯酸、硝酸或硫酸；有機酸鹽，有機酸例如乙酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、二酰基酒石酸、苯甲酸或取代的苯甲酸；堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鈣鹽，等等。當幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體存在于本發(fā)明化合物或本發(fā)明中間體中時，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物或本發(fā)明中間體可以是加成鹽的形式，例如水合物和有機溶劑化物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下。
化合物及其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至8)的任意一個或由1)至8)組成的任意組合所定義的。
1)R1選自氫、低級烷基、苯基、RA-CO-、RC-S-和下式[Ⅱ]基團
RA選自低級烷基、低級烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-低級烷氧基和RF-N(RG)-，RC選自低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基和苯基，每個低級烷基可以被苯基或低級烷氧羰基取代，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和硝基的基團取代；2)R2、R3和R4相同或不同，選自氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和萘基，該低級烷基可以被選自下列的基團取代羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、可以被低級烷磺?；虮交酋；〈碾一?、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和RK-CONH-，該低級烯基可以被低級烷基、苯基或萘基取代，RB選自低級烷基和苯基，RC選自氫、低級烷基和苯基，RD選自低級烷基和苯基，RE選自氫、低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RK選自低級烷基、低級烷氧基和苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺酰基、苯基和RE-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代；3)R5和R6相同或不同，選自氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基和吡啶基，該低級烷基可以被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-、RK-CONH-和-CONHOH的基團取代，該哌啶基、哌嗪基或嗎啉基可以被低級烷基、苯基或萘基取代，RE選自氫、低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RH和RJ相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RK選自低級烷基、低級烷氧基和苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺?；⒈交蚏E-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被選自低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-的基團取代；4)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，該非芳族雜環(huán)可以被低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、苯基、萘基、RB-O-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH取代，RA是低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基或苯基，RB是低級烷基或苯基，RE是氫、低級烷基或苯基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺?；?、苯基和RE-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被選自低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-的基團取代；5)R7選自氫、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、羧基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和-CONHOH，該低級烷基可以被選自環(huán)烷基、羥基、羧基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和-CONHOH的基團取代，RB是低級烷基或苯基，RC是低級烷基或苯基，RD是低級烷基或苯基，RE是低級烷基或苯基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺?；?、苯基和RE-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代；6)R7與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自硫內(nèi)酯環(huán)和二硫戊環(huán)；7)A1是低級亞烷基；和8)A2是低級亞烷基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物實例如下。
化合物及其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至11)的任意一個或由1)至11)組成的任意組合所定義的。
1)R1選自氫、低級烷基、苯基、RA-CO-、RC-S-和下式[Ⅱ]基團，該低級烷基可以被苯基或低級烷氧羰基取代， RA選自低級烷基、低級烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-低級烷氧基和RF-N(RG)-，RC是苯基，RF是低級烷基，RG是氫；2)R2選自氫、低級烷基、低級烯基和苯基，該低級烷基可以被選自低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基和RB-O-的基團取代，該苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基和苯基的基團取代，該低級烯基可以被苯基取代，RB是苯基；3)R3選自氫和低級烷基，該低級烷基可以被苯基取代；4)R4選自氫、低級烷基和苯基，該低級烷基可以被選自羥基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、甲苯磺酰胍基、RC-S-、RD-COS-、RF-N(RG)-和RK-CONH-的基團取代，每個苯基可以被選自羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基、低級烷酰氨基、苯磺?；捅交幕鶊F取代，RC選自氫、低級烷基和苯基，RD選自低級烷基和苯基，RF和RG；是氫，RK是低級烷氧基。當R4是低級烷基時，該低級烷基的末端碳可以與該烷基所鍵合的碳結(jié)合形成一個環(huán)烷基環(huán)；5)R5選自氫和低級烷基；6)R6選自低級烷基和吡啶基，該低級烷基可以被選自吡啶基、咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-和RK-CONH-的基團取代，RE選自氫和低級烷基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RH和RJ相同或不同，選自氫和低級烷基，RK是低級烷氧基，該哌嗪基可以被低級烷基取代；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，該哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、苯基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、苯基或RE-OCO-取代，RA是低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基，RE是氫或低級烷基；8)R7選自氫、低級烷基、羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、-CONHOH和RF-N(RG)-，該低級烷基可以被選自羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、-CONHOH和RF-N(RG)-的基團取代，RB是苯基，RC是苯基，RD是低級烷基或苯基，RE是氫或低級烷基，RF和RG是低級烷基；9)R7與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自硫內(nèi)酯環(huán)和二硫戊環(huán)；10)A1是低級亞烷基；和11)A2是低級亞烷基。
進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物實例如下。
化合物及其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至10)的任意一個或由1)至10)組成的任意組合所定義的。
1)R1選自氫、RA-CO-和下式[Ⅱ]基團 RA選自低級烷基、苯基和吡啶基；2)R2是低級烷基或苯基，該低級烷基可以被選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基和苯氧基的基團取代，該苯基可以被鹵素取代；3)R3是氫；4)R4是氫或低級烷基，該低級烷基可以被選自苯基、萘基、低級烷硫基和RD-COS-的基團取代，RD是低級烷基，該苯基可以被選自羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基和苯基的基團取代；5)R5是氫；6)R6是低級烷基，該低級烷基可以被選自吡啶基、哌啶基、哌嗪基和RF-N(RG)-的基團取代，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基和環(huán)烷基，該哌嗪基可以被低級烷基取代；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)和哌嗪環(huán)，該哌嗪環(huán)可以被低級烷基取代；8)R7是氫；9)A1是低級亞烷基；和10)A2是低級亞烷基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物實例如下。
化合物及其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至10)的任意一個或由1)至10)組成的任意組合所定義的。
1)R1選自乙?；?、苯甲?；拖率絒Ⅱ]基團 2)R2選自2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-(1-金剛烷基)乙基、2-(環(huán)己烯-1-基)乙基、苯乙基和3-(4-氟苯基)丙基；3)R3是氫；4)R4選自甲基、乙酰硫基甲基、芐基、2-萘甲基、4-氟芐基、4-氯芐基、4-聯(lián)苯甲基、4-硝基芐基、3-硝基-4-聯(lián)苯甲基、4-甲氧基芐基和4-異丙氧基芐基；5)R5是氫；6)R6選自2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二異丙氨基)乙基、N-甲基-2-(環(huán)己氨基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個選自1-哌啶基、4-嗎啉基和4-甲基-1-哌嗪基的基團；8)R7是氫；9)A1是亞乙基；10)A2是亞甲基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物實例是下列化合物及其鹽。
1)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺 2)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(N-甲基環(huán)己氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 3)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 4)(2S)-2-[3-[2-(苯甲酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 5)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-聯(lián)苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺 6)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二異丙氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 7)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺 8)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 9)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(2-硝基-4-聯(lián)苯基)丙酰胺 10)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺 11)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]丙酰胺 12)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 13)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺 14)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(哌啶子基)乙基]丙酰胺
15)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-異丙氧基苯基)丙酰胺 16)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺 17)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙?；鵠-4-甲基哌嗪 18)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙?；鵠-4-甲基哌嗪 19)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(環(huán)己烯-1-基)乙基]脲基]丙?；鵠-4-甲基哌嗪 20)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]脲基]丙酰基]-4-甲基哌嗪 21)1-[(2R)-3-(乙酰硫基)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙?；鵠-4-甲基哌嗪 22)4-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-環(huán)己基乙基(henethyl)脲基]丙酰基]嗎啉 23)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙?；鵠哌啶 24)1,1’-二甲基-4,4’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-(2,2’-二硫基二乙基)二脲基]-3,3’-二苯基二丙?；鵠二哌嗪 25)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰基]-4-甲基哌嗪 26)4-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰基]嗎啉 27)1,1’-二甲基-4,4’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙?；鵠二哌嗪 28)1,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙(2-環(huán)己基乙基)-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙?；鵠-4,4’-二甲基二哌嗪 29)1,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙[2-(1-金剛烷基)乙基]-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰基]-4,4’-二甲基二哌嗪 30)1,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙(2-環(huán)戊基乙基)-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙?；鵠-4,4’-二甲基二哌嗪 由于本發(fā)明的合成中間體是相應于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)加以選擇的，本發(fā)明的合成中間體的優(yōu)選實例也是相應于本發(fā)明化合物的優(yōu)選實例加以選擇的。
本發(fā)明化合物的典型合成路線流程顯示如下。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]可以通過不同合成路線合成，例如上述反應路線流程所示。這些合成方法表示為下列每個路線。不過，這些路線舉例說明了典型路線，不表示全部的方法。詳細合成方法描述在后面的實施例中。
路線A)[Ⅳ]→[Ⅶ]→[Ⅲ]→[Ⅰ]路線B)[Ⅳ]→[Ⅹ]→[Ⅲ]→[Ⅰ]路線C)[Ⅳ]→[Ⅶ]→[Ⅺ]→[Ⅰ]路線D)[Ⅳ]→[Ⅺ]→[Ⅰ]路線E)[Ⅳ]→[Ⅹ]→[Ⅰ]這些路線的合成方法詳細描述如下。
路線A) [其中Ra是氫、低級烷基、苯基或芐基。以下適用相同的定義。]酯衍生物[Ⅳ]與氨基醇衍生物[Ⅴ]在縮合劑(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅵ])和堿的存在下反應，轉(zhuǎn)化為脲衍生物[Ⅶ]，所得脲衍生物與胺衍生物[Ⅷ]反應，得到由式[Ⅲ]代表的化合物(本發(fā)明的合成中間體)。然后，所得化合物[Ⅲ]與硫醇衍生物[Ⅸ]按照Mitsunobu反應縮合，得到本發(fā)明化合物[Ⅰ]。
路線B) 酯衍生物[Ⅳ]與胺衍生物[Ⅷ]反應，轉(zhuǎn)化為酰胺衍生物[Ⅹ]，所得酰胺衍生物與氨基醇衍生物[Ⅴ]在縮合劑(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅵ])和堿的存在下反應，得到由式[Ⅲ]代表的化合物(本發(fā)明的合成中間體)。然后，與路線A)相同方式得到本發(fā)明化合物[Ⅰ]。
路線C) 按照路線A)方法得到的脲衍生物[Ⅶ]與硫醇衍生物[Ⅸ]按照Mitsunobu反應縮合，得到由式[Ⅺ]代表的化合物。然后，所得化合物[Ⅺ]與胺衍生物[Ⅷ]按照常規(guī)方法縮合，得到本發(fā)明化合物[Ⅰ]。
路線D) 酯衍生物[Ⅳ]與氨基硫醇衍生物[Ⅻ]在縮合劑(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅵ])和堿的存在下反應，得到化合物[Ⅺ]。然后，所得化合物[Ⅺ]與胺衍生物[Ⅷ]按照常規(guī)方法縮合，得到本發(fā)明化合物[Ⅰ]。
路線E)按照路線B)方法得到的酰胺衍生物[Ⅹ]與氨基硫醇衍生物[Ⅻ]在縮合劑(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅵ])和堿的存在下反應，得到本發(fā)明化合物[Ⅰ]。
在上述合成方法中，當反應物在其分子中具有羥基、硫醇基或氨基時，這些基團在必要時可以用適當?shù)谋Ｗo基團加以保護，這些保護基團也可以在反應后按照常規(guī)方法除去。當反應物在其分子中具有羧基時，羧基在必要時可以酯化，酯也可以通過水解或酸解轉(zhuǎn)化為羧酸。
在本發(fā)明化合物中，當R7與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個硫內(nèi)酯環(huán)或二硫戊環(huán)時，本發(fā)明化合物也可以按照下列不同于上述路線的方法合成。
當式[Ⅰ]中的R7是RE-OCO-、R1是氫時，硫內(nèi)酯環(huán)也可以通過縮合這些基團加以合成。
當式[Ⅰ]中的R7是巰基、R1是氫時，二硫戊環(huán)可以通過結(jié)合這些基團加以合成。也就是說，二硫戊環(huán)是通過形成分子內(nèi)二硫化物加以合成的。
上述方法所得化合物可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為上述鹽。
本發(fā)明化合物的化學結(jié)構(gòu)特征是化合物以脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)，并且在側(cè)鏈中具有硫原子和酰胺鍵。這類以脲結(jié)構(gòu)作為基本骨架的藥物研究幾乎還沒有報道。而且，在側(cè)鏈中具有硫原子的藥物實際上迄今還沒有報道。限于對TNF-α產(chǎn)生具有抑制作用的藥物，已知根本沒有化學結(jié)構(gòu)類似于本發(fā)明化合物的藥物，該藥物正是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明人恰恰研究了以脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)的化合物的合成，該化合物迄今幾乎沒有被研究過，制備了很多新穎的化合物，發(fā)現(xiàn)這些新穎的化合物對TNF-α產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)另一些新穎的化合物，它們在本發(fā)明化合物合成研究過程中可用作本發(fā)明化合物的合成中間體。本發(fā)明化合物在兩種狀態(tài)下都表現(xiàn)出上述作用，一是側(cè)鏈中的硫原子與不同基團(式[Ⅰ]中由R1所代表，除了氫以外)結(jié)合，二是該硫原子采取SH的形式(式[Ⅰ]中的R1是氫)。當R1被用作SH基團的保護基團時，該保護基團有時通過水解等作用除去，所得SH形式表現(xiàn)出上述作用。當本發(fā)明化合物在其分子中含有羧酸酯時，本發(fā)明化合物即使在酯的狀態(tài)下也表現(xiàn)出上述作用。酯鍵有時受到水解等作用，所得羧酸形式表現(xiàn)出上述作用。當本發(fā)明化合物含有可轉(zhuǎn)化為游離羥基或氨基的基團時，本發(fā)明化合物可以在這些基團用適當?shù)谋Ｗo基團加以保護的狀態(tài)下給藥。本發(fā)明化合物可以在這些保護基團被除去的狀態(tài)下給藥。
為了研究本發(fā)明化合物的實用性，檢查了本發(fā)明化合物對TNF-α產(chǎn)生的抑制作用。具體細節(jié)將描述在下列藥理學試驗中。通過研究體外或體內(nèi)對由脂多糖(LPS)的刺激作用導致的TNF-α釋放的抑制作用，本發(fā)明化合物對TNF-α產(chǎn)生表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制作用。
已知TNF-α產(chǎn)生與自體免疫疾病危象密切相關，例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡、惡病質(zhì)、急性傳染病、變態(tài)反應、發(fā)熱、貧血、糖尿病等。象本發(fā)明化合物一樣抑制其產(chǎn)生的化合物預期可用于這些不同疾病的治療。
本發(fā)明化合物可以口服或腸胃外給藥。劑型的實例有片劑、膠囊、顆粒劑、粉末、注射劑等。本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)方法配制成制劑。例如，片劑、膠囊、顆粒劑和粉末等口服制劑可以如下制備任選地加入稀釋劑，例如乳糖、晶性纖維素、淀粉和植物油；潤滑劑，例如硬脂酸鎂和滑石；粘合劑，例如羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如羧甲基纖維素鈣或低取代的羥丙基甲基纖維素；包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇(macrogol)或硅氧烷樹脂；或成膜劑，例如明膠膜。
本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等加以適當選擇。在口服制劑的情況下，本發(fā)明化合物可以每天分一次至多次給藥，每日劑量為0.1至5000mg，優(yōu)選為1至1000mg。
本發(fā)明化合物的制備與制劑的實施例和藥理學試驗結(jié)果表示如下。這些實施例不限制發(fā)明范圍，僅是為使能更清楚地理解發(fā)明。
實施發(fā)明的最佳方式化合物的制備參考例1L-2-苯基甘氨酸叔丁酯(參考化合物1-1) 1)在壓力試管內(nèi)，在氮氣下和干冰-甲醇冷卻下，向異丁烯(5ml)中依次加入N-芐氧羰基-L-2-苯基甘氨酸(4.2g)、無水二氯甲烷(10ml)和濃硫酸(0.5ml)，將試管密封，混合物然后在室溫下攪拌過夜。冷卻后的反應混合物加入到含有10％碳酸氫鈉水溶液和冰的容器內(nèi)，攪拌混合物。向混合物中加入乙酸乙酯，全部混合物萃取。有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到3.5g(75％)N-芐氧羰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯。
IR(薄膜，cm-1)3352,2978,1722,1498,1455,1369,1331,1228,1151,10502)在氮氣下，向1)中所得N-芐氧羰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯(3.4g)的四氫呋喃(18ml)-甲醇(18ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(200mg)。混合物在氫氣氣氛下攪拌兩天。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮，得到1.3g(63％)標題化合物(參考化合物1-1)，為晶體。
(參考化合物1-1)熔點220.9～223.5℃IR(KBr,cm-1)3411,2980,2931,1732,1496,1394,1372,1250,1157,750按照類似于參考例1的方法得到下列化合物。
L-苯丙氨酸叔丁酯(參考化合物1-2)熔點160～190℃(分解)[α]D20+15.6°(c=0.98，甲醇)IR(KBr,cm-1)2834,1734,1507,1244,1160,703D-丙氨酸叔丁酯(參考化合物1-3)IR(薄膜，cm-1)3376,2978,1731,1368,1251L-2-氨基丁酸叔丁酯(參考化合物1-4)IR(薄膜，cm-1)3381,2975,2935,2878,1729,1479,1459,1393,1368,1253,1157,849L-戊氨酸叔丁酯(參考化合物1-5)IR(薄膜，cm-1)3381,2961,2934,2874,1728,1368,1256,1156,847,756
鹽酸DL-3-(叔丁氧基)丙氨酸叔丁酯(參考化合物1-6)熔點150.7～151.3℃IR(KBr,cm-1)2979,1747,1497,1248,1156參考例2鹽酸L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-1) 1)在氮氣下，將N-(叔丁氧羰基)-L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸(21.6g)、苯酚(7.86g)和二甲氨基吡啶(0.85g)溶于無水二氯甲烷(174ml)。然后在冰冷卻下，向該溶液中加入1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(17.2g)，混合物在室溫下攪拌一小時。濾出所得沉淀，濾液然后先后用5％碳酸氫鈉水溶液、水、5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌。濾液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到21.25g(79％)N-(叔丁氧羰基)-L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸苯基酯，為晶體。
熔點115.0～116.0℃[α]D20-21.6°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3385,1744,1688,1523,1347,1231,1191,949,745,6952)向1)中所得N-(叔丁氧羰基)-L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸苯基酯(1.93g)的氯仿(10ml)溶液中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯(11ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。向反應混合物中加入乙醚，濾出所得沉淀，得到1.50g(93％)標題化合物(參考化合物2-1)，為晶體。
(參考化合物2-1)
熔點202.5～204.6℃(分解)[α]D20+42.7°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2866,1758,1602,1525,1483,1357,1228,1207,761,698按照類似于參考例2的方法得到下列化合物。
鹽酸L-苯丙氨酸苯基酯(參考化合物2-2)熔點187～190℃[α]D20+37.3°(c=0.98，甲醇)IR(KBr,cm-1)2864,2646,2610,1764,1616,1591,1455,1226,1208鹽酸L-3-(4-氟苯基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-3)熔點208.0～209.5℃[α]D20+30.2°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)2873,1763,1600,1510,1222,1157,823,759,695鹽酸L-3-(4-甲氧基苯基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-4)熔點178.5～185.0℃(分解)[α]D20+27.4°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)2865,1766,1513,1225,1209鹽酸L-3-(2-萘基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-5)熔點190.0～193.2℃[α]D20+37.1°(c=0.49，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3467,2853,1776,1759,1491,1222,1199鹽酸L-3-(4-聯(lián)苯基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-6)熔點215.0～216.5℃[α]D20+56.8°(c=0.53，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)2863,1771,1590,1486,1409,1340,1251,1196
鹽酸L-3-(2-噻吩基)丙氨酸苯基酯(參考化合物2-7)熔點167.0～167.6℃[α]D20+12.9°(c=0.99，甲醇)IR(KBr,cm-1)2843,1764,1731,1588,1524,1495,1456,1240,1201,1164,1139,750,699,691甲苯磺酸L-酪氨酸苯基酯(參考化合物2-8)熔點213.0～217.0℃(分解)[α]D20+21.4°(c=0.49，甲醇)IR(KBr,cm-1)3355,2835,1740,1614,1595,1516,1169,1123,1035,1010,818,758,688鹽酸NG-甲苯磺?；?L-精氨酸芐基酯(參考化合物2-9)[α]D20+1.6°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2927,1971,1747,1677,1620,1362,1215,1170,1088,907,816,744參考例3甲苯磺酸L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸芐基酯(參考化合物3-1) 向裝有迪安斯塔克設備的容器內(nèi)加入L-3-(4-硝基苯基)丙氨酸(2.0g)、苯甲醇(27ml)、苯(29ml)和甲苯磺酸(tosic acid)一水合物(2.0g)，混合物在攪拌下回流過夜。在冰冷卻下，向反應混合物中加入乙醚，濾出所得沉淀，得到4.12g(定量)標題化合物(參考化合物3-1)，為晶體。
(參考化合物3-1)熔點183.5～186.5℃[α]D20-10.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3085,2669,1746,1601,1518,1348,1208,1175按照類似于參考例3的方法得到下列化合物。
甲苯磺酸L-苯丙氨酸芐基酯(參考化合物3-2)熔點166.6～167.9℃[α]D20-6.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3032,1741,1525,1498,1206,1129,1037,1013甲苯磺酸L-3-(4-氯苯基)丙氨酸芐基酯(參考化合物3-3)熔點171.0～177.5℃[α]D20-8.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2950,1916,1743,1587甲苯磺酸L-3-(4-甲氧基苯基)丙氨酸芐基酯(參考化合物3-4)熔點152.0～162.0℃[α]D20-12.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3000,1742,1613,1514,1177甲苯磺酸L-2-苯基甘氨酸芐基酯(參考化合物3-5)熔點170.0～176.0℃[α]D20+44.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3039,1748,1598,1497,1222,1173,906,697甲苯磺酸L-3-(2-萘基)丙氨酸芐基酯(參考化合物3-6)熔點174.8～184.5℃[α]D20-23.0°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3059,1742,1514,1222,1156
甲苯磺酸L-丙氨酸芐基酯(參考化合物3-7)熔點92.0～100.1℃[α]D20-3.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3031,1765,1737,1612,1284,1211,1127,1039,1013甲苯磺酸L-(3-環(huán)己基)丙氨酸芐基酯(參考化合物3-8)熔點157.1～161.7℃[α]D20-2.2°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2931,1754,1287,1124甲苯磺酸S-甲基-L-半胱氨酸芐基酯(參考化合物3-9)熔點105.0～110.3℃[α]D20-8.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3093,1748,1523,1218,1178,1125,1038,1013,816,736甲苯磺酸S-芐基-L-半胱氨酸芐基酯(參考化合物3-10)熔點141.8～153.3℃[α]D20-19.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3027,1756,1613,1542,1453,1277,1244,1221,1161,1128,1107,1069,1034,1009,976,817,740鹽酸S-芐基-DL-青霉胺芐基酯(參考化合物3-11)IR(薄膜，cm-1)3390,2967,1744,1585,1496,1455,1396,1376,1308,1219鹽酸N-甲基-L-丙氨酸芐基酯(參考化合物3-12)熔點179.0～180.8℃[α]D20-12.0°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2992,2734,2643,2470,1732,1497,1482,1239,1207
二甲苯磺酸4-氮雜-DL-亮氨酸乙酯(參考化合物3-13)熔點104～110℃IR(KBr,cm-1)3424,2986,1756,1740,1469,1376,1190,1124,1035,1011,815,685甲苯磺酸D-苯丙氨酸芐基酯(參考化合物3-14)，參考化合物3-2的對映體[α]D20+6.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3033,1741,1609,1206,1129甲苯磺酸DL-高苯丙氨酸芐基酯(參考化合物3-15)鹽酸2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(參考化合物3-16)熔點186.0～186.5℃(分解)IR(KBr,cm-1)2960,1748,1596,1522,1468,1438,1388,1366,1318,1282,1239,1195,1087甲苯磺酸1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸芐基酯(參考化合物3-17)熔點90～110℃(分解)IR(KBr,cm-1)2938,1746,1215,684甲苯磺酸1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯(參考化合物3-18)熔點175～189℃(分解)IR(KBr,cm-1)2960,2718,1741,1525,1213,1124,1013參考例4鹽酸N-苯乙基-L-苯丙氨酸芐基酯(參考化合物4-1)
向甲苯磺酸L-苯丙氨酸芐基酯(參考化合物3-2,1.0g)的無水二甲基甲酰胺(18ml)溶液中加入苯乙基溴(0.49ml)、無水碳酸鉀(1.2g)和碘化鈉(2.7g)，混合物在加熱至60至70℃下攪拌過夜。在冰冷卻下，向反應混合物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，將所得油狀物溶于乙醚。在冰冷卻下，向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(4ml)溶液，濾出所得沉淀，得到646mg(45％)標題化合物(參考化合物4-1)，為晶體。
(參考化合物4-1)熔點142～159℃[α]D20+10.7°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2578,1748,1554,1230,1183按照類似于參考例4的方法得到下列化合物。
N-異戊基-DL-高苯丙氨酸芐基酯(參考化合物4-2)IR(薄膜，cm-1)2955,1732,1497,1455,1167,750,698參考例5鹽酸N-異戊基-3-(苯硫基)-DL-丙氨酸乙酯(參考化合物5-1) 在氮氣下和冰冷卻下，向1M硼烷-四氫呋喃配鹽的四氫呋喃(4.85ml)溶液中滴加N-異戊酰-3-(苯硫基)-DL-丙氨酸乙酯(1.0g)的無水四氫呋喃(3.2ml)溶液，混合物在攪拌下回流一小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入3N氯化氫的乙醇(2ml)溶液，混合物進一步回流一小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入5％碳酸氫鈉，全部混合物用乙醚萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，將所得油狀物溶于乙醚。在冰冷卻下，向其中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯溶液，濾出所得沉淀，得到163mg(15％)標題化合物(參考化合物5-1)，為晶體。
(參考化合物5-1)熔點113.0～115.5℃IR(KBr,cm-1)3459,2963,2660,1747,1737,1560,1472,1330,1254,1213,1033參考例6二鹽酸N-環(huán)己基-N-甲基乙二胺(參考化合物6-1) 1)向N-(叔丁氧羰基)-2-溴乙胺(1.0g)的無水二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入N-甲基環(huán)己胺(0.64ml)、無水碳酸鉀(0.9g)和碘化鈉(2.0g)，混合物在室溫下攪拌三天。向反應混合物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到0.82g(72％)N-(叔丁氧羰基)-N’-環(huán)己基-N’-甲基乙二胺，為油狀物。IR(薄膜，cm-1)3360,2929,1715,1494,1452,1365,1250,1172,10502)將1)中所得N-(叔丁氧羰基)-N’-環(huán)己基-N’-甲基乙二胺(793mg)溶于4N氯化氫的二噁烷(20ml)溶液，溶液在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯。濾出所得沉淀，得到463mg(65％)標題化合物(參考化合物6-1)，為晶體。
(參考化合物6-1)熔點197.0～198.3℃IR(KBr,cm-1)2859,2603,1601,1521,1472,1454,1339,1016按照類似于參考例6的方法得到下列化合物。
一鹽酸N-甲基-N-苯基乙二胺(參考化合物6-2)熔點210.0～211.0℃(分解)IR(KBr,cm-1)3012,2466,1601,1512,1495,1414,1347,1196,1170,1110,1027鹽酸N-(2-氨基乙基)鄰苯二甲酰亞胺(參考化合物6-3)熔點250℃或更高IR(KBr,cm-1)2909,1708,1507,1428,1396,1361,1324,1072,1045,879,718二鹽酸1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(參考化合物6-4)熔點250℃或更高IR(KBr,cm-1)2978,1468,1440,1161,1069,1024,975,958,793,772二鹽酸1-環(huán)己基哌嗪(參考化合物6-5)熔點250℃或更高IR(KBr,cm-1)3487,2932,2679,2578,1434,1397,13151-(羧甲基)哌嗪雙(氫三氟乙酸鹽)(參考化合物6-6)熔點173～175℃IR(KBr,cm-1)2794,1744,1664,1196,1133鹽酸1-(三氟乙酰)哌嗪(參考化合物6-7)熔點120℃IR(KBr,cm-1)3524,2937,2753,2480,1716,1699,1457,1216,1189,1182,1169,1151,1130,1022,1013,896,754參考例74-(二甲氨基)丁胺(參考化合物7-1) 1)向N-(芐氧羰基)-4-(甲磺酰氧基)丁胺(2.51g)的無水二甲基甲酰胺(28ml)溶液中加入二甲胺(12.5ml)、無水碳酸鉀(1.72g)和碘化鈉(3.74g)，混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到1.59g(76％)N-(芐氧羰基)-4-(二甲氨基)丁胺。IR(薄膜，cm-1)3331,2942,1715,1536,1455,1260,1037,739,6982)在氮氣下，向1)中所得N-(芐氧羰基)-4-(二甲氨基)丁胺(1.39g)的乙醇(19ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(200mg)?；旌衔镌跉錃庀聰嚢枞?。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮，得到706mg(定量)標題化合物(參考化合物7-1)，為非晶性粉末。
(參考化合物7-1)IR(薄膜，cm-1)3408,2361,1633,1480參考例8鹽酸(2S)-2-氨基-N1-甲基-4-苯基丁酰胺(參考化合物8-1)
1)在氮氣下，將(2S)-2-(叔丁氧基甲酰氨基)-4-苯基丁酸(400mg)、鹽酸甲胺(193mg)和1-羥基苯并三唑(193mg)懸浮在無水二氯甲烷(7ml)中。在冰冷卻下，向該懸浮液中先后加入N-甲基嗎啉(0.52ml)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(356mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。向所得油狀物中加入己烷，濾出所得沉淀，得到370mg(89％)(2S)-2-(叔丁氧基甲酰氨基)-N1-甲基-4-苯基丁酰胺，為晶體。熔點102.8～104.7℃[α]D20-2.8°(c=0.49，氯仿)IR(KBr,cm-1)3338,2969,1682,1656,1524,1454,1368,1283,11732)向1)中所得(2S)-2-(叔丁氧基甲酰氨基)-N1-甲基-4-苯基丁酰胺(332mg)的乙酸乙酯(2ml)-氯仿(1ml)溶液中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯(2ml)溶液，混合物在室溫下攪拌一小時。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯。濾出所得沉淀，得到247mg(95％)標題化合物(參考化合物8-1)，為晶體。
(參考化合物8-1)熔點211.5～214.0℃[α]D20+35.5°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)3346,2861,2005,1658,1570,1523,1500,1420,749,702按照類似于實施例8的方法得到下列化合物。
鹽酸(2S)-2-氨基-N1-甲基-3-苯基丙酰胺(參考化合物8-2)熔點197.0～199.6℃[α]D20+64.5°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3342,2884,2602,1665,1603,1569,1501,1457,1336.1265,1118
鹽酸(2S)-2-氨基-N1,N1-二甲基-3-苯基丙酰胺(參考化合物8-3)熔點207.5～219.5℃(分解)[α] D20+76.3°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3419,3029,1960,1653,1446,1398,1366,1139,1096,1035,767,748,700二鹽酸1-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(參考化合物8-4)[α]D20+41.5°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3423,2938,1655,1494,1456,1366,1255,1167鹽酸(2S)-2-氨基-N1-甲基丙酰胺(參考化合物8-5)熔點200～205℃(分解)[α]D20+11.6°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3261,2862,2641,1666,1611,1510,1413,1278,1121,1013,701二鹽酸1-[(2S)-2-氨基丙酰]-4-甲基哌嗪(參考化合物8-6)[α]D20+3.9°(c=1.0，甲醇)鹽酸(2S)-2-氨基-N1-丁基-3-(4-聯(lián)苯基)丙酰胺(參考化合物8-7)熔點167.5～170.0℃[α]D20+52.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3331,2955,2643,2587,1659,1601,1568,1486,1259,1166,759,696二鹽酸(2S)-2-氨基-N1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(參考化合物8-8)[α]D20+60.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3417,3211,2958,1684,1564,1495,1262,1169,750,703
二鹽酸2-(異戊氨基)-N1-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(參考化合物8-9)熔點154.5～157.5℃IR(KBr,cm-1)3228,2958,1676,1570,1468,1443,1277鹽酸4-[(2S)-2-氨基丙酰]嗎啉(參考化合物8-10)熔點250℃或更高[α]D20+5.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3007,2787,2719,2626,2580,1645,1517,1480,1380,1271,1246,1114參考例9二鹽酸(2S)-2-(異戊氨基)-N1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(參考化合物9-1) 向二鹽酸(2S)-2-氨基-N1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(參考化合物8-8，2.47g)與異戊醛(0.69g)的乙醇(40ml)溶液中先后加入無水碳酸鉀(3.32g)和分子篩3A(5g)，混合物在室溫下攪拌兩小時。進一步向其中加入氰基硼氫化鈉(0.55g)，混合物在室溫下攪拌兩小時。向反應混合物中加入水，混合物用硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，向殘余物中加入飽和鹽水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，將所得油狀物溶于乙醚(5ml)。向其中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯(4ml)溶液，濾出所得沉淀，得到0.40g(13％)標題化合物(參考化合物9-1)，為晶體。
(參考化合物9-1)熔點163.0～166.5℃[α]D20+58.9°(c=0.50，甲醇)IR(KBr,cm-1)3496,3394,3211,2964,2805,2681,1666,1565,1453,1387,1278,750,703參考例102-氨基-N1,N1-二異丙基乙酰胺(參考化合物10-1) 1)在氮氣下，將N-(芐氧羰基)甘氨酸(7.0g)、二異丙胺(6.6ml)和1-羥基苯并三唑(4.52g)懸浮在無水二氯甲烷(84ml)中。向該懸浮液中先后加入N-甲基嗎啉(5.5ml)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(9.62g)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入水，全部混合物用氯仿萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到2.74g(28％)2-(芐氧基甲酰氨基)-N1,N1-二異丙基乙酰胺。
IR(薄膜，cm-1)3403,2968,1719,1645,1214,1044,6982)在氮氣下，向1)中所得2-(芐氧基甲酰氨基)-N1,N1-二異丙基乙酰胺(2.61g)的乙醇(22ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(200mg)?；旌衔镌跉錃庀聰嚢鑳商臁Ｓ霉柙逋翞V出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮，得到0.92g(65％)標題化合物(參考化合物10-1)，為晶體。
(參考化合物10-1)熔點225～230℃(分解)IR(KBr,cm-1)2971,1652,1456,1326,1213,1135,1038,913,885按照類似于參考例10的方法得到下列化合物。
2-氨基-N1,N1-二環(huán)己基乙酰胺(參考化合物10-2)IR(薄膜，cm-1)3422,2932,1645,1480,14461-甲基-4-[(2S)-2-(苯乙氨基)丙酰]哌嗪(參考化合物10-3)[α]D20-9.0°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2935,2791,1642,1435,1140參考例11二鹽酸N,N-二異丙基乙二胺(參考化合物11-1) 在氮氣下和冰冷卻下，將氫化鋰鋁(408mg)懸浮在無水乙醚(13ml)中，向其中滴加2-氨基-N1,N1-二異丙基乙酰胺(參考化合物10-1,850mg)在無水四氫呋喃(13ml)中的懸浮液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰恍r。在冰冷卻下，向反應混合物中滴加含有水(0.8ml)的四氫呋喃(2ml)溶液。向其中加入4N氫氧化鈉水溶液，全部混合物用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得油狀物溶于氯仿(2ml)，向其中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯(3ml)溶液?；旌衔餃p壓濃縮，向濃縮物中加入異丙醚，濾出所得沉淀，得到734mg(63％)標題化合物(參考化合物11-1)，為晶體。
(參考化合物11-1)熔點145～150℃(分解)IR(KBr,cm-1)2990,1699,1520,1397按照類似于參考例11的方法得到下列化合物。二鹽酸N,N-二環(huán)己基乙二胺(參考化合物11-2)熔點72～80℃(分解)IR(KBr,cm-1)3406,2938,1454,1024,988參考例12鹽酸(1S)-1-芐基-2-(芐氧基)乙胺(參考化合物12-1) 將(1S)-1-芐基-2-(芐氧基)-N-(叔丁氧羰基)乙胺(205mg)溶于2.3N氯化氫的甲醇(3ml)溶液，溶液攪拌一小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入乙醚，濾出所得沉淀，得到143mg(99％)標題化合物(參考化合物12-1)，為晶體。
(參考化合物12-1)熔點155.3～156.4℃[α]D20+34.7°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2863,1598,1509,1496,1453,1362,1171,1117,1086,739,697按照類似于參考例12的方法得到下列化合物。
鹽酸(1R)-1-芐基-2-(芐氧基)乙胺(參考化合物12-2)，參考化合物12-1的對映體熔點153.9～154.6℃[α]D20-33.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)2862,1598,1509,1496,1453,1362,1171,1116,1086,1074,1060鹽酸2-(芐氧基)乙胺(參考化合物12-3)熔點125～137℃IR(KBr,cm-1)2907,2034,1606,1508,1496,1457,1360,1126,1049,1027,1006,735,696
鹽酸(2S)-2-氨基-4-丁內(nèi)酯(參考化合物12-4)鹽酸2-(甲硫基)乙胺(參考化合物12-5)熔點139～145℃IR(KBr,cm-1)2963,2597,1579,1466,1139,1082鹽酸2-(苯硫基)乙胺(參考化合物12-6)熔點111.3～114.0℃IR(KBr,cm-1)2892,2582,1994,1588,1504,1473,1096,897,753,697鹽酸2-(苯二硫基)乙胺(參考化合物12-7)熔點130.0～132.0℃IR(KBr,cm-1)2977,1600,1475,733,686鹽酸2-(芐硫基)乙胺(參考化合物12-8)熔點118～120℃IR(KBr,cm-1)2670,2575,2440,1960,1586,1490,1452,1096,700鹽酸2-甲基-2-(芐硫基)丙胺(參考化合物12-9)熔點113～116℃IR(KBr,cm-1)2934,2612,2031,1601,1522,1494,1461,1435,1398,1376,1149,784,721,698參考例13鹽酸2-環(huán)己基-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-1)
向2-氨基乙醇(1.9ml)與2-環(huán)己基乙基溴(4.0g)的乙醇(42ml)溶液中加入無水碳酸鉀(3.5g)和碘化鈉(9.4g)，混合物在攪拌下回流17小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，混合物用乙醚洗滌。向含水層中加入4N氫氧化鈉水溶液，全部混合物用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯。向溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(4ml)溶液，然后在冰冷卻下加入乙醚(10ml)，濾出所得沉淀，得到2.2g(51％)標題化合物(參考化合物13-1)，為晶體。
(參考化合物13-1)熔點158.5～160.2℃IR(KBr,cm-1)3316,2922,2856,1560,1467,1454,1407,1351,1084,1058,1049,1001,932按照類似于參考例13的方法得到下列化合物。
鹽酸N-(2-羥乙基)異戊胺(參考化合物13-2)熔點150～162℃IR(KBr,cm-1)3376,2961,2471,1595,1472,1369,1075,1004,961,775N-(2-羥乙基)異丁胺(參考化合物13-3)IR(薄膜，cm-1)3311,2955,1465,1388,1367,1243,1215,1115,1057,755鹽酸3,3-二甲基-N-(2-羥乙基)丁胺(參考化合物13-4)熔點115～133℃IR(KBr,cm-1)3386,2960,1751,1593,1478,1368,1248,1092,1069,997鹽酸N-(2-羥乙基)-4-甲基戊胺(參考化合物13-5)熔點163.5～166.0℃IR(KBr,cm-1)3378,2959,2505,2418,1595,1469,1074
鹽酸N-(2-羥乙基)-3-丁烯基胺(參考化合物13-6)N-(3-羥丙基)異戊胺(參考化合物13-7)IR(薄膜，cm-1)3281,2955,1468,1367,1116,1072N-(4-羥丁基)異戊胺(參考化合物13-8)IR(薄膜，cm-1)2955,1470,1367,1115鹽酸N-[(1RS)-2-羥基-1-苯基乙基]異戊胺(參考化合物13-9)IR(薄膜，cm-1)3350,2958,1587,1458,1076,761,703鹽酸N-[(1R)-1-芐基-2-羥乙基]異戊胺(參考化合物13-10)熔點171～183℃[α]D20+8.3°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3321,2961,2468,1604,1568,1456,1055,987,747,708鹽酸N-(2-羥乙基)苯乙胺(參考化合物13-11)熔點134.7～138.5℃IR(KBr,cm-1)3386,2791,2464,1590,1498,1453,1336,1070,1014,743鹽酸N-(2-羥乙基)-4-甲基苯乙胺(參考化合物13-12)熔點148℃IR(KBr,cm-1)3283,2956,2784,2461,1516,1451,1082,1063,1008,8082-(4-聯(lián)苯基)-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-13)熔點82～87℃IR(KBr,cm-1)3029,2925,2887,2825,1488,1126,1098,1071,1048,909,870鹽酸4-氟-N-(2-羥乙基)苯乙胺(參考化合物13-14)熔點120℃IR(KBr,cm-1)3313,2957,2793,1600,1577,1515,1448,1232,1063,826
鹽酸4-氯-N-(2-羥乙基)苯乙胺(參考化合物13-15)熔點125.0～126.0℃IR(KBr,cm-1)3312,2960,2793,2462,1591,1536,1495,1453,1411,1080,1016,918,825,804N-(2-羥乙基)-4-硝基苯乙胺(參考化合物13-16)熔點67.2～68.8℃IR(KBr,cm-1)3271,2828,1596,1510,1461,1441,1347,1063,1035,941,846,724鹽酸N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯乙胺(參考化合物13-17)熔點135℃IR(KBr,cm-1)3404,2966,2793,2462,1612,1516,1303,1246,1028,833,815鹽酸N-(2-羥乙基)芐胺(參考化合物13-18)熔點95℃IR(KBr,cm-1)3374,2940,2795,1579,1458,1072鹽酸N-(2-羥乙基)-3-苯基丙胺(參考化合物13-19)熔點97～103℃IR(KBr,cm-1)3382,2957,2789,1454,1069,1023,748,699鹽酸3-(4-氟苯基)-N-(2-羥乙基)丙胺(參考化合物13-20)熔點78～84℃IR(KBr,cm-1)3364,3277,2949,2751,1599,1511,1446,1222,1075,821鹽酸3-(4-氯苯基)-N-(2-羥乙基)丙胺(參考化合物13-21)熔點107℃IR(KBr,cm-1)3422,2966,2784,1607,1494,1472,1411,1316,1303,1085,1055,930,812
鹽酸N-(2-羥乙基)-2-苯氧基乙胺(參考化合物13-22)熔點131.8～133.9℃IR(KBr,cm-1)3355,2959,2744,2534,1927,1599,1500,1072,1036(E)-N-(2-羥乙基)-3-苯基-2-丙烯基胺(參考化合物13-23)IR(薄膜，cm-1)3298,2838,1495,1448,1357,1120,1049,969,747,693鹽酸N-(3-羥丙基)苯乙胺(參考化合物13-24)IR(KBr,cm-1)3358,2950,2786,2489,2427,1738,1605,1498,1456,1250,1100,1063,1006,745,697鹽酸N-[(2RS)-2-羥丙基]苯乙胺(參考化合物13-25)熔點153.5～155.4℃IR(KBr,cm-1)3420,2972,2798,2523,2450,1590,1497,1456,1404,1282,1147,1076,1052,1020,936,744,697鹽酸N-異戊基絲氨醇(參考化合物13-26)熔點80～89℃IR(KBr,cm-1)3340,2969,1566,1466,1098,1072,1007,968,941,777鹽酸N-[2-(環(huán)己基)乙基]-2-(甲硫基)乙胺(參考化合物13-27)熔點210～225℃(分解)IR(KBr,cm-1)2920,2783,1450N-異戊基-2-(甲硫基)乙胺(參考化合物13-28)IR(薄膜，cm-1)3298,2954,1464,1284,1122,957,752鹽酸2-(甲硫基)-N-(苯乙基)乙胺(參考化合物13-29)熔點222～228℃IR(KBr,cm-1)2944,2774,2447,1476,1450,1430,1090,991,889,788,743,696N-異戊基-2-(苯硫基)乙胺(參考化合物13-30)IR(薄膜，cm-1)3300,2954,1584,1466,1120,740,692鹽酸N-苯乙基-2-(苯二硫基)乙胺(參考化合物13-31)熔點149～160℃(分解)IR(KBr,cm-1)2776,1591,1475,739,710鹽酸2-(芐硫基)-N-(苯乙基)乙胺(參考化合物13-32)熔點150～155℃IR(KBr,cm-1)2935,2767,2452,1584,1494,1452,1241,1029,984,780,748,698鹽酸2-(芐硫基)-2-甲基-N-(苯乙基)丙胺(參考化合物13-33)熔點157.4～159.5℃IR(KBr,cm-1)2956,2708,1590,1571,1496,1470,1460,1420,1372,1291,1146,1064,1030,780,748,711,697鹽酸N-[4-(芐氧基)苯乙基]-2-(芐硫基)乙胺(參考化合物13-34)熔點177～181℃IR(KBr,cm-1)3061,3029,2948,2769,1610,1582,1513,1494,1455,1380,1338,1300,1280,1245,1177,1113,1006鹽酸2-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-35)鹽酸2-環(huán)庚基-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-36)熔點138.5～140.1℃IR(KBr,cm-1)3305,2924,2853,1565,1465鹽酸2-(1-金剛烷基)-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-37)熔點195～205℃IR(KBr,cm-1)3359,2901,2845,1450,1085鹽酸N-(2-羥乙基)-3-甲基-3-丁烯基胺(參考化合物13-38)熔點141～146℃IR(KBr,cm-1)3366,2972,2802,1449,1068,893鹽酸2-環(huán)己基-N-(3-羥丙基)乙胺(參考化合物13-39)熔點115℃IR(KBr,cm-1)3746,3676,3364,2923,2853,2796,2500,2425,1578,14512-(1-金剛烷基)-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物13-40)熔點63.9～66.5℃IR(KBr,cm-1)3283,3104,2903,2842,1450,1437,1063,8532-(1-金剛烷基)-N-[2-(甲硫基)乙基]乙胺(參考化合物13-41)IR(薄膜，cm-1)2902,2844,14502-環(huán)戊基-N-[2-(甲硫基)乙基]乙胺(參考化合物13-42)IR(薄膜，cm-1)3296,2947,2865,1451,1125參考例14N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-甲氧基乙胺(參考化合物14-1) 向2-甲氧基乙胺(14m1)與2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴(7.00g)的乙醇(65ml)溶液中加入碘化鈉(14.48g)，混合物在攪拌下回流過夜。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水，全部混合物用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到4.13g(55％)標題化合物(參考化合物14-1)。
(參考化合物14-1)IR(薄膜，cm-1)2930,2858,1464,1254,1109,952,835,777按照類似于參考例14的方法得到下列化合物。
N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(4-吡啶基)乙胺(參考化合物14-2)IR(薄膜，cm-1)3308,2930,2856,1602,1465,1414,1254,1088,938,836,7782-羥基-N-苯基乙胺(參考化合物14-3)IR(薄膜，cm-1)3395,3051,3022,1603,1506,1057二鹽酸N-(2-羥乙基)-2-(2-吡啶基)乙胺(參考化合物14-4)IR(KBr,cm-1)3385,2760,1619,1470,772鹽酸N-[(1RS)-1-(羥甲基)-2-苯氧基乙基]異戊胺(參考化合物14-5)熔點91～110℃IR(KBr,cm-1)3213,2962,1601,1567,1499,1471,1450,1252,1078,1045,753N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(1-環(huán)己烯基)乙胺(參考化合物14-6)IR(薄膜，cm-1)2928,2856,1462,1256,1087,836,811,777N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-環(huán)丙基乙胺(參考化合物14-7)IR(薄膜，cm-1)2928,2857,1463,1256,1098,835,776
N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-環(huán)丁基乙胺(參考化合物14-8)IR(薄膜，cm-1)3282,2928,2857,1472,1256,1099,835,7772-[3,5-二(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-N-(2-羥乙基)乙胺(參考化合物14-9)參考例15N-(2-羥乙基)-2-(2-萘基)乙胺(參考化合物15-1) 在氮氣下和冰冷卻下，將氫化鋰鋁(0.66g)懸浮在無水乙醚(10ml)中，向該懸浮液中滴加2-羥基-N-(2-萘乙酰)乙胺(2.00g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。混合物在室溫下攪拌一小時，然后回流一小時。在冰冷卻下，向反應混合物中滴加含水四氫呋喃溶液。進一步向其中加入4N氫氧化鈉水溶液，全部混合物用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到0.45g(21％)標題化合物(參考化合物15-1)，為晶體。熔點122～128℃IR(KBr,cm-1)3132,2902,2834,1442,1357,1118,1058,930,899,857,823,754按照類似于參考例15的方法得到下列化合物。
N-[(1RS)-1-(二甲氨基甲基)-2-羥乙基]苯乙胺(參考化合物15-2)IR(薄膜，cm-1)3300,2941,2820,1635,1603,1496,1455,1264,1128,1043,840,750,700鹽酸N-[(2RS)-3-羥基-2-甲基丙基]苯乙胺(參考化合物15-3)熔點67～78℃IR(KBr,cm-1)3381,2964,1560,1457,1241,1105,1041,751,700鹽酸N-[(1RS)-1-(羥甲基)-3-苯丙基]異戊胺(參考化合物15-4)IR(KBr,cm-1)3312,3030,2961,2844,1559,1457,1336,998,750,699鹽酸N-[(1RS)-1-(羥甲基)-2-(苯硫基)乙基]異戊胺(參考化合物15-5)熔點104～106℃IR(KBr,cm-1)3306,2963,2824,1560,1460,1106,1066,999,924,738,689鹽酸(2RS)-2-(芐硫基)-3-甲基-N-(苯乙基)丁胺(參考化合物15-6)熔點79～88℃IR(KBr,cm-1)3062,3028,2963,2693,1602,1558,1494,1454,1388,1368,1336,1288參考例162-(芐硫基)-1-(芐硫基甲基)-N-(苯乙基)乙胺(參考化合物16-1)
1)在氮氣下和冰-甲醇冷卻下，向鹽酸2-羥基-1-(羥甲基)-N-(苯乙基)乙胺(2.42g)與二異丙基乙胺(9.1ml)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中滴加甲磺酰氯(2.7ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，混合物攪拌20分鐘。向反應混合物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用1N氫氯酸、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到2.19g(61％)N-甲磺?；?2-(甲磺酰氧基)-1-[(甲磺酰氧基)甲基]-N-(苯乙基)乙胺。IR(薄膜，cm-1)1357,1175,1146,962,830,7572)在氮氣下，向氫化鈉的60％礦物油(636mg)分散體在無水甲基甲酰胺(14ml)中的懸浮液中滴加芐基硫醇(1.80g)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液。然后，向其中滴加1)中所得N-甲磺?；?2-(甲磺酰氧基)-1-[(甲磺酰氧基)甲基]-N-(苯乙基)乙胺(2.07g)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢鑳尚r，向反應混合物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用1N氫氧化鈉水溶液、1N氫氯酸、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到1.84g(79％)2-(芐硫基)-1-[(芐硫基)甲基]-N-甲磺酰基-N-(苯乙基)乙胺。IR(薄膜，cm-1)3026,1497,1453,1330,1144,960,768,7013)在氮氣下，向2)中所得2-(芐硫基)-1-[(芐硫基)甲基]-N-甲磺?；?N-(苯乙基)乙胺(1.34g)的無水甲苯(5ml)溶液中加入65％雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋰鋁的甲苯溶液(3.3ml)，混合物回流過夜。在冰冷卻下，向反應混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用2N氫氧化鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到0.80g(71％)標題化合物(參考化合物16-1)。
(參考化合物16-1)IR(薄膜，cm-1)3026,2913,1602,1494,1452,1238,1114,1071,1028,752,699參考例17鹽酸N-(2-巰基乙基)苯乙胺(參考化合物17-1) 1)在氮氣下，向2-甲基噻唑啉(2.0g)的氯苯(20ml)溶液中加入苯乙基溴(5.4mL)，混合物在攪拌下回流六小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入水，混合物用氯仿洗滌。
在氮氣下和冰冷卻下，向含水層中加入氫氧化鈉(1.6g)的水(5ml)溶液，混合物攪拌10分鐘。向反應混合物中加入6N氫氯酸進行酸化，全部混合物然后用乙醚萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2.45g(55％)N-乙酰-N-(2-巰基乙基)苯乙胺。
IR(薄膜，cm-1)3447,2933,1637,1477,1420,1364,1291,1243,1204,11502)在氮氣下，向N-乙酰-N-(2-巰基乙基)苯乙胺(500mg)的乙酸(5ml)溶液中加入濃鹽酸(5ml)，混合物回流24小時。反應混合物減壓濃縮，然后向濃縮物中加入10％碳酸鈉水溶液。確認液體呈弱堿性，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。向有機層中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，混合物減壓濃縮。向濃縮物中加入乙醚，濾出所得沉淀，得到244mg(50％)標題化合物(參考化合物17-1)，為晶體。
(參考化合物17-1)熔點163～171℃IR(KBr,cm-1)3028,2944,2770,2433,2361,1589,1454,743,696
按照類似于參考例17的方法得到下列化合物。
鹽酸2-環(huán)己基-N-(2-巰基乙基)乙胺(參考化合物17-2)熔點205～230℃IR(KBr,cm-1)2924,2787,2610,2499,2433,1589,1478,1452鹽酸2-(1-金剛烷基)-N-(2-巰基乙基)乙胺(參考化合物17-3)熔點250℃或更高IR(KBr,cm-1)2906,2844,2785,1453參考例18(3RS)-3-(異戊氨基)-4-(苯硫基)丁酸乙酯(參考化合物18-1) 在氮氣下，向(E,Z)-4-(苯硫基)巴豆酸乙酯(908mg)的乙醇(12ml)溶液中加入異戊胺(0.32ml)，混合物在攪拌下回流24小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到360mg(50％)標題化合物(參考化合物18-1)。
(參考化合物18-1)IR(薄膜，cm-1)2955,1731,1584,1479,1437,1370,1194按照類似于參考例18的方法得到下列化合物。
(2RS)-2-(異戊氨基)甲基-3-(苯硫基)丙酸叔丁酯(參考化合物18-2)IR(薄膜，cm-1)3337,2956,1726,1584,1252,1150
(2RS)-2-(異丁氨基)甲基-3-(苯硫基)丙酸叔丁酯(參考化合物18-3)IR(薄膜，cm-1)3346,2954,1726,1584,1367,1252,1150參考例19雙[2-[N-(2-環(huán)己基乙基)氨基]乙基]二硫化物(參考化合物19-1) 1)向噻唑烷(605mg)的乙腈(15ml)溶液中加入三乙胺(0.81ml)和2-環(huán)己基乙基甲磺酸酯(1.0g)，混合物在攪拌下回流過夜。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到594mg(61％)N-(2-環(huán)己基乙基)噻唑烷。IR(薄膜，cm-1)2920,2849,13082)在室溫和攪拌下，向N-(2-環(huán)己基乙基)噻唑烷(594mg)的甲醇(10ml)溶液中滴加碘(378mg)的甲醇(5ml)溶液。滴加后，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液(10ml)，混合物減壓濃縮。向濃縮物中加入氯仿，全部混合物萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到571mg(51％)標題化合物(參考化合物19-1)。
按照類似于參考例19的方法得到下列化合物。
雙[2-[N-[2-(1-金剛烷基)乙基]氨基]乙基]二硫化物(參考化合物19-2)IR(薄膜,cm-1)2899,2844,1450雙[2-(N-苯乙氨基)乙基]二硫化物(參考化合物19-3)二氫碘酸雙[2-[N-(2-環(huán)己基乙基)氨基]乙基]二硫化物(參考化合物19-4)熔點225.5～229.0℃IR(KBr,cm-1)3442,2921,2851,2800,1566實施例1(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-1) 在氮氣下，向鹽酸L-丙氨酸叔丁酯(787mg)、1,1’-羰基二咪唑(983mg)與咪唑(295mg)的混合物中加入四氫呋喃(11ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入鹽酸N-(2-羥乙基)-2-環(huán)己基乙胺(參考化合物13-1,900mg)，混合物回流一小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入5％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到1.5g(定量)標題化合物(化合物1-1)。
(化合物1-1)[α]D20-5.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3359，2977,2924,2851,1729,1629,1531,1450,1409,1368,1221,1157,1054按照類似于實施例1的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-2)[α]D20-9.6°(c=0.97,甲醇)IR(薄膜，cm-1)3342,2977,2934,1732,1633,1454,1368,1156
(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-3)[α]D20+8.8°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3336,2977,2933,1733,1631,1533,1221,1156(2S)-2-[3-(4-氟苯乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-4)IR(薄膜，cm-1)3335,2979,2934,1730,1632,1510,1456,1369,1222,1157(2S)-2-[3-(4-氯苯乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-5)[α]D20-10.4°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3338,2979,1732,1632,1530,1492,1454,1407,1368,1306,1221,1156,1091,1058,1016,757(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(4-硝基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-6)[α]D20-8.0°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,2979,1732,1633,1519,1368,1346,1156,1058,856,750(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(4-甲氧基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-7)[α]D20-11.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3343,2978,2935,1732,1633,1513,1454,1368,1247,1156,1037(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(4-甲基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-8)[α]D20+4.1°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3338,2979,2932,1732,1633,1515,1368,1220,1156,1057,755
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(4-苯基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-9)熔點91.4～94.4℃[α]D20-9.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3282,3074,2975,2940,1741,1628,1559,1366,1272,1219,1151,762(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-10)[α]D20-4.9°(c=0.23，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3328,2978,1734,1634,1595,1533,1476,1456,1368,1220,1156(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-[2-(2-萘基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-11)[α]D20-8.8°(c=0.94，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3336,2978,2933,1732,1632,1530,1368,1220,1156,750(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(3-苯丙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-12)[α]D20-6.7°(c=0.50，甲醇)IR(KBr,cm-1)3346,2977,2938,1733,1634,1532,1157,1058,751,700(2S)-2-[3-[3-(4-氟苯基)丙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-13)[α]D20-5.9°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3337,2979,2935,1732,1632,1510,1369,1221,1157,1058,848,757(2S)-2-[3-[3-(4-氯苯基)丙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-14)[α]D20-6.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3338,2978,2933,1732,1633,1532,1221,1156,1058,848,759(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(3-苯基-2-丙烯基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-15)[α]D20-5.0°(c=0.98，氯仿)IR(KBr,cm-1)3335,2978,1732,1632,1532,1368,1223,1156,1050,969,747(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(2-苯氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-16)[α]D20-8.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2978,2877,1732,1633,1600,1498,1242,1158(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-17)熔點94.5～97.4℃[α]D20+34.0°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3452,3284,2978,2939,1728,1642,1594,1526,1452,1367,1235(2S)-2-[3-芐基-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-18)(2S)-2-[3-(3-丁烯基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-19)[α]D20+6.4°(c=0.99，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2978,2934,1728,1628,1537,1479,1456,1368,1224,1155,10592-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]乙酸叔丁酯(化合物1-20)熔點71.9～73.6℃IR(KBr,cm-1)3355,2977,2929,1744,1616,1556,1366,12252-[3-(2-羥乙基)-3-甲基脲基]乙酸叔丁酯(化合物1-21)熔點85.5～87.0℃IR(KBr,cm-1)3357,3254,2950,1749,1630,1555,1390,1365,1224,1153,1056,983,857,775,756,572(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丁酸叔丁酯(化合物1-22)[α]D20-11.1°(c=1.0,甲醇)IR(薄膜，cm-1)3326,2973,2934,1732,1632,1530,1455,1368,1157(2RS)-3-(叔丁氧基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-23)IR(薄膜，cm-1)3367,2974,1736,1633,1519,1367,1158,1054(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-2-苯基乙酸叔丁酯(化合物1-24)熔點87.5～88.8℃[α]D20+48.0°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3289,2981,1739,1629,1538,1370,1149(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-25)[α]D20+26.3°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3358,2977,2932,1730,1633,1530,1455,1393,1368,1220,1155,1050,742,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-26)IR(薄膜，cm-1)3354,2956,1732,1632,1524,1455,1409,1368,1221,1156(2S)=2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-27)[α]D20+21.9°(c=0.95，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3340,2977,2924,1730,1631,1520,1368,1221,1156,1051,755,7013-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-28)IR(薄膜，cm-1)3348,2976,2932,1725,1629,1535,1367,1157,1061,751,701(2S)-2-[3-[(2RS)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-29)IR(薄膜，cm-1)3324,2974,1734,1631,1522,1497,1455,1410,1368,1221,1155,1031,987,752,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-30)[α]D20-2.8°(c=0.57，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3365,2977,2932,1728,1632,1523,1368,1155,1049,752,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酸乙酯(化合物1-31)[α]D20-12.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3339,2957,1737,1631,1531,1199(2S)-2-[3-(3-羥丙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物1-32)[α]D20+16.9°(c=0.96，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3326,2934,1736,1632,1527,1497,1454,1409,1371,1291,1241,1199,1030,751,701(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羥丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物1-33)IR(薄膜，cm-1)3338,2977,1736,1633,1525,1497,1454,1408,1372,1199,1079,1057,1030,752,701(2RS)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-(甲硫基)丁酸甲酯(化合物1-34)IR(薄膜，cm-1)3339,2919,1740,1632,1528,1206,1048,750,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸苯基酯(化合物1-35)[α]D20-3.5°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3308,1761,1634,1520,1492,1346,1192,1165,751,700(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-36)IR(薄膜，cm-1)3367,2935,1739,1631,1528,1493,1454,1176(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸芐基酯(化合物1-37)[α]D20-31.2°(c=0.54，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3321,2955,1740,1634,1520,1456,1346,1180(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-硝基-4-聯(lián)苯基)丙酸芐基酯(化合物1-38)[α]D20-14.5°(c=0.61，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3339,1738,1633,1530,1358,756,700(2S)-3-[4-(苯磺酰)-3-硝基苯基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-39)[α]D20-9.2°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3338,3028,1740,1636,1545,1161,752(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酸芐基酯(化合物1-40)[α]D20-18.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3324,1740,1632,1523,1190,1050(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(甲硫基)丙酸芐基酯(化合物1-41)[α]D20-20.7°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3350,2921,1742,1632,1524,1454,1409,1190,1049,752,700(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-42)[α]D20-38.0°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3354,3027,2926,1741,1632,1523,1454,1410,1309,1186,1048,750,699(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-43)[α]D20-14.4°(c=0.96，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3327,3028,2934,1740,1632,1526,749,699(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-44)，化合物1-43的對映體[α]D20+16.1°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3328,2933,1740,1630,1528,1178,1048,747,699
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-異丙氧基苯基)丙酸芐基酯(化合物1-45)[α]D20-18.7°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3344,2975,1739,1632,1509,1242,1184,1120,955,751,700(2S)-2-[3-[(1RS)-1-(二甲氨基甲基)-2-羥乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-46)[α]D20-14.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,2945,1739,1634,1455,1187(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-47)[α]D20-19.2°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3341,2955,2870,1740,1631,1527,1189,1051,753,699(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸芐基酯(化合物1-48)[α]D20-19.5°(c=0.55，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3336,2956,1741,1632,1585,1249,1179,1110,755,699(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-2-苯基乙酸芐基酯(化合物1-49)熔點77.5～79.6℃[α]D20+33.7°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3228,2952,1745,1705,1631,1560,1455,1370,1239,1180,1163(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-4-甲基戊酸芐基酯(化合物1-50)[α]D20-22.9°(c=0.97，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3325,2956,1742,1634,1538,1170,1051,752,6972-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]乙酸芐基酯(化合物1-51)IR(薄膜，cm-1)3353,2955,1747,1633,1537,1188,1049,754,698(2S)-3-環(huán)己基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-52)[α]D20-21.8°(c=0.52，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3307,2924,1742,1631,1531,1449,1169,1051(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-咪唑基)丙酸芐基酯(化合物1-53)[α]D20-9.5°(c=0.53，氯仿)IR(KBr,cm-1)3198,2955,1742,1630,1532,1174,1051,754,698(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-5-(3-甲苯磺酰胍基)戊酸芐基酯(化合物1-54)[α]D20+1.6°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3336,2954,1738,1626,1548,1261,1170,1132,1082,815,753(2S)-2-[3-[4-(芐氧基)苯乙基]-3-[2-(芐硫基)乙基]脲基]丙酸芐基酯(化合物1-55)[α]D20-8.4°(c=0.98，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3350,3062,3030,2934,1740,1641,1583,1511,1453,1401,1300,1239,1191,1025(2S)-2-[3-[2-(芐硫基)-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-56)[α]D20-9.8°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3348,3028,2962,1741,1639,1521,1453,1385,1364,1305,1264,1188,1089,1070,1029,1004,967,912,749,698(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(芐硫基)-3-甲基丁基]-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-57)IR(薄膜，cm-1)3359,3062,3027,2958,1740,1646,1603,1522,1453,1402,1383,1364,1306,1168(2RS)-3-(芐硫基)-2-[3-[2-(芐硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酸芐基酯(化合物1-58)IR(薄膜，cm-1)3378,3061,3028,2966,2930,1736,1656,1602,1495,1454,1367,1320,1189(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸苯基酯(化合物1-59)[α]D20-3.8°(c=0.30，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3334,1760,1633,1527,1493,1454,1408,1367,1192,1047,751,700(2S)-3-(4-氟苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸苯基酯(化合物1-60)[α]D20-4.1°(c=0.31，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2932,1762,1632,1510,1223,1192,1163,751,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-羥基苯基)丙酸苯基酯(化合物1-61)[α]D20-4.6°(c=0.33，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3409,1757,1630,1516,1493,1454,1411,1368,1191,1047,831,751,701
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸苯基酯(化合物1-62)熔點91.2～94.0℃[α]D20-4.9°(c=1.0，氯仿)IR(KBr,cm-1)3310,2935,1761,1633,1513,1249,1192,1164,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-噻吩基)丙酸苯基酯(化合物1-63)[α]D20-9.4°(c=0.66，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3323,1761,1633,1523,1492,1192,1046,750,700(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苯基酯(化合物1-64)[α]D20-8.6°(c=0.54，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3312,2931,1760,1634,1524,1493,1192,1164,750(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸苯基酯(化合物1-65)[α]D20-22.3°(c=0.55，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3305,2930,1763,1633,1520,1487,1192,1164,759,699(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸苯基酯(化合物1-66)[α]D20-6.1°(c=0.54，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3306,2956,1761,1633,1520,1492,1346,1192,1165,753(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]丙酸苯基酯(化合物1-67)[α]D20-2.3°(c=0.98，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3306,2955,1763,1633,1519,1487,1192,1164,760,698(2S)-2-[3-苯乙基-3-[2-(苯二硫基)乙基]脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物1-68)[α]D20-7.5°(c=0.32，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2977,1729,1649,1512,1155,741,700(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-4-丁內(nèi)酯(化合物1-69)(2S)-2-[3-[2-(甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物1-70)[α]D20-12.3°(c=0.32，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2980,2919,1736,1644,1514,1454,1405,1369,1195,1092,1029,752,701(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-[2-(芐硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物1-71)[α]D20-38.1°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3027,2920,1740,1649,1495,1453,1190,753,700(2S)-2-[3-[2-(芐硫基)-1-[(芐硫基)甲基]乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-72)[α]D20+2.4°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3027,1737,1650,1495,1454,1346,1257,1191,753,700(2S)-6-(芐氧基甲酰氨基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]己酸芐基酯(化合物1-73)[α]D20-14.9°(c=0.47，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3319,2953,1712,1633,1531,1455,1410,1367,1256,1174,1052
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-[4-(芐氧基)苯基]丙酸芐基酯(化合物1-74)[α]D20+3.2°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3324,1740,1632,1511,1241,10262-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]乙酸叔丁酯(化合物1-75)IR(薄膜，cm-1)3354,2977,2924,2851,1743,1632,1536,1368,1221,1157,754(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-76)(2S)-2-[3-(2-環(huán)庚基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-77)[α]D20-5.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3350,2977,2922,2854,1738,1633,1531,1455(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-78)[α]D20-3.5°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,2978,2902,2847,1732,1633,1530,1451,1218,1156(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(3-甲基-3-丁烯基)脲基]丙酸乙酯(化合物1-79)IR(薄膜，cm-1)3344,2980,2937,1734,1634,1533,1204,1060,889(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-2-[3-[(1RS)-1-(乙氧羰基甲基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酸苯基酯(化合物1-80)IR(薄膜，cm-1)3451,2956,1760,1730,1650,1591,1488,1368,1300,1196,1026(2S)-2-[3-[2-(甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-81)IR(薄膜，cm-1)3354,3026,2978,2919,1732,1634,1520,1215,11552-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-2-甲基丙酸甲酯(化合物1-82)IR(薄膜，cm-1)3306,2985,2923,2851,1741,1632,1536,1284,1152,1054,7561-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)丙烷羧酸芐基酯(化合物1-83)熔點101～108℃IR(薄膜，cm-1)3403,3345,2919,2850,1731,1614,1527,1275,1166,1036,748,7051-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯(化合物1-84)熔點66.7～68.5℃IR(KBr,cm-1)3220,2926,1785,1624,1560,1475,1448,1412,1274,1249,1077,732(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(3-羥丙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-85)[α]D20-5.7°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3326,2977,2923,2851,1737,1632,1536,1450,1368,1304,1218,1157(2R)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-86)[α]D20+6.3°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,2977,2923,1732,1632,1531,1449,1368,1157
2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]乙酸叔丁酯(化合物1-87)熔點120.0～120.5℃IR(KBr,cm-1)3289,2901,2843,1751,1630,1567,1223,1155(2S)-2-[3-[2-[3,5-二(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基]乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-88)[α]D20-16.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3347,2958,1731,1630,1530,1452,1260,1164實施例2(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-1-甲基-3-苯乙基脲基]丙酸芐基酯(化合物2-1) 在氮氣下和冰-甲醇冷卻下，向三光氣(5.5g)的四氯化碳(20ml)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(3.5ml)。向該混合物中滴加從鹽酸N-甲基-L-丙氨酸芐基酯(參考化合物3-12,2.10g)得到的游離堿的四氯化碳(5ml)溶液，同時保持溫度在-5℃，滴加后混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入從鹽酸N-(2-羥乙基)苯乙胺(參考化合物13-11,5.5g)得到的游離堿的四氯化碳(5ml)溶液，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流1.5小時。在冰冷卻下，向反應混合物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到2.74g(78％)標題化合物(化合物2-1)。
(化合物2-1)[α]D20-19.3°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3410,3062,3027,2941,1740,1620,1454,1164,1089實施例3(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物3-1) 在氮氣下，將鹽酸L-丙氨酸叔丁酯(1.70g)、1,1’-羰基二咪唑(1.54g)和咪唑(0.47g)懸浮在無水四氫呋喃(11ml)中，懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-甲氧基乙胺(參考化合物14-1,1.77g)的無水四氫呋喃(6ml)溶液，混合物回流一小時。放置后，反應混合物減壓濃縮。向所得油狀物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到2.91g(95％)標題化合物(化合物3-1)。
(化合物3-1)[α]D20+6.3°(c=1.1，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3348,2931,2858,1737,1650,1530,1462,1368,1225,1159,1117,838,779按照類似于實施例3的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物3-2)
(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-[2-(1-環(huán)己烯基)乙基]脲基]丙酸乙酯(化合物3-3)IR(薄膜，cm-1)3361,2929,2857,1737,1634,1532,1472,1373,1253,1185,1104,836,778(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物3-4)IR(薄膜，cm-1)3358,2930,2857,1736,1644,1525,1472,1368,1256,1221,1158,1104,837(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-(2-環(huán)丁基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物3-5)[α]D20-4.3°(c=1.1，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3359,2930,2857,1736,1644,1524,1472,1392,1368,1255,1220,1158,1104,1063,928,837,778實施例4(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物4-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物3-1,2.79g)溶于無水四氫呋喃(11ml)。在室溫和攪拌下向溶液中加入四正丁基氟化銨(7.3ml)，混合物攪拌一小時。向反應混合物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到2.14g(定量)標題化合物(化合物4-1)。
(化合物4-1)[α]D20-2.0°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3334,2979,2933,1732,1633,1537,1455,1405,1368,1159,1118,1057,756按照類似于實施例4的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物4-2)IR(薄膜，cm-1)3338,2978,1732,1634,1606,1532,1368,1222,1155,1058,848,810,758(2S)-2-[3-[2-(1-環(huán)己烯基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸乙酯(化合物4-3)[α]D20-7.5°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3338,2980,2928,1738,1632,1531,1449,1408,1183,1058(2S)-2-[3-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物4-4)[α]D20-8.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3342,2979,2933,1732,1632,1530,1456,1368,1223,1158,1056,756(2S)-2-[3-(2-環(huán)丁基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物4-5)[α]D20-7.2°(c=0.54，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3339,2974,1732,1633,1532,1455,1368,1222,1158,1055,756實施例5(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-1) 在氮氣下，向(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物1-1,1.0g)與三苯膦(1.5g)的混合物中加入無水四氫呋喃(6ml)，混合物在鹽-冰冷卻下攪拌30分鐘。向混合物中滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.2ml)，同時保持液體溫度在5℃，然后歷經(jīng)20分鐘向其中滴加硫代乙酸(0.4ml)。混合物攪拌20分鐘，向反應混合物中加入10％碳酸氫鈉水溶液(30ml)，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物(化合物5-1)。
按照類似于實施例5的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-2)[α]D20-4.1°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2928,1735,1680,1650,1368,1216,1154(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-3)，化合物5-2的對映體(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氟苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-4)[α]D20+5.2°(c=0.99，氯仿)IR(薄膜，cm-1)2980,1732,1681,1642,1510,1368,1220,1155,1110
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氯苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-5)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-硝基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-6)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲氧基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-7)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-8)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-苯基苯乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-9)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-10)[α]D20-1.7°(c=0.58，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3390,2978,1732,1683,1651,1531,1437,1367,1216,1154,1119,722,542(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-萘基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-11)IR(薄膜，cm-1)3383,2981,1737,1682,1641,1530,1368,1255,1155(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯丙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-12)[α]D20+10.1°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3385,2979,2935,1735,1683,1644,1529,1255,1217,1155,752,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-13)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氯苯基)丙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-14)
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯基-2-丙烯基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-15)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-16)[α]D20+2.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3379,2979,2935,1735,1682,1654,1600,1529,1498,1243,1155,1110(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯基脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-17)[α]D20+19.9°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3419,2979,2934,1732,1692,1666,1596,1495,1453,1259,1227,1157,1110(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-芐基脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-18)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-丁烯基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-19)2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]乙酸叔丁酯(化合物5-20)2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]乙酸叔丁酯(化合物5-21)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丁酸叔丁酯(化合物5-22)[α]D20-7.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3390,2974,2934,1732,1682,1651,1525,1455,1367,1255,1153(2RS)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(叔丁氧基)丙酸叔丁酯(化合物5-23)IR(薄膜，cm-1)2975,1738,1691,1653,1509,1366,1251,1155,1098
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-2-苯基乙酸叔丁酯(化合物5-24)IR(薄膜，cm-1)3391,2978,1734,1685,1652,1497,1368,1208,1152,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物5-25)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物5-26)IR(薄膜，cm-1)3389,2956,1731,1689,1653,1516,1368,1258,1156,1102(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物5-27)[α]D20+16.2°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3389,2923,1730,1690,1653,1514,1367,1214,1155,7013-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-28)IR(薄膜，cm-1)3392,2978,2932,1726,1691,1634,1531,1367,1256,1157,951,751,701,628(2S)-2-[3-[(2RS)-3-(乙酰硫基)-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物5-29)IR(薄膜，cm-1)3436,2975,2930,1728,1693,1650,1510,1454,1368,1256,1155,956,846,751,701,629(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸叔丁酯(化合物5-30)[α]D20-9.5°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3383,2977,1732,1653,1521,1370,1154,701(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-31)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-32)IR(薄膜，cm-1)3382,1732,1682,1644,1602,1530,1367,1217,11542-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]乙酸叔丁酯(化合物5-33)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-34)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)庚基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-35)[α]D20+1.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3389,2978,2923,2853,1734,1684,1646,1526,1456(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-36)熔點111～113℃[α]D20+2.2°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3376,2972,2901,2847,1749,1683,1651,1534,1453,1211,1152(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-37)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丁基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-38)IR(薄膜，cm-1)3390,2978,1738,1682,1644,1530,1454,1368,1258,1156,1108
(2S)-2-[3-[3-(乙酰硫基)丙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-39)[α]D20-8.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3390,2980,2924,1737,1682,1644,1530,1450,1368,1216,1156(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-40)[α]D20-4.3°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3362,2978,2924,2852,1732,1694,1633,1520,1450,1407,1368,1258,1215,11562-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]乙酸叔丁酯(化合物5-41)IR(薄膜，cm-1)3390,2978,2903,2846,1743,1692,1643,1536,1366,1217,1156,755(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-[3,5-二(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)苯基]乙基]脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-42)[α]D20+2.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3390,2963,1737,1683,1645,1526,1481,1453,1430,1392,1367,1260,1164實施例6(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酸叔丁酯(化合物6-1)
在氮氣下，將鹽酸L-纈氨酸叔丁酯(1.5g)、1,1’-羰基二咪唑(1.4g)和咪唑(0.49g)懸浮在無水四氫呋喃(72ml)中，懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入鹽酸N-(2-巰基乙基)苯乙胺(參考化合物17-1,1.77g)，混合物回流一小時。在冰冷卻下向反應混合物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用水、10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在氮氣下，將所得油狀物溶于氯仿(14ml)，在冰冷卻下，向該溶液中加入三乙胺(1.5ml)。向其中加入乙酸酐(0.81ml)，混合物攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向反應混合物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到1.95g(65％)標題化合物(化合物6-1)。
(化合物6-1)[α]D20-5.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3392,2967,2932,1729,1684,1653,1519,1256,1210,1151按照類似于實施例6的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]戊酸叔丁酯(化合物6-2)[α]D20+5.9°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3385,2962,2873,1732,1681,1644,1530,1454,1367,1214,1153,753,701實施例7(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸(化合物7-1) 向(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸叔丁酯(化合物5-1，2.3g)中加入4.0N氯化氫/二噁烷溶液(14ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分離含水層與有機層。向含水層中加入5％檸檬酸水溶液進行酸化，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到826mg(42％)標題化合物(化合物7-1)，為晶體。
(化合物7-1)熔點89.5～90.5℃[α]D20+7.7°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3382,2926,2853,1715,1674,1600,1549,1485,1454,1421,1381,1355,1328,1298,1223,1168,1136,1106按照類似于實施例7的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物7-2)(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物7-3),化合物7-2的對映體熔點113.0～114.7℃[α]D20-2.7°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2940,1716,1675,1598,1548,1298(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氟苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-4)[α]D20-28.6°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)2938,1729,1679,1605,1535,1510,1220,1157
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氯苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-5)[α]D20+1.8°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3376,2938,1732,1681,1614,1537,1492,1205,1143(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-硝基苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-6)[α]D20-19.4°(c=0.54，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3372,2938,1735,1680,1603,1519,1345,1206,751(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲氧基苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-7)[α]D20-37.9°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3380,2937,1732,1682,1613,1513,1455,1247,1178,1035,756(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲基苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-8)[α]D20-44.1°(c=0.58，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3377,2937,1731,1682,1614,1537,1215,1143,810,757,631(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-苯基苯乙基)脲基]丙酸(化合物7-9)IR(薄膜，cm-1)3377,3025,1732,1681,1614,1537,1486,1216,1142,761(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲基]丙酸(化合物7-10)IR(薄膜，cm-1)3392,1682,1594,1531,1409
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-萘基)乙基]脲基]丙酸(化合物7-11)[α]D20-38.5°(c=0.22，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3375,2921,1734,1679,1609,1533,1205,1141,752(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯丙基)脲基]丙酸(化合物7-12)[α]D20+4.9°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,2938,1732,1682,1614,1536,1207,1140,753,700,631(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]脲基]丙酸(化合物7-13)[α]D20-31.6°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3377,2938,1736,1680,1604,1535,1510,1219,952,832,760,630(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氯苯基)丙基]脲基]丙酸(化合物7-14)[α]D20-33.1°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3377,2938,1736,1680,1612,1536,1203,951,833,759,630(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯基-2-丙烯基)脲基]丙酸(化合物7-15)[α]D20-35.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3375,2985,1730,1680,1611,1534,1210,751,629(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯氧基乙基)脲基]丙酸(化合物7-16)[α]D20+5.1°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3374,2938,1737,1680,1600,1535,1496,1239(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯基脲基]丙酸(化合物7-17)[α]D20+26.0°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3408,2985,1736,1692,1625,1594,1453(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-芐基脲基]丙酸(化合物7-18)[α]D20+6.5°(c=0.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3375,2985,1730,1679,1612,1534,1496,1452,1410,1357,1211,1140,755,630(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-丁烯基)脲基]丙酸(化合物7-19)IR(薄膜，cm-1)3378,2980,2938,1732,1682,1614,1535,1456,1411,1356,1297,1210,11372-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]乙酸(化合物7-20)熔點132.5～134.5℃(分解)IR(KBr,cm-1)2937,1740,1680,1606,1555,12042-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]乙酸(化合物7-21)熔點94.8～101.0℃IR(KBr,cm-1)3385,2926,1756,1684,1603,1560,1398,1220,1142,1099,912,766,694,628(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丁酸(化合物7-22)熔點101.0～104.2℃[α]D20-2.5°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3385,2942,1716,1676,1609,1546,1411,1301,1254,1217,700
(2RS)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-羥基丙酸(化合物7-23)熔點113.0～119.0℃IR(KBr,cm-1)3156,2942,1741,1682,1630,1546,1212,1018(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-2-苯基乙酸(化合物7-24)[α]D20+51.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,3027,1732,1686,1613,1519,1454,1356,1216,1139,754(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-25)[α]D20-19.6°(c=0.47，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2928,1730,1691,1612,1530,1397,1355,1301,1209,1136,1048,952,756,701,627(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-26)[α]D20-18.9°(c=0.97，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3376,2955,1734,1690,1612,1527,1420,1356,1211,1135(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-27)[α]D20-33.9°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3376,2923,2851,1732,1691,1613,1527,1202,1134,950,755,701,6273-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物7-28)熔點110.4～113.6℃IR(KBr,cm-1)3364,2948,1708,1679,1599,1556,1228,952,744,702(2S)-2-[3-[(2RS)-3-(乙酰硫基)-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-29)IR(薄膜，cm-1)3433,2928,1732,1692,1606,1523,1454,1418,1356,1202,1135,955,752,701,628(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-30)[α]D20-17.4°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,3027,2927,1734,1678,1612,1529,1201,751,701(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酸(化合物7-31)[α]D20-60.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3370,2936,1732,1682,1633,1538,1455,1409,1357,1205,1115,1066,1008,952,758(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲基]丙酸(化合物7-32)(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酸(化合物7-33)[α]D20+9.1°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3854,3386,2964,1730,1684,1615,1526,1454,1416,1203(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]戊酸(化合物7-34)[α]D20-22.0°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3375,2960,2873,1728,1680,1616,1534,1454,1203,1143,952,701
(2S)-2-[3-苯乙基-3-[2-(苯二硫基)乙基]脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-35)[α]D20-6.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3434,2925,1728,1603,1524,1199,740,7002-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]乙酸(化合物7-36)IR(薄膜，cm-1)3386,2923,2851,1732,1692,1614,1538,1417,757(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酸(化合物7-37)IR(薄膜，cm-1)3378,2947,2867,1732,1682,1614,1532,1454,1413,1374,1356,1298,1216,1138,1110,757(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)庚基乙基)脲基]丙酸(化合物7-38)[α]D20+4.6°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3379,2922,2853,1729,1685,1602,1534,1457,1413(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酸(化合物7-39)[α]D20+4.6°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3380,2902,2846,1734,1684,1527,1452,1418,1207(2S)-2-[3-[2-(甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物7-40)IR(薄膜，cm-1)3368,2919,1727,1603,1529,1203(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基]丙酸(化合物7-41)[α]D20+7.0°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3379,2998,1732,1682,1614,1536,1454,1413,1212,1135,757(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丁基乙基)脲基]丙酸(化合物7-42)[α]D20+5.3°(c=0.49，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3379,2936,1729,1690,1612,1533,1454,1412,1204,1134(2S)-2-[3-[3-(乙酰硫基)丙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸(化合物7-43)[α]D20-35.8°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3418,2923,2852,1731,1693,1614,1524,1454,1415,1207(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸(化合物7-44)[α]D20-5.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3380,2923,2851,1732,1682,1614,1531,1450,12062-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]乙酸(化合物7-45)IR(薄膜，cm-1)3390,2902,2846,1732,1689,1640,1538,1211,756(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-[3,5-二(叔丁基)-4-羥基苯基]乙基]脲基]丙酸(化合物7-46)[α]D20-11.9°(c=0.52，甲醇)IR(KBr,cm-1)3639,3582,3391,2958,1743,1684,1609,1540,1435,1236,1197實施例8(2S)-4-羥基-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丁酸(化合物8-1) 在氮氣下,將(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-4-丁內(nèi)酯(化合物1-69，2.9g)溶于甲醇(19ml)。在冰冷卻下,向其中加入2N氫氧化鋰水溶液(5.6ml)，混合物在冰冷卻下攪拌50分鐘,進一步在室溫下攪拌35分鐘。反應混合物減壓濃縮,向濃縮物中加入10％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到1.5g(48％)標題化合物(化合物8-1)。
按照類似于實施例8的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物8-2)[α]D20-2.8°(c=0.49，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3435,3027,2918,1728,1604,1522,1454,1201,752,701(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-[2-(芐硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物8-3)[α]D20-32.4°(c=0.48，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3426,3026,2920,1729,1602,1520,1453,1422,1364,1303,1201,1071,1028,753,701實施例9(2S)-2-[3-[2-巰基-1-(巰基甲基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物9-1) 在氮氣下和干冰-甲醇冷卻下，向液氨(80ml)中滴加(2S)-2-[3-[2-(芐硫基)-1-[(芐硫基)甲基]乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸芐基酯(化合物1-72，996mg)的無水四氫呋喃(20ml)溶液。然后，向其中分批加入金屬鈉(300mg)，直到顏色不消失為止，混合物攪拌一小時。向反應混合物中分批加入氯化銨進行脫色，然后在室溫下向混合物中通入氮氣，使氨蒸發(fā)。向所得殘余物中加入1N氫氯酸進行酸化，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標題化合物(化合物9-1)。
實施例10(2S)-2-[3-(1,2-二硫戊環(huán)-4-基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物10-1) 將(2S)-2-[3-[2-巰基-1-(巰基甲基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物9-1,780mg)溶于甲醇(2ml)。向該溶液中加入1N氨水(10ml)和1％氯化鐵水溶液(0.5ml)，混合物在室溫下攪拌兩小時，同時通入空氣。反應混合物減壓濃縮，在冰冷卻下向濃縮物中加入2N氫氯酸進行酸化，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到514mg(66％)標題化合物(化合物10-1)，為油狀物。
(化合物10-1)[α]D20-8.4°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3437,3339,3026,2934,1732,1603,1520,1454,1417,1345,1215,753,701實施例11(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物11-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物7-30，646mg)溶于28％氨水(15ml)，溶液在室溫下攪拌一小時。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，分離含水層與有機層。在冰冷卻下，向含水層中加入6N氫氯酸進行酸化，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到415mg(81％)標題化合物(化合物11-1)。
(化合物11-1)[α]D20-8.6°(c=0.15，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,3027,2933,1727,1604,1526,1203,752,701按照類似于實施例11的方法得到下列化合物。
(2S,2’S)-2,2'-[3,3’-二苯乙基-3,3'-(2,2’-二硫基二乙基)二脲基]-3,3’-二苯基二(丙酸)(化合物11-2)[α]D20-10.0°(c=0.43，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3372,3026,2926,1726,1604,1524,1202,752,701實施例12(2S)-2-[3-[2-(芐氧羰基硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物12-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物11-1,108mg)溶于無水二氯甲烷(1.5ml)，溶液攪拌。在冰冷卻下，向該溶液中先后加入N,N-二異丙基乙胺(0.07ml)和芐氧羰基氯(0.05ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到102mg(69％)標題化合物(化合物12-1)。
(化合物12-1)[α]D20-14.9°(c=0.34，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3381,3028,1698,1614,1530,1144,751,699按照類似于實施例12的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[2-(叔丁氧羰基硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物12-2)實施例131-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酸(化合物7-1,826mg)、N-甲基哌嗪(0.27ml)和1-羥基苯并三唑(357mg)溶于無水二氯甲烷(5ml)。在冰冷卻下，向該溶液中先后加入N-甲基嗎啉(0.29ml)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(506mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到801mg(78％)標題化合物(化合物13-1)。
(化合物13-1)[α]D20+25.2°(c=0.99，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3378,2923,2850,1691,1633,1519,1448,1292,1215,1140,754按照類似于實施例13的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-2)[α]D20+11.9°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3377,2976,2938,2794,1688,1636,1530,1448,1356,1292,1249,1216,1172,1141,1032,1002,952,752,702,628
1-[(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-3),化合物13-2的對映體[α]D20-11.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3376,2938,1688,1634,1529,1449,1292,1215,11411-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氟苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-4)[α]D20+10.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2939,1687,1632,1510,1448,1292,1220,1142,1002,7541-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-氯苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-5)[α]D20+10.7°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2938,2794,1688,1635,1532,1492,1448,1292,1216,1141,1002,7541-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-硝基苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-6)[α]D20+13.2°(c=0.55，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3370,2938,2795,1688,1633,1519,1345,1291,1216,1141,7501-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲氧基苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-7)[α]D20+8.8°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,2937,2794,1688,1632,1513,1463,1292,1247,1215,1141,1002
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲基苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-8)[α]D20+24.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3370,2937,1689,1632,1514,1447,1291,1214,1141,1102,6271-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-苯基苯乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-9)[α]D20+10.0°(c=0.55，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,2937,2794,1687,1633,1518,1447,1141,1002,7561-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-10)[α]D20+11.0°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3377,2936,2794,1689,1637,1441,1292,1141,10011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(2-萘基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-11)[α]D20+8.7°(c=0.96，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3376,1687,1633,1508,1446,1141,7511-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯丙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-12)[α]D20+15.5°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2937,2793,1689,1632,1530,1450,1291,1141,7511-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-13)[α]D20+27.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3369,2938,1689,1636,1510,1448,1292,1219,1141,755
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-氯苯基)丙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-14)[α]D20+26.2°(c=0.95，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3369,2937,1689,1633,1530,1492,1292,1214,1141,754,6281-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-苯基-2-丙烯基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-15)[α]D20+30.0°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3374,2937,2794,1689,1632,1529,1448,1292,141,7521-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯氧基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-16)[α]D20+14.6°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2794,1688,1638,1497,1462,12421-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-17)[α]D20+35.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3400,2976,2938,1693,1640,1596,1494,14471-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-芐基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-18)[α]D20+12.1°(c=0.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3376,2937,1687,1530,1451,1291,1217,1141,1002,7531-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-丁烯基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-19)[α]D20+15.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3350,2976,2937,2793,1690,1637,1530,1447,1292,1218,11401-[2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]乙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-20)IR(薄膜，cm-1)2937,1688,1640,1507,1442,1291,11411-[2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]乙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-21)熔點74.6～77.0℃IR(KBr,cm-1)3361,2937,2794,1688,1653,1633,1547,1459,1348,1289,1228,1145,1054,1042,998,956,629,5741-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-22)[α]D20+10.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2967,2936,1689,1633,1528,1453,1293,11411-[(2RS)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-羥基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-23)IR(薄膜，cm-1)3376,2939,1689,1628,1520,1454,1292,1142,10011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-2-苯基乙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-24)[α]D20+36.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3390,2939,1689,1636,1497,1445,1293,1142,1001,753,7011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-25)[α]D20+29.7°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3329,2938,2797,1691,1632,1531,1454,1386,1355,1292,1250,1217,1141,1033,1002,752,701,6261-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-26)[α]D20+27.5°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3345,2951,1690,1630,1528,1449,1357,1292,1217,11401-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-27)[α]D20+30.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3350,2922,1691,1632,1526,1448,1292,1249,1215,753,700,6271-[3-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-28)熔點81.3～84.8℃IR(KBr,cm-1)3312,2936,2789,1694,1626,1532,1477,1292,1140,1003,700,6291-[(2S)-2-[3-[(2RS)-3-乙酰硫基-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-29)IR(薄膜，cm-1)3360,2934,2794,1691,1631,1497,1454,1291,1141,1002,751,700,6281-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-乙基哌嗪(化合物13-30)[α]D20+21.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2970,2930,1689,1632,1526,1454,1353,1285,11381-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-(2-羥乙基)哌嗪(化合物13-31)[α]D20+18.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3374,2936,1688,1627,1526,1454,1354,1217,11381-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-(羧甲基)哌嗪(化合物13-32)熔點230℃(分解)IR(KBr,cm-1)3373,1636,1522,11231-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基高哌嗪(化合物13-33)[α]D20+17.7°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3363,2940,1688,1628,1527,1496,1454,1357,1288,1202,1134(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-(4-吡啶基)丙酰胺(化合物13-34)[α]D20-27.2°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3266,3184,3026,1686,1628,1595,1530,1415,1290,1194,1140,754(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-(3-吡啶基)丙酰胺(化合物13-35)[α]D20-34.0°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3263,3026,1682,1621,1538,1483,1424,1286,1200,1137,7521-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-36)[α]D20+30.0°(c=0.33，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3368,2978,2936,1690,1636,1530,1463,1141,1114,1002,628
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-37)[α]D20+8.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2981,1687,1636,1603,1448,1142,7541-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-38)[α]D20+31.4°(c=1.1，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3387,2937,2794,1689,1633,15191-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-39)[α]D20+22.4°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3370,2938,1688,1632,1531,1454,1291,1217,1141,7531-[(2S)-2-[3-[2-(芐氧羰基硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-40)[α]D20+8.7°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3382,2937,1705,1633,1454,1142,751,7001-[(2S)-2-[3-[2-(叔丁氧羰基硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-41)IR(薄膜，cm-1)3367,2979,1698,1632,1528,1453,1204,1130,752,7011-[(2S)-2-[3-苯乙基-3-[2-(苯二硫基)乙基]脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-42)[α]D20+16.4°(c=0.96，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,2936,1627,1530,1454,746,700
1-[(2S)-4-羥基-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-43)1-甲基-4-[(2S)-2-[3-[2-(甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]哌嗪(化合物13-44)[α]D20+15.1°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3346,2918,1628,1497,1452,1291,1214,1144,1002,750,7001-[(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-[2-(芐硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-45)[α]D20-19.9°(c=0.48，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3349,3026,2937,2794,1632,1495,1452,1365,1293,1206,1143,1072,1029,1001,753,7011-[(2S)-2-[3-(1,2-二硫戊環(huán)-4-基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-46)[α]D20+16.2°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3344,2938,2796,1628,1497,1454,1291,1248,1217,1143,1001,752,7011,1’-二甲基-4,4’-[(2S,2'S)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-(2,2’-二硫基二乙基)二脲基]-3,3’-二苯基二丙酰]二哌嗪(化合物13-47)[α]D20+3.0°(c=0.86，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3341,3026,1628,1514,1452,750,7001-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-(三氟乙酰)哌嗪(化合物13-48)[α]D20+33.1°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3370,3026,2928,1694,1644,1524,1454,1366,1284,1243,1200,1142,1010,952,753,701
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]哌啶(化合物13-49)[α]D20+29.3°(c=0.47，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3379,2923,2852,1691,1632,1530,1447,1214,1135,7524-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]嗎啉(化合物13-50)[α]D20+26.1°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3370,2922,2851,1690,1635,1526,1447,1270,1116,1030,755(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基丙酰胺(化合物13-51)[α]D20+6.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3341,2923,2851,1692,1634,1490,1448,1418,1355,1295,1223,1184,1135,1043(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物13-52)[α]D20+12.7°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3296,3089,2923,2851,2818,2768,1691,1662,1626,1535,1448,1409,1355,1225,1135(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N,N-二甲基丙酰胺(化合物13-53)[α]D20+10.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3350,2924,2851,1691,1642,1503,1448,1419,1356,1297,1227,1184,1135
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基高哌嗪(化合物13-54)[α]D20+21.9°(c=1.1，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3350,2922,2849,1691,1633,1527,1449,1203,1134,951,7551-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-3-吡咯啉(化合物13-55)[α]D20+19.7°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3338,2980,2922,2851,1690,1644,1621,1530,1460,1357,1294,1221,1136,950,7541-[2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]乙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-56)IR(薄膜，cm-1)3400,2922,2850,1691,1641,1508,1444,1292,11421-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-57)[α]D20+13.5°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3377,2942,2865,2794,1690,1632,1510,1448,1292,1216,11411-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)庚基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-58)[α]D20+12.2°(c=0.97，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3378,2923,2852,1692,1632,1446,12921-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-59)[α]D20+14.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3380,2902,2845,1690,1636,1507,1448,1292
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丙基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-60)[α]D20+9.4°(c=1.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2997,2938,1691,1632,1510,1447,1141,1002,7531-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)丁基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-61)[α]D20+13.9°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2938,1691,1632,1530,1447,1140,7541-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-環(huán)己基哌嗪(化合物13-62)[α]D20+13.6°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3382,2925,2852,1693,1632,1510,1448,1298,1276,1238,1216,1138(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N-(2-吡啶甲基)丙酰胺(化合物13-63)[α]D20+16.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3293,2923,1682,1632,1594,1531,1449,754(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N-(4-吡啶甲基)丙酰胺(化合物13-64)[α]D20+17.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3286,2923,2851,1682,1632,1531,1449,14162-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-N-(2-羥乙基)乙酰胺(化合物13-65)
IR(薄膜，cm-1)3334,2923,2851,1633,1538,7551-[(2S)-2-[3-[3-(乙酰硫基)丙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-66)[α]D20+5.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3354,2922,2850,2793,1693,1632,1507,1448,1292,1214,11401-[(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-67)[α]D20-11.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3380,2923,2851,1692,1633,1447,1292,11401-[2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]乙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-68)IR(薄膜，cm-1)3400,2902,2846,2795,1692,1640,1510,1443,7541-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-[3,5-二(叔丁基)-4-羥基苯基]乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-69)實施例141-[(2S)-2-[3-[4-(乙酰氧基)苯乙基]-3-[2-(乙酰硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物14-1)
在氮氣下和干冰-甲醇冷卻下，向液氨(40ml)中滴加(2S)-2-[3-[4-(芐氧基)苯乙基]-3-[2-(芐硫基)乙基]脲基]丙酸芐基酯(化合物1-55,843mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。然后，向其中分批加入金屬鈉(300mg)，直到顏色不消失為止，混合物攪拌一小時。向反應混合物中分批加入氯化銨進行脫色，然后在室溫下向混合物中通入氮氣，使氨蒸發(fā)。向所得殘余物中加入1N氫氯酸(50ml)，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。
在氮氣下，將所得油狀物溶于無水二氯甲烷(7.2ml)，向該溶液中加入N-甲基哌嗪(0.32m1)和1-羥基苯并三唑(192mg)。在冰冷卻下，向該混合物中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(360mg)，混合物在室溫下避光攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。
在氮氣下，將所得油狀物溶于丙酮(10ml)-水(10ml)，向該溶液中加入三正丁基膦(0.25ml)，混合物攪拌15分鐘。在冰冷卻下，向該混合物中先后加入三乙胺(0.61ml)和乙酸酐(0.41ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到324mg(47％)標題化合物(化合物14-1)。
(化合物14-1)[α]D20+21.8°(c=0.98，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3375,2937,2794,1762,1688,1636,1508,1447,1368,1292,1195,1141按照類似于實施例14的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)-2-甲基丙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物14-2)[α]D20+11.5°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3420,2970,2937,2793,1680,1636,1498,1448,1364,1292,1202,1142,1112,1002,751,7021-[(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(乙酰硫基)-3-甲基丁基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物14-3)IR(薄膜，cm-1)3382,2960,2794,1687,1633,1505,1462,1366,1292,1230,1173,11421-[(2RS)-3-(乙酰硫基)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物14-4)實施例15(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酸(化合物15-1) 將(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酸乙酯(化合物1-31,1.00g)溶于四氫呋喃(3.5ml)-乙醇(2.8ml)的混合溶劑。在冰冷卻下，向其中加入2N氫氧化鋰水溶液(1.7ml)，混合物在冰冷卻下攪拌25分鐘，進一步在室溫下攪拌一小時。向反應混合物中加入5％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到1.02g(定量)標題化合物(化合物15-1)。
(化合物15-1)[α]D20-4.7°(c=0.95，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,2957,1724,1620,1536,1217按照類似于實施例15的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-(3-羥丙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物15-2)[α]D20-12.4°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3340,3027,2933,1728,1622,1526,1496,1454,1418,1357,1216,1079,1054,1031,946,753,701(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羥丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物15-3)IR(薄膜，cm-1)3362,3027,2970,1728,1622,1526,1497,1455,1416,1375,1217,1079,1057,753,701(2RS)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-(甲硫基)丁酸(化合物15-4)IR(薄膜，cm-1)3374,2918,1732,1614,1532,1219,1047,752,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸(化合物15-5)[α]D20-34.4°(c=0.52，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3384,2934,1725,1605,1519,1454,1346,1047(2S)-3-(4-氯苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物15-6)[α]D20-46.4°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3353,2933,1721,1622,1529,1493,1362,1217(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸(化合物15-7)[α]D20-28.6°(c=0.96，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3352,2955,1725,1606,1520,1468,1346,1219,1049(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-硝基-4-聯(lián)苯基)丙酸(化合物15-8)[α]D20-30.6°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3371,2933,1726,1620,1529,1358,1218,756,701(2S)-3-[4-(苯磺酰)-3-硝基苯基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物15-9)[α]D20-24.7°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3390,2932,1728,1604,1544,1159,752(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物15-10)[α]D20+3.1°(c=1.1，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3366,3025,2932,1727,1620,1530,1217,1047(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(甲硫基)丙酸(化合物15-11)[α]D20+6.2°(c=0.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3369,2921,1729,1616,1526,1454,1420,1367,1213,1047,751,701(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物15-12)[α]D20-31.8°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3382,2926,1730,1615,1524,1454,1418,1366,1305,1210,1047,752,701
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-[4-(芐氧基)苯基]丙酸(化合物15-13)[α]D20+1.2°(c=0.95，甲醇)IR(KBr，cm-1)3364,2932,1728,1613,1511,1241,1043(2S)-2-[3-[2-(1-環(huán)己烯基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酸(化合物15-14)IR(薄膜，cm-1)3374,2929,1732,1614,1537,1216,757(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(3-甲基-3-丁烯基)脲基]丙酸(化合物15-15)[α]D20-66.8°(c=0.52，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3370,2937,1728,1614,1536,1218,1046,893,7582-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-2-甲基丙酸(化合物15-16)IR(薄膜，cm-1)3308,2923,2851,1716,1623,1530,1411,1363,1276,1168,1051,7571-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)丙烷羧酸(化合物15-17)IR(薄膜，cm-1)3360,2923,2851,1714,1632,1529,1448,1416,1273,1194,1050,7561-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)戊烷羧酸(化合物15-18)熔點126.0～127.5℃(分解)IR(KBr，cm-1)3300,2923,1670,1629,1533,1302
實施例16(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物16-1) 在氮氣下，向(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-苯基丙酸芐基酯(化合物1-43,1.92g)的四氫呋喃(14ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(200mg)。混合物在氫氣下攪拌2.5天。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮，得到1.50g(98％)標題化合物(化合物16-1)。
(化合物16-1)[α]D20-4.6°(c=0.49，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3357,2934,1726,1623,1528,1216,1047,752,701按照類似于實施例16的方法得到下列化合物。
(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物16-2)，化合物16-1的對映體[α]D20+5.1°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3339,3027,2931,1726,1619,1530,1216,1047,753,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-異丙氧基苯基)丙酸(化合物16-3)[α]D20-53.0°(c=0.36，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3369,2977,1732,1614,1510,1243,1184,1121,1048,955,755,701(2S)-2-[3-[(1RS)-1-(二甲氨基甲基)-2-羥乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物16-4)[α]D20-9.8°(c=0.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3344,2951,1722,1632,1514,1402,1217,753(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酸(化合物16-5)[α]D20-43.5°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3339,2955,1727,1611,1529,1217,1049,757,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(化合物16-6)[α]D20-40.8°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3367,2956,1732,1614,1513,1249,1179,1037,758(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-2-苯基乙酸(化合物16-7)[α]D20+57.3°(c=0.45，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3307,2956,1727,1615,1520,1217,1187,1049,758,698(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-4-甲基戊酸(化合物16-8)[α]D20-60.1°(c=0.98，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3342,2955,1720,1612,1529,1219,1048,7562-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]乙酸(化合物16-9)IR(薄膜，cm-1)3357,2957,1730,1613,1538,1415,1219,1048,759(2S)-3-環(huán)己基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]丙酸(化合物16-10)熔點68.5～71.5℃[α]D20-62.7°(c=0.96，氯仿)IR(KBr,cm-1)2926,2611,1750,1725,1620,1538,1450,1367,1223,1054
鹽酸(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-咪唑基)丙酸(化合物16-11)[α]D20-21.1°(c=0.53，甲醇)IR(KBr,cm-1)3311,3133,2961,1739,1621,1531,1238,1046,832,760(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-5-(3-甲苯磺酰胍基)戊酸(化合物16-12)[α]D20-13.9°(c=0.52，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3340,2956,1723,1625,1548,1412,1255,1132,1082,815,756(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-1-甲基-3-苯乙基脲基]丙酸(化合物16-13)[α]D20-25.8°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,3001,1738,1615,1496實施例17(2S)-6-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]己酸(化合物17-1) 在氮氣下，向(2S)-6-(芐氧基甲酰氨基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]己酸芐基酯(化合物1-73,2.85g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入1N氫氯酸(12ml)和20％氫氧化鈀-碳(285mg)?；旌衔镌跉錃庀聰嚢鑳尚r。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳。
在冰冷卻下,向所得濾液中加入4N氫氧化鈉水溶液(3ml)。然后，向該混合物中先后滴加三乙胺(1.09g)和二碳酸二叔丁酯(2.36g)的四氫呋喃(10ml)溶液,混合物進一步在室溫下攪拌四小時。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入10％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到1.92g(88％)標題化合物(化合物17-1)。
(化合物17-1)[α]D20-37.1°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3330,2956,1712,1694,1631,1530,1367,1251,1172,1051,757實施例181-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酸(化合物15-1,700mg)、N-甲基哌嗪(0.25ml)和1-羥基苯并三唑(440mg)溶于無水二氯甲烷(10ml)。然后在冰冷卻下，向該溶液中先后加入N-甲基嗎啉(0.29ml)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(504mg)?；旌衔镌诒鋮s下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌兩小時。反應混合物減壓濃縮，向所得油狀物中加入5％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到808mg(92％)標題化合物(化合物18-1)。
(化合物18-1)[α]D20+1.6°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3346,2950,1631,1449,1291,1223,1171,1143按照類似于實施例18的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-(3-羥丙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-2)[α]D20+16.6°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3358,2937,1624,1528,1496,1453,1290,1249,1144,1001,750,7011-[(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羥丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-3)IR(薄膜，cm-1)3362,2937,1625,1522,1454,1291,1234,1144,1001,751,7011-[(2RS)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-(甲硫基)丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-4)熔點115.7～117.2℃IR(KBr,cm-1)3421,3289,2932,2794,1621,1532,1449,1255,1218,1053,1002,754,7041-(叔丁氧羰基)-4-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]哌嗪(化合物18-5)[α]D20+11.4°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3400,2931,1691,1630,1521,1456,1420,1346,1236,11671-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-6)[α]D20+2.6°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3376,2941,1627,1519,1451,1346,1291,1224,1144,1049,1000,751,7001-環(huán)己基-4-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]哌嗪(化合物18-7)[α]D20+6.1°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3341,2930,2855,1627,1520,1451,1346,12251-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-苯基哌嗪(化合物18-8)IR(薄膜，cm-1)3412,2928,1627,1602,1519,1346,1228,755,6981-芐基-4-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]哌嗪(化合物18-9)[α]D20+7.7°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3371,2936,1626,1519,1453,1346,1221,750,700(2S)-N-[2-(二異丙氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-10)[α]D20-12.9°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3389,2968,1630,1520,1346,751,700(2S)-N-[2-(二環(huán)己基氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-11)[α]D20-10.3°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3301,2929,1634,1520,1346,755(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-12)熔點89.0～91.5℃[α]D20-20.0°(c=0.50，氯仿)IR(KBr，cm-1)3289,2939,2804,1668,1617,1518,1455,1347,1284,1235,1165,1012,700(2S)-N-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-13)[α]D20-25.9°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3304,2976,2933,1693,1625,1519,1346,1168,7531-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]哌啶(化合物18-14)[α]D20+11.1°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3348,2939,1622,1519,1346,1221,1050,1016,855,750,7004-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]嗎啉(化合物18-15)[α]D20+9.4°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3415,2927,2860,1626,1519,1346,751(2S)-N-(叔丁氧羰基甲基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-16)[α]D20-17.7°(c=0.54，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3292,2979,2933,1740,1663,1624,1521,1346,1225,1156,752(2S)-3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物18-17)[α]D20-20.7°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3291,2944,1714,1626,1534,1493,1365,1232,1092
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-18)[α]D20-18.4°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3304,2957,1670,1616,1519,1408,1348,1047(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-硝基-4-聯(lián)苯基)丙酰胺(化合物18-19)[α]D20-21.9°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2945,1626,1529,755,701(2S)-3-[4-(苯磺酰)-3-硝基苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物18-20)[α]D20-21.0°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3297,2943,1625,1544,7521-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-21)[α]D20+2.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3348,2937,1626,1524,1447,12251-[(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(甲硫基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-22)[α]D20-4.1°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3352,2921,1628,1521,1455,1365,1293,1224,1170,1143,1047,1000,752,7011-[(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-23)熔點88.2～90.7℃[α]D20+25.2°(c=0.50，甲醇)IR(KBr，cm-1)3423,3309,2941,2788,1620,1549,1451,1293,1229,1141,1060,1002,786,754,7101-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-24)[α]D20+14.7°(c=0.46，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3354,2938,1626,1526,1452,751,7011-[(2R)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-25)，化合物18-24的對映體[α]D20-14.6°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3348,2935,1626,1526,1450,750,701(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-異丙氧基苯基)丙酰胺(化合物18-26)熔點87.5～100.0℃[α]D20-14.9°(c=0.32，氯仿)IR(KBr，cm-1)3276,2975,1669,1614,1550,1510,1238,1183,1119,1053,956,748,7011-[(2S)-2-[3-[(1RS)-1-(二甲氨基甲基)-2-羥乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-27)[α]D20+14.3°(c=0.30，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3420,2941,1626,1496,1291,1145,752(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物18-28)[α]D20-21.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2954,1630,1530,1234,1051,754,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-[(1S)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物18-29)熔點106.5～111.0℃[α]D20-13.2°(c=1.0，氯仿)IR(KBr,cm-1)3276,2950,1647,1554,1456,1410,1050,701(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物18-30)熔點96.5～99.0℃[α]D20+5.2°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3270,2955,1668,1620,1550,1513,1410,1246,1177,1042,824(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(化合物18-31)熔點164.5～165.5℃[α]D20+1.7°(c=0.50，甲醇)IR(KBr,cm-1)3410,3274,2961,1659,1618,1539,1375,1361,1232,1160,1087,727,7001-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-4-甲基戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-32)[α]D20+2.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3344,2954,2868,1633,1463,1172,1144(2S)-N,4-二甲基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]戊酰胺(化合物18-33)[α]D20-23.4°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2956,2871,1626,1535,1469,1410,1236,1051,7562-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基乙酰胺(化合物18-34)熔點124.5～126.0℃IR(KBr,cm-1)3420,3352,3272,2955,1668,1616,1533,1413,1237,1078,751(2S)-3-環(huán)己基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基丙酰胺(化合物18-35)[α]D20-21.9°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3297,2924,1630,1535,1468,1448,1411,1235,1051(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-咪唑基)-N-甲基丙酰胺(化合物18-36)熔點94.0～97.0℃[α]D20+14.3°(c=0.33，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3270,2956,1663,1412,1241,1070,977,770(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基-5-(3-甲苯磺酰胍基)戊酰胺(化合物18-37)[α]D20+11.6°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3335,2955,1627,1550,1410,1258,1132,1082,814,7551-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-1-甲基-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-38)[α]D20-11.4°(c=0.97，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3417,2938,1634,1455,1291,1252,1077,1034(2S)-6-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基己酰胺(化合物18-39)[α]D20-6.2°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3308,2956,1693,1632,1530,1366,1251,1172,1052,7561-[(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-40)[α]D20+2.2°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3354,2938,1623,1510,1454,1240,1038(2S)-N-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物18-41)熔點109.0～111.5℃[α]D20-27.2°(c=0.49，氯仿)IR(KBr,cm-1)3271,3078,2937,1729,1653,1617,1521,1347,1155,844,749,7021-[(2S)-2-[3-[2-(1-環(huán)己烯基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-42)[α]D20+8.3°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3361,2930,1632,1520,1447,1292,1225,7541-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(3-甲基-3-丁烯基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-43)[α]D20+10.3°(c=0.47，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3355,2937,1632,1526,1448,1292,1225,1144,1034,1002,890,7571-[2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-2-甲基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-44)熔點50～60℃IR(KBr,cm-1)3294,2924,1645,1627,1546,1421,1356,1284,1170,1140,1048,1001,749
1-[1-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)丙烷羰基]-4-甲基哌嗪(化合物18-45)IR(薄膜，cm-1)3338,2921,2850,2796,1633,1520,1446,1288,1213,1143,1050,1002,7531-[1-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]-1-環(huán)戊烷羰基]-4-甲基哌嗪(化合物18-46)熔點128.5～131.4℃IR(KBr,cm-1)3306,2927,1652,1542,1444,1418,1284,995,779實施例19(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-1) 在冰冷卻下，向(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸苯基酯(化合物1-35,392mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入2-(二甲氨基)乙胺(362mg)的四氫呋喃(3ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到314mg(81％)標題化合物(化合物19-1)。
(化合物19-1)[α]D20-39.3°(c=0.27，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3293,2943,1625,1519,1346,1231,1044,856,751,701按照類似于實施例19的方法得到下列化合物。
(2S)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-2)[α]D20-35.2°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3270,3100,2943,1664,1615,1519,1350,749(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-3)[α]D20-17.2°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2941,1627,1519,1346,1116,752(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基)乙基]丙酰胺(化合物19-4)[α]D20-33.6°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3289,1712,1622,1519,1395,1346,1229,1037,752,720(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-[2-[(N-甲基)環(huán)己基氨基]乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-5)[α]D20-16.5°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3296,2930,1624,1520,1453,1409,1345,1230,1048(2S)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-6)熔點89.0～92.5℃[α]D20-17.6°(c=0.49，氯仿)IR(KBr,cm-1)3274,2971,1663,1617,1517,1440,1347(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-[2-[(N-甲基)苯基氨基]乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-7)[α]D20-26.3°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3290,2935,1660,1624,1601,1519,1346,1216(2S)-N-[4-(二甲氨基)丁基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-8)[α]D20-81.5°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3291,2940,1625,1519,1346,750(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]丙酰胺(化合物19-9)熔點112.0～118.0℃[α]D20-26.0°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3277,3090,2937,1666,1612,1516,1436,1347,1279,1224,1049,748,703(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-10)[α]D20-46.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3416,2938,1628,1518,1346,750(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]丙酰胺(化合物19-11)[α]D20-15.9°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3404,2937,1633,1519,1345,749,700
(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物19-12)熔點97.5～101.2℃[α]D20-13.2°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3271,3087,2942,1667,1617,1546,1498,1455,1280,1230,1048,748,699(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物19-13)熔點108.5～111.0℃[α]D20-15.7°(c=0.53，氯仿)IR(KBr,cm-1)3268,3088,2945,1666,1614,1549,1456,1417,1373,1280,1227,1049,828,748,699(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(化合物19-14)[α]D20-4.7°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3293,2947,1629,1515,1454,1367,1238,1047,752,701(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(化合物19-15)[α]D20-10.8°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3287,2939,1622,1513,1247,1037,751(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-噻吩基)丙酰胺(化合物19-16)[α]D20-17.4°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2944,1629,1531,1454,1408,1231,1043,751,700
(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酰胺(化合物19-17)[α]D20-8.1°(c=0.97，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3296,2945,1629,1532,1233,1045,751(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物19-18)[α]D20-14.4°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3290,2943,1626,1534,1230,1094,757,699(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-19)[α]D20-31.4°(c=0.29，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3290,2954,1660,1624,1521,1467,1346,1233,1052,856,755(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物19-20)實施例20(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-1) 在氮氣下，將鹽酸N-甲基-L-苯基丙氨酸酰胺(參考化合物8-2,429mg)、1,1’-羰基二咪唑(422mg)和咪唑(136mg)懸浮在無水四氫呋喃(7ml)中，該懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中加入N-(2-羥乙基)異戊胺(參考化合物13-2,525mg)的無水四氫呋喃(3ml)溶液，混合物回流0.5小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入10％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到626mg(93％)標題化合物(化合物20-1)。
(化合物20-1)[α]D20+9.4°(c=0.24，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3295,2955,1625,1537,1234,1051按照類似于實施例20的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異丁基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-2)[α]D20+8.3°(c=0.54，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3296,2958,1626,1531,1339,1269,1042(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-(4-甲基戊基)脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-3)[α]D20-3.5°(c=0.56，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3340,2954,1630,1531,1468,1411,1367,1231,1164,1051(2S)-2-[3-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-羥乙基)脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-4)IR(薄膜，cm-1)3294,2954,2360,1625,1534,1411,1365,1246,1051,754,699(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-5)[α]D20-3.0°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2929,1626,1537,1497,1410,1232,750,700(2S)-2-[3-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-6)[α]D20+4.6°(c=0.36，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2955,1626,1519,1455,1411,1367,1239,1048,754,700(2S)-2-[3-[(1RS)-2-羥基-1-(苯硫基甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物20-7)IR(薄膜，cm-1)3297,2955,1626,1519,1237,1088,1026,748,699(2S)-N,N-二甲基-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-8)[α]D20+45.1°(c=0.99，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3349,2955,1632,1530,1422,1235,1054,754,701(2S)-N,N-二甲基-2-[3-(3-羥丙基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-9)[α]D20+43.2°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3418,2955,1634,1538,1240,1058,946,752,702(2S)-N,N-二--甲基-2-[3-(4-羥丁基)-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-10)IR(薄膜，cm-1)3418,2927,1628,1522,754,701(2S)-N,N-二甲基-2-[3-[(1RS)-2-羥基-1-苯基乙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-11)IR(薄膜，cm-1)3406,2955,1626,1495,753,701
(2S)-N,N-二甲基-2-[3-[(1RS)-1-(羥甲基)-3-苯丙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-12)(2S)-N,N-二-甲基-2-[3-[(1RS)-2-羥基-1-(苯氧基甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物20-13)IR(薄膜，cm-1)3413,2955,1628,1497,1243,754(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-異戊基脲基]-N-甲基-4-苯基丁酰胺(化合物20-14)[α]D20-17.3°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3292,2955,1624,1537,1410,1234,1052,754,700(2S)-2-[3-[(1R)-1-芐基-2-羥乙基]-3-異戊基脲基]-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基丙酰胺(化合物20-15)[α]D20+22.6°(c=0.70，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3421,2957,2060,1626,1558,1520,1291,760,6984-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酰]嗎啉(化合物20-16)[α]D20+6.1°(c=0.97，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3372,2902,2846,1628,1520,1448,1361,1346,1300,1270,1224,1117,1030,7544-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-羥乙基)脲基]丙酰]嗎啉(化合物20-17)[α]D20+6.5°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3360,2922,2851,1632,1520,1446,1372,1301,1270,1226,1116,1030,7541-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-羥乙基)脲基]丙酰1-4-甲基哌嗪(化合物20-18)IR(薄膜，cm-1)3356,2902,2846,2796,1628,1522,1448,1374,1292,1221,1144,1051,1002,754實施例21(2S)-2-[3-[2-(芐氧基)乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物21-1) 在氮氣下，將鹽酸2-(芐氧基)乙胺(參考化合物12-3,203mg)、1,1’-羰基二咪唑(233mg)和咪唑(74mg)懸浮在無水四氫呋喃(9m1)中，該懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物中加入二鹽酸N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-異戊基-L-苯基丙氨酸酰胺(參考化合物9-1,341mg)，混合物回流過夜。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到386mg(89％)標題化合物(化合物21-1)。
(化合物21-1)[α]D20-43.5°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2952,1634,1524,1455,1366,1289,1099,748,699按照類似于實施例21的方法得到下列化合物。
2-[3-[(1R)-1-芐基-2-(芐氧基)乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物21-2)[α]D20+21.1°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3384,2956,1634,1527,7512-[3-[(1S)-1-芐基-2-(芐氧基)乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物21-3)，化合物21-2的對映體[α]D20-21.8°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2953,1633,1533,746,699實施例22(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-1-異戊基脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物22-1) 在氮氣下，向(2S)-2-[3-[2-(芐氧基)乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物21-1,300mg)的甲醇(10ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(30mg)?；旌衔镌跉錃庀聰嚢?.5小時。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯。溶液先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到167mg(68％)標題化合物(化合物22-1)。
(化合物22-1)[α]D20-44.8°(c=0.47，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3320,2953,1657,1629,1531,1457,1291,1076,751,700按照類似于實施例22的方法得到下列化合物。
2-[3-[(1R)-1-芐基-2-羥乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物22-2)[α]D20+17.8°(c=0.31，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3386,2958,1656,1546,1466,1273,1032,750,7012-[3-[(1S)-1-芐基-2-羥乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物22-3)，化合物22-2的對映體[α]D20-40.6°(c=0.22，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3413,2957,1636,1542,1248,1088,701實施例231-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-羥基苯基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物23-1) 在氮氣下，向1-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-[4-(芐氧基)苯基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-40,1.09g)的四氫呋喃(2ml)-甲醇(2ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(200mg)。混合物在氫氣下攪拌三天。用硅藻土濾出氫氧化鈀-碳，濾液減壓濃縮，得到685mg(75％)標題化合物(化合物23-1)，為非晶性粉末。
(化合物23-1)[α]D20+20.0°(c=0.54，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3364,1626,1515,1452,1229,1029
實施例24(2S)-3-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物24-1) 在氮氣下，向(2S)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物19-1,921mg)的乙醇(30ml)溶液中加入5％鈀-碳(92mg)?；旌衔镌跉錃庀聰嚢枞r。用硅藻土濾出鈀-碳，濾液減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到418mg(49％)標題化合物(化合物24-1)，為非晶性粉末。
(化合物24-1)[α]D20-23.8°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3346,2945,1627,1517,1408,1367,1274,1181,1043,753,702實施例25(2S)-2-[3-(2-乙酰氧基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-[4-(乙酰氨基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物25-1)
在氮氣下，將(2S)-3-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物24-1,265mg)溶于無水二氯甲烷(5ml)，攪拌溶液。向溶液中加入三乙胺(152mg)，然后在冰冷卻下滴加乙酸酐(123mg)的無水二氯甲烷(1ml)溶液，混合物攪拌30分鐘，進一步在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到200mg(63％)標題化合物(化合物25-1)，為晶體。
(化合物25-1)熔點87.0～100℃[α]D20-2.7°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3292,2943,1742,1665,1625,1539,1455,1412,1370,1319,1232,1040,748,702實施例26(2S)-3-[4-(乙酰氨基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰胺(化合物26-1)
將(2S)-2-[3-(2-乙酰氧基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-[4-(乙酰氨基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物25-1,158mg)溶于四氫呋喃(3ml)。在冰冷卻下，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液(1.7ml)，混合物攪拌40分鐘。反應混合物用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到140mg(97％)標題化合物(化合物26-1)，為晶體。
(化合物26-1)熔點132.0～137.0℃[α]D20-4.2°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3288,3095,2939,1667,1613,1541,1411,1372,1320,1242,1052,754,700實施例271-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-1) 在氮氣下，將1-[(2S)-2-[3-(2-羥乙基)-3-苯乙基脲基]-4-甲基戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物18-1,500mg)和三苯膦(654mg)溶于無水四氫呋喃(3ml)，該溶液在鹽-冰冷卻下攪拌30分鐘。向該溶液中先后滴加偶氮二羧酸二乙酯(435mg)的無水四氫呋喃(1ml)溶液和硫代乙酸(0.2ml)的無水四氫呋喃(2ml)溶液，同時保持液體溫度在5℃。混合物攪拌一小時，向反應混合物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙醚萃取。有機層用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到472mg(82％)標題化合物(化合物27-1)。
(化合物27-1)[α]D20+1.2°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2953,1689,1633,1447,1290,1217,1172,1141按照類似于實施例27的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-[3-(乙酰硫基)丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-2)[α]D20+10.4°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3351,2939,1690,1628,1496,1454,1291,1249,1217,1142,1002,753,7011-[(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(乙酰硫基)丙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-3)IR(薄膜，cm-1)3370,2937,1684,1633,1497,1454,1355,1291,1248,1218,1143,1116,1002,751,7011-[(2RS)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-4-(甲硫基)丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-4)IR(薄膜，cm-1)3367,2936,2792,1688,1634,1522,1445,1294,1213,1002,750,7011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(化合物27-5)[α]D20+6.9°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3368,2977,2929,1694,1640,1520,1417,1365,1346,1286,1235,1167
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-6)[α]D20-2.0°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3368,2939,1687,1633,1519,1447,1346,1291,1217,1142,752,7001-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-環(huán)己基哌嗪(化合物27-7)[α]D20-28.8°(c=0.53，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3366,2929,1690,1633,1519,1452,1345,1281,1217,11381-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-苯基哌嗪(化合物27-8)IR(薄膜，cm-1)3429,1536,1519,1345,1228,757,6981-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]-4-芐基哌嗪(化合物27-9)[α]D20-6.7°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3426,1634,1519,1345,747(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二異丙氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-10)[α]D20-38.1°(c=0.99，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3442,2968,1628,1521,1345(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二環(huán)己基氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-11)[α]D20-27.0°(c=0.52，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3428,2929,1628,1520,1345
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-12)熔點103.0～105.5℃(分解)[α]D20-19.4°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3289,2936,2794,1694,1664,1619,1519,1347,1284,1166,747,699(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-13)熔點66.4～73.7℃[α]D20-11.3°(c=0.52，甲醇)IR(KBr,cm-1)3305,2977,2932,1711,1697,1658,1622,1520,1346,7501-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]哌啶(化合物27-14)[α]D20+3.5°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3369,2939,1688,1633,1519,1445,1345,1215,1136,749,7004-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酰]嗎啉(化合物27-15)[α]D20-2.6°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3422,1634,1519,1346,1114,749,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-(叔丁氧羰基)甲基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-16)熔點125.5～130.0℃[α]D20-39.2°(c=0.53，氯仿)IR(KBr，cm-1)3299,2981,1741,1674,1620,1522,1348,1222,1155(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物27-17)熔點111.0～115.0℃[α]D20-12.0°(c=0.31，氯仿)IR(KBr,cm-1)3290,2939,1663,1618,1545,1493,1454,1355,1229(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-18)熔點109.0～116.0℃[α]D20-35.0°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3303,2957,1694,1668,1617,1516,1469,1346,1237,1134,1109(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(2-硝基-4-聯(lián)苯基)丙酰胺(化合物27-19)熔點90℃[α]D20-24.1°(c=0.52，氯仿)IR(KBr,cm-1)3286,2940,1692,1664,1621,1530,1355,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-[4-(苯磺酰)-3-硝基苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物27-20)[α]D20-22.3°(c=0.55，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2943,1668,1628,1544,1160,7531-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(2-萘基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-21)[α]D20+14.5°(c=1.1，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2937,1688,1632,1527,1447,1216,11421-[(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(甲硫基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-22)[α]D20-6.0°(c=0.5，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3368,2937,2794,1689,1636,1525,1446,1356,1292,1253,1212,1142,1001,751,7011-[(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(芐硫基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-23)[α]D20-23.4°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3367,2938,2794,1689,1633,1494,1453,1356,1293,1213,1141,1002,753,7011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-24)[α]D20+19.6°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3359,2937,1689,1631,1526,1453,1215,1142,751,7001-甲基-4-[(2S)-2-[3-苯乙基-3-[2-(新戊酰硫基)乙基]脲基]-3-苯基丙酰]哌嗪(化合物27-25)[α]D20+19.3°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3349,2968,2936,1675,1632,1525,1455,950,750,7001-甲基-4-[(2S)-2-[3-[2-(煙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]哌嗪(化合物27-26)[α]D20+17.3°(c=0.57，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3370,2938,1632,1528,1453,1218,916,751,7011-[(2R)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-27),化合物27-24的對映體[α]D20-18.1°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3364,2937,2794,1687,1636,1522,1496,1453,1291,1142,750,700
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-異丙氧基苯基)丙酰胺(化合物27-28)熔點110.0～112.5℃[α]D20-4.3°(c=0.30，氯仿)IR(KBr,cm-1)3283,2974,1695,1664,1618,1550,1510,1240,1132,954,750,7021-[(2S)-2-[3-[(1RS)-2-(乙酰硫基)-1-(二甲氨基甲基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-29)[α]D20+11.8°(c=0.56，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2939,2793,1690,1633,1455,1292,1142,752(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物27-30)[α]D20+5.5°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3285,2954,1694,1659,1620,1544,1228,1135(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-[(1S)-1-(甲基氨基甲?；?乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物27-31)[α]D20-7.6°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3293,3064,1629,1534,1227,1135,754,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物27-32)熔點113.0～118.0℃[α]D20-9.1°(c=0.52，氯仿)IR(KBr,cm-1)3309,2959,1695,1667,1616,1545,1514,1247,1136,1036,948,832(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(化合物27-33)[α]D20+1.3°(c=0.79，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3304,2956,2360,1688,1629,1513,1411,1355,1214,1135,950,755,6981-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-4-甲基戊酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-34)[α]D20+8.0°(c=0.51，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2954,2868,1691,1632,1462,1291,1140(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N,4-二甲基戊酰胺(化合物27-35)[α]D20-24.4°(c=0.97，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2956,1661,1623,1537,1235,1136,7572-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基乙酰胺(化合物27-36)IR(薄膜，cm-1)3399,2956,1633,1535,1412,1299,1236,1136,951,756(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-環(huán)己基-N-甲基丙酰胺(化合物27-37)[α]D20-23.1°(c=0.54，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2923,1693,1660,1623,1537,1489,1448,1355,1235,1136(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-(4-咪唑基)-N-甲基丙酰胺(化合物27-38)[α]D20-16.1°(c=0.12，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3292,2956,2361,1633,1532,1411,1236,1135,950,756
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-5-(3-甲苯磺酰胍基)戊酰胺(化合物27-39)[α]D20-7.2°(c=0.51，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3338,2955,1630,1549,1410,1259,1132,1083,7551-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-甲基-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-40)[α]D20-14.6°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)2937,2792,1692,1644,1548,1141,1076(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-41)熔點71～86℃[α]D20-30.7°(c=0.49，氯仿)IR(KBr,cm-1)3292,3085,1693,1664,1621,1519,1347,1287,1227,1135,951,860,748,700(2S)-2-[3-[2-(苯甲酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-42)[α]D20-56.5°(c=0.47，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3408,1632,1519,1345,1208,913,750,690(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-43)IR(薄膜，cm-1)3282,2942,1691,1663,1618,1520,1346,750(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-44)[α]D20-31.4°(c=0.50，氯仿)
IR(薄膜，cm-1)3368,2941,1667,1631,1519,1454,1346,1116,701(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基)乙基]丙酰胺(化合物27-45)熔點110℃[α]D20-41.6°(c=0.53，氯仿)IR(KBr,cm-1)3284,1716,1668,1618,1519,1395,1345,1280,1227,1137,1108,720,703(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-[(N-甲基)環(huán)己基氨基]乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-46)熔點90℃[α]D20-29.7°(c=0.47，氯仿)IR(KBr,cm-1)3295,2930,1693,1661,1622,1520,1452,1346,1281,1136(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-47)熔點65℃[α]D20-34.7°(c=0.49，氯仿)IR(KBr,cm-1)3293,2970,1692,1620,1612,1520,1452,1346,1228,1135(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-[(N-甲基)苯氨基]乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-48)熔點129.0～131.0℃[α]D20-44.1°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3284,2928,1693,1665,1618,1518,1450,1347,1280,1135(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[4-(二甲氨基)丁基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-49)[α]D20～26.2°(c=0.53，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3283,2940,1694,1661,1619,1519,1347,748(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]丙酰胺(化合物27-50)熔點106.0～112.5℃[α]D20-39.5°(c=0.50，氯仿)IR(KBr,cm-1)3282,3084,2929,1692,1667,1618,1519,1436,1346,1228,1135,1108,749,701(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-51)[α]D20-33.9°(c=0.49，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2938,1672,1630,1519,1346,1227,753(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-硝基苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]丙酰胺(化合物27-52)熔點104.0～106.0℃[α]D20-20.5°(c=0.53，氯仿)IR(KBr,cm-1)3291,2934,1694,1664,1620,1520,1347,1132,747,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物27-53)熔點111.5～114.5℃[α]D20-3.7°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3290,2939,1693,1662,1620,1542,1497,1454,1229,1135,749,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺(化合物27-54)熔點90℃[α]D20-6.1°(c=0.48，氯仿)IR(KBr,cm-1)3286,2943,1695,1662,1621,1542,1511,1454,1354,1224,1135,949,749,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(化合物27-55)[α]D20-20.8°(c=0.37，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3290,2946,1629,1516,1454,1357,1229,1137,1029,952,831,753,701(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(化合物27-56)熔點95.5～106.0℃(分解)[α]D20-5.3°(c=1.0，氯仿)IR(KBr,cm-1)3288,2941,1695,1664,1619,1547,1250(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(2-噻吩基)丙酰胺(化合物27-57)熔點89.0～92.0℃(分解)[α]D20-8.4°(c=0.99，氯仿)IR(KBr,cm-1)3280,2941,1691,1664,1620,1549,1498,1292,1229,1136,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺(化合物27-58)[α]D20-7.2°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3291,2942,1690,1660,1622,1538,751(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-聯(lián)苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物27-59)[α]D20-10.5°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2942,1663,1626,1535,1488,759,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-60)熔點112.5～114.5℃(分解)[α]D20-20.1°(c=0.51，氯仿)IR(KBr,cm-1)3290,2954,1696,1663,1618,1520,1349,1237,1137,954,860(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基丙酰胺(化合物27-61)熔點101.5～103.7℃[α]D20-22.9°(c=0.51，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3279,3096,2958,1696,1664,1617,1546,1227,1135,759,698(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-62)熔點116.5～120.5℃[α]D20-16.5°(c=0.97，氯仿)IR(KBr,cm-1)3299,3087,2955,1695,1671,1620,1544,1412,1230,1135,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異丁基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-63)[α]D20-6.7°(c=0.02，甲醇)IR(KBr,cm-1)3299,2960,1693,1664,1621,1543,1135,950(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(4-甲基戊基)脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-64)[α]D20-20.9°(c=0.09，氯仿)IR(KBr,cm-1)3298,2954,1691,1661,1622,1537,1494,1410,1367,1136(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3,3-二甲基丁基)脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-65)[α]D20-13.1°(c=0.33，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3294,2956,1693,1666,1620,1537,1411,1228,1136,756(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-66)[α]D20-21.7°(c=0.68，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3295,2934,1689,1661,1622,1536,1410,1228,1136,753,700(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)-1-(乙酰硫基甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-67)[α]D20-8.8°(c=0.93，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3307,2956,1694,1630,1516,1355,1134,957,756(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)-1-(苯硫基甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-68)IR(薄膜，cm-1)2955,1690,1624,1513,1439,1354,1231,1132,956,743,696(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-69)[α]D20+47.6°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3340,2955,1692,1633,1531,1421,1136,952,754,701(2S)-2-[3-[3-(乙酰硫基)丙基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-70)[α]D20+34.3°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3343,2955,1694,1634,1531,1494,1267,1134,954,753,701(2S)-2-[3-[4-(乙酰硫基)丁基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-71)IR(薄膜，cm-1)2962,1732,1694,1634,1505,1255,755(2S)-2-[3-[(1RS)-2-(乙酰硫基)-1-苯基乙基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-72)IR(薄膜，cm-1)2927,1694,1634,1495,756,701(2S)-2-[3-[(1RS)-1-(乙酰硫基甲基)-3-苯丙基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-73)IR(薄膜，cm-1)3423,2927,1691,1634,1496,1260,1133,754,700(2S)-2-[3-[(1RS)-2-(乙酰硫基)-1-(苯氧基甲基)乙基]-3-異戊基脲基]-N,N-二甲基-3-苯基丙酰胺(化合物27-74)IR(薄膜，cm-1)2955,1693,1634,1495,1242,755(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-4-苯基丁酰胺(化合物27-75)[α]D20-9.9°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3291,2955,1694,1660,1621,1538,1410,1225,1134,749,699(2S)-2-[3-[(1R)-2-(乙酰硫基)-1-芐基乙基]-3-異戊基脲基]-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基丙酰胺(化合物27-76)[α]D20-16.7°(c=1.1，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3422,3306,2957,1689,1661,1624,1512,1225,1133,759,699
(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-苯基丙酰胺(化合物27-77)[α]D20-43.7°(c=0.30，氯仿)IR(KBr,cm-1)3350,2954,1690,1661,1632,1528,1466,1365,1243,1133,753,7002-[3-[(1R)-2-(乙酰硫基)-1-芐基乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物27-78)2-[3-[(1S)-2-(乙酰硫基)-1-芐基乙基]-1-異戊基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺(化合物27-79)，化合物27-78的對映體[α]D20-3.2°(c=0.47，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3312,2954,1634,1532,1244,752(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-異戊基脲基]-6-(叔丁氧基甲酰氨基)-N-甲基己酰胺(化合物27-80)[α]D20-14.6°(c=0.37，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3305,2955,1693,1624,1534,1365,1248,1172,1136,7561-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-(4-羥基苯基)丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-81)[α]D20+20.4°(c=0.50，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3232,3009,2940,2800,1684,1626,1515,1450,1248(2S)-3-[4-乙酰氨基)苯基]-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙酰胺(化合物27-82)熔點95℃(分解)[α]D20-5.3°(c=0.48，氯仿)IR(KBr,cm-1)3279,2941,1668,1614,1540,1411,1369,1318,1138,750,702(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-83)熔點142.0～143.5℃[α]D20-35.0°(c=0.52，氯仿)IR(KBr,cm-1)3298,1729,1695,1676,1661,1617,1550,1517,1348,1158,747,735,6971-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-環(huán)己烯基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-84)[α]D20+10.3°(c=1.1，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3370,2929,2793,1690,1632,1529,1447,1292,1214,1140,10021-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(3-甲基-3-丁烯基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-85)[α]D20+32.2°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3368,2937,1689,1634,1531,1447,1291,1214,1141,10021-[2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-2-甲基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-86)IR(薄膜，cm-1)3369,2923,1644,1524,1426,1291,1224,1169,1139,1004,7531-[1-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-1-環(huán)丙烷羰基]-4-甲基哌嗪(化合物27-87)IR(薄膜，cm-1)3338,2981,2923,2851,1650,1524,1446,1288,1214,1142,1109,7541-[1-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]-1-環(huán)戊烷羰基]-4-甲基哌嗪(化合物27-88)IR(薄膜，cm-1)3377,2922,2850,2794,1648,1522,1448,1291,1143,1110,753
4-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]嗎啉(化合物27-89)[α]D20+12.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3380,2902,2847,2677,1692,1633,1514,1446,1357,1296,1271,1238,1214,1116,1030,7544-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]嗎啉(化合物27-90)1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-91)實施例28(2S)-N,N-二甲基-2-[3-異戊基-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]-3-苯基丙酰胺(化合物28-1) 在氮氣下，將鹽酸N1,N1-二甲基-L-苯基丙氨酸酰胺(參考化合物8-3,206mg)、1,1’-羰基二咪唑(190mg)和咪唑(61mg)懸浮在無水四氫呋喃(3.5ml)中，懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中加入N-[2-(甲硫基)乙基]異戊胺(參考化合物13-28,161mg)的無水四氫呋喃(1.5ml)溶液，混合物回流一小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入10％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到306mg(89％)標題化合物(化合物28-1)。
(化合物28-1)[α]D20+39.1°(c=0.96，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3338,2955,1632,1496,1420,1295,1236,753,701按照類似于實施例28的方法得到下列化合物。
(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-異戊基-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]丙酰胺(化合物28-2)熔點134.0～136.2℃[α]D20-17.5°(c=0.52，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3284,3090,2957,1667,1617,1546,1236,759,6971-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基)乙基-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物28-3)IR(薄膜，cm-1)3352,2921,2850,2794,1633,1506,1447,1292,1213,1142,1002,7541-[(2S)-2-[3-(2-甲硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物28-4)IR(薄膜，cm-1)3418,2976,2937,2794,1632,1510,1292,1215(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-異戊基-3-[2-(苯硫基)乙基]脲基]丙酰胺(化合物28-5)熔點111.0～111.7℃[α]D20-15.2°(c=0.48，二甲亞砜)IR(KBr,cm-1)3284,3078,2956,1666,1617,1550,1234,737,690(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-[(1RS)-1-(乙氧羰基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物28-6)IR(薄膜，cm-1)3310,2957,1736,1626,1520,1411,1368,1301,1231,1093
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(叔丁氧羰基)-3-(苯硫基)丙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物28-7)[α]D20-28.2°(c=0.40，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3299,2956,1712,1664,1624,1536,1150(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(叔丁氧羰基)-3-(苯硫基)丙基]-3-異丁基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物28-8)[α]D20-29.6°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3301,2959,1712,1622,1536,1258,11501-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物28-9)[α]D20+10.0°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3419,2903,2846,1632,1508,14481-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物28-10)[α]D20+8.3°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3349,2942,1632,1504,14461,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙(2-環(huán)己基乙基)-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪(化合物28-11)IR(薄膜，cm-1)3350,2922,1632,1510,14471,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙[2-(1-金剛烷基)乙基]-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪(化合物28-12)1,1’-(二甲基)-4,4’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]二哌嗪(化合物28-13)IR(薄膜，cm-1)3352,1632,1454,1292
1,1’-(二甲基)-4,4’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]二哌嗪(化合物28-14)[α]D20-8.1°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3341,2976,2938,2796,1632,1555,1446,1367,1293,1237,1173,1144,1074,1034,1002
(化合物29-1)IR(薄膜，cm-1)2940,1704,1632,1524,1454,1291,1253實施例301-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-1) 在氮氣下，將1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-2,36.6g)溶于甲醇(87ml)，溶液用冰冷卻。向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液(87ml)，混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘。在冰冷卻下，向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，調(diào)pH至7?；旌衔餃p壓濃縮，向濃縮物中加入10％碳酸氫鈉水溶液(300ml)，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物(化合物30-1)。
(化合物30-1)按照類似于實施例30的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丁酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-2)[α]D20+9.8°(c=0.44，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3345,2936,2793,1630,1529,1451,12931-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-3)[α]D20+12.5°(c=0.52，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3343,2937,2795,1628,1528,1452,1291,1215,1144,1002,751,700(2S)-6-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-[3-異戊基-3-(2-巰基乙基)脲基]-N-甲基己酰胺(化合物30-4)熔點119.0～124.0℃[α] D20-14.5°(c=0.50，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3322,2934,2545,1711,1653,1619,1530,1410,1366,1246,11661-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]哌嗪(化合物30-5)1-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-6)熔點85.5～88.0℃IR(KBr,cm-1)2925,2848,2791,2544,1647,1621,1534,1451,1290,1219,11421-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-7)1-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-8)實施例311-[(2R)-3-巰基-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物31-1) 在氮氣下和干冰-甲醇冷卻下，向液氨(60ml)中滴加1-[(2R)-3-(芐硫基)-2-[3-[2-(芐硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物13-45,1.05g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，向其中分批加入金屬鈉(271mg)，直到顏色不消失為止，混合物攪拌一小時。向反應混合物中加入晶體氯化銨進行脫色，然后在室溫下向混合物中通入氮氣，使氨蒸發(fā)。向所得殘余物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標題化合物(化合物31-1)。
實施例321-[(2S)-2-[3-[2-(苯甲酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物32-1) 在氮氣下，將1-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物30-1,32.9g)溶于氯仿(87ml)，攪拌溶液。向該溶液中加入三乙胺(13.3ml)，然后在冰冷卻下滴加苯甲酰氯(10.1ml)，混合物攪拌25分鐘。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入10％碳酸氫鈉水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物(化合物32-1)。
(化合物32-1)IR(薄膜，cm-1)3374,2937,2794,1637,1529,1448,1366,1292,1209,1175,1144,1030,1001按照類似于實施例32的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-[2-(異丙基氨基甲?；蚧?乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物32-2)[α]D20+18.7°(c=1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3264,2974,2938,2797,1632,1536,1454,1362,1291,1218,1172,1144
1-[(2R)-3-(乙酰硫基)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物32-3)[α]D20-24.3°(c=0.53，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3363,2937,2794,1689,1638,1528,1450,1355,1293,1255,1212,1138,1001,954,752,702實施例33(2S,2’S)-N,N’-雙[2-(叔丁氧基甲酰氨基)乙基]-3,3’-雙(4-硝基苯基)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]雙(丙酰胺)(化合物33-1) 將(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-13,800mg)溶于四氫呋喃(5ml)，向該溶液中加入1N氨水(7ml)，混合物在室溫下攪拌3.5天。向反應混合物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到738mg(99％)標題化合物(化合物33-1)。
(化合物33-1)[α]D20-15.3°(c=0.57，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3293,2977,2933,1708,1660,1619,1520,1346,1168,755按照類似于實施例33的方法得到下列化合物。
(2S,2’S)-N,N’-雙[2-(二甲氨基)乙基]-3,3’-雙(4-硝基苯基)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]雙(丙酰胺)(化合物33-2)[α]D20-21.0°(c=0.48，氯仿)IR(薄膜，cm-1)3291,2940,1658,1620,1520,1346,751(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-二異丁基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]-N,N’-二甲基-3,3’-二苯基雙(丙酰胺)(化合物33-3)IR(KBr,cm-1)3298,3090,2960,1664,1621,1538,1386,1366(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-二異戊基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]-N,N’-二甲基-3,3’-二苯基雙(丙酰胺)(化合物33-4)IR(KBr,cm-1)3300,3091,2955,1667,1621,1538,1367,1300(2S,2’S)-N,N’-雙[(1S)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-2,2’-[3,3’-二異戊基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]-3,3’-二苯基雙(丙酰胺)(化合物33-5)[α]D20-20.2°(c=0.19，氯仿)IR(KBr,cm-1)3305,2956,1668,1626,1541,1228,732,6991,1’-二甲基-4,4’-[(2S,2’S)-2,2'-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[(2RS,2’RS)-2,2’-(二硫基)二丙基]二脲基]-3,3’-二苯基二丙酰]二哌嗪(化合物33-6)IR(薄膜，cm-1)3357,2938,1628,1514,1454,1364,1291,1218,1172,1143,1002,752,7001,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙(2-環(huán)戊基乙基)-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪(化合物33-7)1,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙[2-(1-金剛烷基)乙基]-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪(化合物33-8)實施例34
鹽酸(2S)-6-氨基-2-[3-異戊基-3-(2-巰基乙基)脲基]-N-甲基己酰胺(化合物34-1) 在氮氣下，向(2S)-6-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-[3-異戊基-3-(2-巰基乙基)脲基]-N-甲基己酰胺(化合物30-4,346mg)的氯仿(4ml)溶液中加入4.6N氯化氫的乙酸乙酯(2ml)溶液?；旌衔飻嚢枰恍r,然后減壓濃縮，得到292mg(99％)標題化合物(化合物34-1)。
(化合物34-1)[α]D20+10.4°(c=0.48，二甲亞砜)IR(薄膜，cm-1)3303,2955,1694,1622,1532,1366,1247,1171,757按照類似于實施例34的方法得到下列化合物。
二鹽酸(2S,2’S)-N,N'-雙(2-氨基乙基)-3,3’-雙(4-硝基苯基)-2,2’-[3,3’-二苯乙基-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]雙(丙酰胺)(化合物34-2)[α]D20-15.3°(c=0.99，甲醇)IR(薄膜，cm-1)2929,1624,1518,1345,748,700實施例351-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪富馬酸氫鹽(化合物35-1)
將1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-24,16.39g)溶于乙醚(150ml)，在冰冷卻下，向其中加入富馬酸(3.83g)的甲醇(100m1)溶液。反應混合物減壓濃縮，將所得油狀物溶于二乙基酮(40ml)，溶液在冰箱中放置過夜，得到9.04g(45％)標題化合物(化合物35-1)，為晶體。
(化合物35-1)熔點117.5～120.3℃[α]D20+25.3°(c=0.99，甲醇)IR(KBr,cm-1)3400,3025,2936,2464,1718,1693,1636,1530,1498,1452,1360,1284,1172,979,790,754,703按照類似于實施例35的方法得到下列化合物。
1-[(2RS)-3-(乙酰硫基)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-3-甲基丁酰]-4-甲基哌嗪乙酸氫鹽(化合物35-2)IR(薄膜，cm-1)3391,2936,2794,1686,1636,1509,1453,1364,1294,1249,1202,1143,11101-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪富馬酸氫鹽(化合物35-3)[α]D20+14.9°(c=1.0，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3343,3006,2527,1710,1632,1529,1452,1366,1246,979,752,7021-[(2S)-2-[3-[2-(苯甲酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-4)熔點126.5～131.5℃[α]D20+29.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3270,3026,1736,1662,1614,1518,1458,1301,1250,1210,1130,1080,1020,976,916,6881-[(2S)-2-[3-(2-巰基乙基)-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]哌嗪富馬酸氫鹽(化合物35-5)[α]D20+16.1°(c=0.53，甲醇)IR(KBr,cm-1)3348,3027,1717,1636,1522,1455,1369,1247,1083,1029,979,750,7011-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-6)熔點106～111℃[α]D20+27.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3308,2924,2851,1693,1632,1514,1452,1300,1250,1215,1130,1083,10181-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸氫鹽(化合物35-7)熔點75℃(分解)[α]D20+18.3°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3392,2925,2852,1733,1691,1628,1531,1456,1219,11351-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)己基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪富馬酸氫鹽(化合物35-8)熔點69～80℃[α]D20+20.6°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3385,2925,2852,2471,1710,1690,1652,1526,1448,1247,1137,1057
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-9)熔點100℃[α]D20+27.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3325,2948,1633,1526,1454,1217,11331-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪二乙酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-10)熔點56～58℃[α]D20+11.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3392,1740,1636,1540,1457,1374,1222雙[1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪]二苯甲酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-11)熔點112.0～115.3℃[α]D20-17.5°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3412,2949,1717,1694,1636,1522,1452,1374,1268,1116雙[1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪]二對甲苯磺酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-12)熔點131～136℃(分解)[α]D20-29.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3419,2949,2868,1710,1643,1503,1275,11281-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸氫鹽(化合物35-13)熔點75～83℃[α]D20+18.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3391,2952,1693
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)戊基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪4-硝基苯甲酸氫鹽(化合物35-14)熔點76.5～78.5℃IR(KBr,cm-1)3390,2947,2360,1691,1631,1516,1350,7181-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-環(huán)庚基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-15)熔點85～100℃[α]D20+24.5°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3322,2922,2853,2699,1693,1632,1528,1460,1303,1264,1216,1135,1068,9761-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-[3,5-二(叔丁基)-4-羥基苯基]乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-16)熔點85℃(分解)[α]D20+5.3°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3391,2968,1736,1690,1632,1530,1435,1365,1234,11221-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-17)熔點125.5～130.0℃[α]D20+24.2°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3325,2903,2846,1691,1635,1518,1452,1299,1248,1216,1132,1086,976雙[1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪]二苯甲酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-18)熔點137.5～138.3℃(分解)[α]D20-16.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3420,2902,2846,2324,1717,1690,1644,1507,1452,1360,1315,1267,1211,11281-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪二對甲苯磺酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-19)熔點136.0～140.0℃[α]D20-46.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3400,2903,2846,1717,1688,1636,1532,1451,1408,1381,1347,1265,1211,1177,1127,1113,1022雙[1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪]二對甲苯磺酰-L-酒石酸氫鹽(化合物35-20)熔點135.0～138.5℃[α]D20-23.9°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3412,2902,2846,2416,2298,1717,1636,1508,1451,1346,1276,1212,1178,1112,1035,9801-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸氫鹽(化合物35-21)熔點80℃(分解)[α]D20+15.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3392,2903,2846,1728,1636,1534,1451,1218,1136,10551-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪富馬酸氫鹽(化合物35-22)熔點90℃(分解)[α]D20+17.5°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3401,2902,2846,2658,1690,1636,1526,1452,1357,1297,1245,1146,1055,979
1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-金剛烷基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪4-硝基苯甲酸氫鹽(化合物35-23)熔點111.0～114.0℃[α] D20+16.0°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3391,2900,2845,1691,1633,1516,1477,1403,1352,1319,1288,1245,1217,1137,1104,1039,1010,1-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-24)熔點70～90℃[α]D20+22.8°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3326,2923,2851,1732,1627,1531,1449,1247,1217,1133,10771-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-25)熔點60～80℃[α]D20+23.1°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3322,1627,1529,1453,1304,1216,11351-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-(2-巰基乙基)脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-26)熔點84～130℃[α]D20+20.4°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3325,2902,2846,2547,1728,1631,1519,1451,1299,1248,1216,1130,10791,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙(2-環(huán)戊基乙基)-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪雙(L-酒石酸)氫鹽(化合物35-27)熔點55～70℃[α]D20+11.2°(c=0.55，甲醇)IR(KBr,cm-1)3416,2949,1738,1633,1532,1455,1247,11301,1’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-雙[2-(1-金剛烷基)乙基]-3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]-4,4’-二甲基二哌嗪雙(L-酒石酸)氫鹽(化合物35-28)熔點73～90℃[α]D20+11.4°(c=0.54，甲醇)IR(KBr,cm-1)3406,2902,2846,1738,1632,1524,1451,1246,1134,1078,9781-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-[2-(甲硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-29)熔點95～105℃[α]D20+18.7°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3306,2903,2846,1736,1624,1522,1452,1247,1129,10831-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-30)[α]D20+16.3°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)3418,2923,2851,1738,1632,1526,1450,1361,1247,1130,1078,9771-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-31)熔點47～60℃[α]D20+17.6°(c=1.0，甲醇)IR(KBr,cm-1)3321,2950,1738,1634,1520,1436,1304,1249,1134,1068
1-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪L-酒石酸氫鹽(化合物35-32)熔點73～100℃[α]D20+16.5°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)3415,2903,2846,1736,1631,1527,1452,1364,1216,1134,1078,1021,977實施例36(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-(2-羧乙基)-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物36-1) 將(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-N-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(化合物27-83,235mg)溶于4N氯化氫的二噁烷(2ml)溶液，溶液攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，得到146mg(69％)標題化合物(化合物36-1)，為晶體。
(化合物36-1)熔點113.5～117.5℃[α]D20-20.1°(c=0.51，甲醇)IR(KBr,cm-1)3346,2929,1699,1664,1603,1510,1345,1201,950,891,839,750,726,698
按照類似于實施例36的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-3-(苯硫基)丙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物36-2)[α]D20-11.7°(c=0.35，氯仿)IR(KBr,cm-1)3305,2957,1707,1621,1534,1228,1165(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-3-(苯硫基)丙基]-3-異丁基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物36-3)[α]D20-15.0°(c=0.34，氯仿)IR(KBr,cm-1)3306,2958,1707,1624,1531,1265,1165實施例371-[(2S)-2-[3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]-3-苯乙基脲基]-3-苯基丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物37-1) 在氮氣下，將1-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-苯乙基脲基]-丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物27-24,353mg)和丙烯酸甲酯(0.26ml)溶于四氫呋喃(3ml)，溶液用冰冷卻。向該溶液中滴加濃氨水(1ml)，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，進一步在室溫下攪拌3.5小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入水，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到368mg(96％)標題化合物(化合物37-1)。
(化合物37-1)[α]D20+9.2°(c=0.98，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3347,2937,1737,1630,1497,1448,1360,1291,1214,1144,1001,750,701按照類似于實施例37的方法得到下列化合物。
1-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)己基乙基)-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物37-2)1-[(2S)-2-[3-(2-環(huán)戊基乙基)-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物37-3)1-[(2S)-2-[3-[2-(1-金剛烷基)乙基]-3-[2-[2-(甲氧羰基)乙基]硫基乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物37-4)實施例38(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-[(1RS)-1-(乙氧羰基甲基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物38-1) 向(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-2-[3-[(1RS)-1-(乙氧羰基甲基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酸苯基酯(化合物1-80,464mg)的四氫呋喃(7ml)溶液中加入正丁胺(0.35ml)，混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物減壓濃縮，向濃縮物中加入水，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到402mg(90％)標題化合物(化合物38-1)。
(化合物38-1)IR(薄膜，cm-1)3306,2957,1733,1664,1622,1520,1369,1299,1207,1027實施例39(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-[(1RS)-1-(羧甲基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物39-1) 將(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-[(1RS)-1-(乙氧羰基甲基)-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物38-1,402mg)溶于乙醇(2ml)，向其中加入1N氫氧化鋰水溶液(0.96m1)，混合物在室溫下攪拌45分鐘。向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙醚萃取。有機層先后用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到386mg(定量)標題化合物(化合物39-1)，為非晶性粉末。
(化合物39-1)IR(KBr,cm-1)3306,2957,2871,1705,1623,1520,1439,1366,1295,1225實施例40(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(羥基氨基甲酰基)-3-(苯硫基)丙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物40-1) 在氮氣下，將(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-3-(苯硫基)丙基]-3-異戊基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物36-2,100mg)、1-羥基苯并三唑(68mg)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(96mg)溶于無水二氯甲烷(4ml)。然后在冰冷卻下，向該溶液中加入N-甲基嗎啉(0.05ml)，混合物攪拌30分鐘。下一步向該混合物中加入含有羥基氯化銨(52mg)和N-甲基嗎啉(0.08ml)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入5％檸檬酸水溶液，全部混合物用乙酸乙酯萃取。有機層先后用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到57mg(54％)標題化合物(化合物40-1)，為非晶性粉末。
(化合物40-1)[α]D20+5.0°(c=0.34，氯仿)IR(KBr,cm-1)3291,2955,1625,1529,1234,1165按照類似于實施例40的方法得到下列化合物。
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(羥基氨基甲?；?-3-(苯硫基)丙基]-3-異丁基脲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物40-2)IR(KBr,cm-1)3285,2978,1629,1530,1253,1164(2S)-3-(4-聯(lián)苯基)-N-丁基-2-[3-[(1RS)-1-[(羥基氨基甲?；?甲基]-2-(苯硫基)乙基]-3-異戊基脲基]丙酰胺(化合物40-3)IR(薄膜，cm-1)3272,2957,2870,1625,1518,1220,1157,1075
實施例411-[(2S)-2-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]脲基]丙酰]-4-甲基哌嗪(化合物41-1) 將1,1’-二甲基-4,4’-[(2S,2’S)-2,2’-[3,3’-[2,2’-(二硫基)二乙基]二脲基]二丙酰]二哌嗪(化合物28-14,487mg)溶于丙酮(10ml)-水(2.5ml)，向該溶液中加入三正丁基膦(0.27ml)，混合物在室溫下攪拌40分鐘。向該混合物中先后加入三乙胺(0.31ml)和乙酸酐(0.21ml)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入氯仿。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化，得到448mg(79％)標題化合物(化合物41-1)。
(化合物41-1)[α]D20+3.6°(c=0.97，甲醇)IR(薄膜，cm-1)3358,2976,2938,2794,1692,1632,1556,1446,1355,1293,1248,1172,1141,1034,1002制劑利用本發(fā)明化合物的口服制劑和注射劑的一般制劑實施例表示如下。
1)片劑制劑1，以100mg計本發(fā)明化合物1mg乳糖 66.4mg玉米淀粉 20mg
羧甲基纖維素鈣 6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg將按照上述配方的片劑用2mg/片的包衣劑(這是一種常規(guī)的包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇或硅氧烷樹脂)包衣，得到所需包衣片。(相同操作也適用于下述片劑。)制劑2，以100mg計本發(fā)明化合物 5mg乳糖 62.4mg玉米淀粉 20mg羧甲基纖維素鈣6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂0.6mg包衣劑2mg制劑3，以100mg計本發(fā)明化合物 20mg乳糖 51mg玉米淀粉 15mg羧甲基纖維素鈣5mg羥丙基纖維素 5mg硬脂酸鎂 1mg滑石 1mg包衣劑2mg制劑4，以100mg計本發(fā)明化合物 40mg乳糖 34mg
玉米淀粉 10mg羧甲基纖維素鈣 5mg羥丙基纖維素 5mg硬脂酸鎂 2mg滑石 2mg包衣劑 2mg制劑5，以220mg計本發(fā)明化合物 100mg乳糖 67mg玉米淀粉 20mg羧甲基纖維素鈣10mg羥丙基纖維素 10mg硬脂酸鎂 4mg滑石 4mg包衣劑 5mg2)膠囊劑制劑1，以150mg計本發(fā)明化合物 5mg乳糖 145mg改變本發(fā)明化合物與乳糖的混合比例，也制備了本發(fā)明化合物含量為10mg/粒、30mg/粒、50mg/粒和100mg/粒的膠囊劑。3)顆粒劑制劑1，以100mg計本發(fā)明化合物 30mg甘露糖醇46.5mg聚乙烯吡咯烷酮K-30 7mg
Eudragit RL15mg甘油三乙酸酯 1.5mg制劑2，以130mg計本發(fā)明化合物 50mg乳糖 55mg白馬鈴薯淀粉 20mg羥丙基纖維素4mg滑石 痕量4)注射劑制劑1，以10ml計本發(fā)明化合物 10-100mg氯化鈉 90mg氫氧化鈉 適量無菌純凈水 適量藥理學試驗按照McGeehan等人的方法(《自然370,558-561(1994))，通過體外或體內(nèi)試驗研究了對由脂多糖(LPS)刺激作用誘發(fā)的TNF-α產(chǎn)生的抑制作用。
1)體外試驗通過測量LPS刺激TNF-α從人單核細胞系THP-1的產(chǎn)生，進行分析。
培養(yǎng)基使用RPMI1640培養(yǎng)基，其中含有胎牛血清(10％)、L-谷氨酰胺(2mM)、2-巰基乙醇(50μM)、青霉素(50單位/ml)和鏈霉素(50μg/ml)。
關于細胞，將在上述培養(yǎng)基中培養(yǎng)過的人單核細胞系THP-1細胞在100xg下離心五分鐘，除去上清液，然后再次懸浮在培養(yǎng)基中。關于LPS，將來自S.Typhimurium的LPS溶于純凈水，然后用培養(yǎng)基稀釋。將供試化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)，然后用培養(yǎng)基稀釋。
將如上準備好的細胞(106/ml)、LPS(2μg/ml)和供試化合物(10-5M)混合，該混合物在37℃下培養(yǎng)兩小時，然后在1000xg下離心五分鐘。用人TNF-α特異性ELISA試劑盒測量培養(yǎng)后的上清液中的TNF-α水平。在沒有LPS存在的培養(yǎng)后的上清液(對照)中，沒有觀察到TNF-α的產(chǎn)生。
按照下列等式測定供試化合物對TNF-α產(chǎn)生的抑制率。
抑制率(％)=[(A-B)/A]x100A在沒有供試化合物存在的培養(yǎng)基上清液中的TNF-α水平B在有供試化合物存在的培養(yǎng)基上清液中的TNF-α水平(結(jié)果)表1表示在10-5M濃度下的TNF-α抑制率(％)，作為試驗結(jié)果的實例。
表1

如表1所示，本發(fā)明化合物在低濃度下對TNF-α產(chǎn)生具有抑制作用。
2)體內(nèi)試驗使用體重約200g、約八周齡的雌性大鼠(每組五只)作為試驗動物。關于所用的LPS，將來自沙門氏菌屬的LPS溶于生理鹽水(1mg/ml)。將供試化合物溶解或均勻地懸浮在1％甲基纖維素水溶液中。
將上述LPS溶液(0.5ml/kg)皮下對大鼠給藥。LPS給藥后，立即將供試化合物預備液(5ml/kg，含50mg/kg供試化合物)口服給藥。LPS給藥后兩小時，從腹主動脈采血，在4℃和3000rpm下離心十分鐘。用大鼠TNF-α特異性ELISA試劑盒測量所得血漿中的TNF-α水平。非LPS給藥組(對照)血漿中沒有觀察到TNF-α。
按照下列等式測定供試化合物對TNF-α產(chǎn)生的抑制率。
抑制率(％)=[(A-B)/A]x100A在非供試化合物給藥組血漿中的TNF-α水平B在供試化合物給藥組血漿中的TNF-α水平(結(jié)果)表2表示口服給藥50mg/kg后的TNF-α產(chǎn)生抑制率(％)。表2

從上述結(jié)果明顯看出，本發(fā)明化合物對TNF-α產(chǎn)生表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制作用，作為用于有TNF-α參與的疾病的治療劑具有不同的醫(yī)學用途，例如自體免疫疾病，如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病和全身性紅斑狼瘡，惡病質(zhì)、急性傳染病、變態(tài)反應、發(fā)熱、貧血、糖尿病等。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供了新穎的脲衍生物，它們對TNF-α的產(chǎn)生具有抑制作用，可用作不同疾病的治療劑，特別是用作自體免疫疾病、例如類風濕性關節(jié)炎的治療劑，本發(fā)明還提供了可用作其合成中間體的新化合物。
權(quán)利要求
1.由下列通式[Ⅰ]代表的化合物或其鹽 [其中R1是氫、低級烷基、芳基、RA-CO-、RC-S-或下式[Ⅱ]基團 R2、R3和R4相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基。當R4是低級烷基時，該低級烷基的末端碳可以與該烷基所鍵合的碳結(jié)合形成一個環(huán)烷基環(huán)。R5和R6相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基。當R5和R6都是低級烷基時，它們可以彼此結(jié)合形成一個環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或RA-CO-取代。R7是氫、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH，R7可以與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個環(huán)中含有硫的非芳族雜環(huán)，該環(huán)可以在環(huán)中進一步具有羰基，A1是低級亞烷基，A2是低級亞烷基，每個如上定義的低級烷基可以被下列基團取代羥基、環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、芳基、鄰苯二甲酰亞氨基、可以被低級烷磺?；蚍蓟酋；〈碾一?、RA-CO-、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-、RK-CONH-或-CONHOH，每個如上定義的低級烯基可以被羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基取代，每個如上定義的環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代，每個如上定義的芳基可以被低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、芳基、低級烷磺酰基、芳磺?；?、RE-OCO-、RF-N(RG)-或RK-CONH-取代，如上定義的環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、芳基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、RA-CO-、RB-O-、RE-OCO-或RF-N(RG)-取代。RA是低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級烷氧基、芳基-低級烷氧基或RF-N(RG)-，RB是低級烷基或芳基，RC是氫、低級烷基或芳基，RD是低級烷基或芳基，RE是氫、低級烷基或芳基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，RH和RJ相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基。RK是低級烷基、低級烷氧基或芳基。]
2.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中的芳基選自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基和咪唑基，環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，環(huán)中具有硫的非芳族雜環(huán)選自硫內(nèi)酯環(huán)和二硫戊環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至8)的任意一個或由1)至8)組成的任意組合所定義的，1) R1選自氫、低級烷基、苯基、RA-CO-、RC-S-和下式[Ⅱ]基團 RA選自低級烷基、低級烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-低級烷氧基和RF-N(RG)-，RC選自低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基和苯基，每個低級烷基可以被苯基或低級烷氧羰基取代，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素和硝基的基團取代；2)R2、R3和R4相同或不同，選自氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和萘基，該低級烷基可以被選自下列的基團取代羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、可以被低級烷磺?；虮交酋；〈碾一?、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和RK-CONH-，該低級烯基可以被低級烷基、苯基或萘基取代，RB選自低級烷基和苯基，RC選自氫、低級烷基和苯基，RD選自低級烷基和苯基，RE選自氫、低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RK選自低級烷基、低級烷氧基和苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺酰基、苯磺?；?、苯基和RE-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代；3)R5和R6相同或不同，選自氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基和吡啶基，該低級烷基可以被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RB-N(RJ)CO-、RK-CONH-和-CONHOH的基團取代，該哌啶基、哌嗪基或嗎啉基可以被低級烷基、苯基或萘基取代，RE選自氫、低級烷基和苯基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RH和RJ相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RK選自低級烷基、低級烷氧基和苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺?；⒈交蚏E-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被選自低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-的基團取代；4)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，該非芳族雜環(huán)可以被低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、苯基、萘基、RB-O-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH取代，RA是低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基或苯基，RB是低級烷基或苯基，RE是氫、低級烷基或苯基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺?；?、苯磺?；⒈交蚏E-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被選自低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-的基團取代；5)R7選自氫、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、羧基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和-CONHOH，該低級烷基可以被選自環(huán)烷基、羥基、羧基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-和-CONHOH的基團取代，RB是低級烷基或苯基，RC是低級烷基或苯基，RD是低級烷基或苯基，RE是低級烷基或苯基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或苯基，每個苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷氨基、低級烷酰氨基、低級烷磺酰基、苯磺?；?、苯基和RE-OCO-的基團取代，每個環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代；6)R7與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自硫內(nèi)酯環(huán)和二硫戊環(huán)；7)A1是低級亞烷基；和8)A2是低級亞烷基。
4.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中通式[I]中的基團是由選自下列1)至11)的任意一個或由1)至11)組成的任意組合所定義的，1)R1選自氫、低級烷基、苯基、RA-CO-、RC-S-和下式[Ⅱ]基團，該低級烷基可以被苯基或低級烷氧羰基取代， RA選自低級烷基、低級烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-低級烷氧基和RF-N(RG)-，RC是苯基，RF是低級烷基，RG是氫；2)R2選自氫、低級烷基、低級烯基和苯基，該低級烷基可以被選自低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基和RB-O-的基團取代，該苯基可以被選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基和苯基的基團取代，該低級烯基可以被苯基取代，RB是苯基；3)R3選自氫和低級烷基，該低級烷基可以被苯基取代；4)R4選自氫、低級烷基和苯基，該低級烷基可以被選自羥基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、甲苯磺酰胍基、RC-S-、RD-COS-、RF-N(RG)-和RK-CONH-的基團取代，每個苯基可以被選自羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基、低級烷酰氨基、苯磺酰基和苯基的基團取代，RC選自氫、低級烷基和苯基，RD選自低級烷基和苯基，RF和RG是氫，RK是低級烷氧基，當R4是低級烷基時，該低級烷基的末端碳可以與該烷基所鍵合的碳結(jié)合形成一個環(huán)烷基環(huán)；5)R5選自氫和低級烷基；6)R6選自低級烷基和吡啶基，該低級烷基可以被選自吡啶基、咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-和RK-CONH-的基團取代，RE選自氫和低級烷基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RH和RJ相同或不同，選自氫和低級烷基，RK是低級烷氧基，該哌嗪基可以被低級烷基取代；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，該哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、苯基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、苯基或RE-OCO-取代，RA是低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基，RE是氫或低級烷基；8)R7選自氫、低級烷基、羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S、RD-COS-、RE-OCO-、-CONHOH和RF-N(RG)-，該低級烷基可以被選自羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S、RD-COS-、RE-OCO-、-CONHOH和RF-N(RG)-的基團取代，RB是苯基，RC是苯基，RD是低級烷基或苯基，RE是氫或低級烷基，RF和RG是低級烷基；9)R7與毗鄰A1的硫結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自硫內(nèi)酯環(huán)和二硫戊環(huán)；10)A1是低級亞烷基；和11)A2是低級亞烷基。
5.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至10)的任意一個或由1)至10)組成的任意組合所定義的，1)R1選自氫、RA-CO-和下式[Ⅱ]基團 RA選自低級烷基、苯基和吡啶基；2)R2是低級烷基或苯基，該低級烷基可以被選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、苯基和苯氧基的基團取代，該苯基可以被鹵素取代；3)R3是氫；4)R4是氫或低級烷基，該低級烷基可以被選自苯基、萘基、低級烷硫基和RD-COS-的基團取代，RD是低級烷基，該苯基可以被選自羥基、低級烷氧基、鹵素、硝基和苯基的基團取代；5)R5是氫；6)R6是低級烷基，該低級烷基可以被選自吡啶基、哌啶基、哌嗪基和RF-N(RG)-的基團取代，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基和環(huán)烷基，該哌嗪基可以被低級烷基取代；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)和哌嗪環(huán)，該哌嗪環(huán)可以被低級烷基取代；8)R7是氫；9)A1是低級亞烷基；和10)A2是低級亞烷基。
6.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中通式[Ⅰ]中的基團是由選自下列1)至10)的任意一個或由1)至10)組成的任意組合所定義的，1)R1選自乙酰基、苯甲酰基和下式[Ⅱ]基團 2)R2選自2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-(1-金剛烷基)乙基、2-(環(huán)己烯-1-基)乙基、苯乙基和3-(4-氟苯基)丙基；3)R3是氫；4)R4選自甲基、乙酰硫基甲基、芐基、2-萘甲基、4-氟芐基、4-氯芐基、4-聯(lián)苯甲基、4-硝基芐基、3-硝基-4-聯(lián)苯甲基、4-甲氧基芐基和4-異丙氧基芐基；5)R5是氫；6)R6選自2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二異丙氨基)乙基、N-甲基-2-(環(huán)己氨基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基；7)R5和R6彼此結(jié)合形成一個選自1-哌啶基、4-嗎啉基和4-甲基-1-哌嗪基的基團；8)R7是氫；9)A1是亞乙基；和10)A2是亞甲基。
7.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中R5和R6彼此結(jié)合形成一個非芳族雜環(huán)，選自嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯啉環(huán)和高哌嗪環(huán)，該哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、苯基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、苯基或RE-OCO-取代，RA是低級烷基、低級烷氧基或鹵代低級烷基，RE是氫或低級烷基。
8.如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽，其中R6選自低級烷基和吡啶基，該低級烷基可以被選自吡啶基、咪唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-和RK-CONH-的基團取代，RE選自氫和低級烷基，RF和RG相同或不同，選自氫、低級烷基、環(huán)烷基和苯基，RH和RJ相同或不同，選自氫和低級烷基，RK是低級烷氧基，該哌嗪基可以被低級烷基取代。
9.藥物組合物，含有如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽作為活性成分。
10.TNF-α產(chǎn)生抑制劑，含有如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽作為活性成分。
11.自體免疫疾病治療劑，含有如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽作為活性成分。
12.抗風濕劑，含有如權(quán)利要求1所要求保護的化合物或其鹽作為活性成分。
13.由下列通式[Ⅲ]代表的化合物或其鹽 [其中R2、R3和R4相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基，當R4是低級烷基時，該低級烷基的末端碳可以與該烷基所鍵合的碳結(jié)合形成一個環(huán)烷基環(huán)，R5和R6相同或不同，是氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基，R5和R6可以彼此結(jié)合形成一個環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或RA-CO-取代。R7是氫、低級烷基、環(huán)烷基、羥基、巰基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH，A1是低級亞烷基，A2是低級亞烷基，每個如上定義的低級烷基可以被下列基團取代羥基、環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、金剛烷基、芳基、鄰苯二甲酰亞氨基、可以被低級烷磺?；蚍蓟酋；〈碾一?、RA-CO-、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-、RK-CONH-或-CONHOH，每個如上定義的低級烯基可以被羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基取代，每個如上定義的環(huán)烷基可以被低級烷基、羥基、氧代或RE-OCO-取代，每個如上定義的芳基可以被低級烷基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、硝基、芳基、低級烷磺酰基、芳磺?；E-OCO-、RF-N(RG)-或RK-CONH-取代，如上定義的環(huán)中具有氮和/或氧的非芳族雜環(huán)可以被低級烷基、環(huán)烷基、芳基或RA-CO-取代，該低級烷基可以被羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、RA-CO、RB-O、RE-OCO-或RF-N(RG)-取代，RA是低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級烷氧基、芳基-低級烷氧基或RF-N(RG)-，RB是低級烷基或芳基，RC是低級烷基或芳基，RD是低級烷基或芳基。RE是氫、低級烷基或芳基，RF和RG相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，RH和RJ相同或不同，是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，RK是低級烷基、低級烷氧基或芳基。]
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供以脲結(jié)構(gòu)作為基本結(jié)構(gòu)、并且在側(cè)鏈中具有硫原子和酰胺鍵的化合物,并發(fā)現(xiàn)它們的藥理學作用,特別是對TNF－α產(chǎn)生的抑制作用。本發(fā)明提供了由下列通式[Ⅰ]代表的化合物,其中R
文檔編號C07D233/61GK1299344SQ99805692
公開日2001年6月13日 申請日期1999年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月26日
發(fā)明者三田四郎, 堀內(nèi)正人, 伴正和, 須原寬 申請人:參天制藥株式會社