專利名稱：嗎啉衍生物的化學合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作治療劑的嗎啉衍生物特別是2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的制備方法。
在國際專利說明書WO 95/16679(1995年6月22日公開)中描述的通式(Ⅰ)化合物，是潛在的和選擇性的P物質(或神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑。 其中R2和R3獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C2-6鏈烯基，和(4)苯基；R6、R7和R8獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)碘，和
(7)-CF3；R11、R12和R13獨立選自(8)氫，(9)C1-6烷基，(10) 氟，(11) 氯，(12) 溴，(13) 碘，和(14) -CF3-；和Z是C1-4烷基。
特別是2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉顯示出潛在的治療嘔吐、抑郁和焦慮的作用。物質P拮抗劑也被用于其它神經(jīng)精神病的研究，包括兩極神經(jīng)細胞疾病和精神分裂癥，和帶狀皰疹后神經(jīng)痛和疼痛。
國際專利說明書WO 95/16679描述了結構如下的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的制備方法(下文稱為化合物A)， 化合物A通過兩步法以2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉為起始物制備。參照WO 95/16679中的實施例70和75的方法，按以下流程制備化合物A 該先有技術方法和特別是其需要高溫環(huán)化步驟，存在很多困難，由于操作不方便所以只能相對小規(guī)模生產。因此，需要發(fā)展一種容易按比例擴大從而能夠適于工業(yè)化生產的方法。
本發(fā)明提供一種方便、有效的方法，該方法以3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮在室溫下一步烷基化，制得通式(Ⅰ)化合物，特別是化合物A，此方法比先有技術的兩步合成法有更高的產率和避免了高溫環(huán)化反應。本發(fā)明的新方法不僅能有效節(jié)省能量(因為不需要加熱)，還可以在大規(guī)模生產中縮短反應周期和提高操作濃度。本發(fā)明的方法能在一個反應容器中進行，其中的產物結晶在室溫下從反應混合物得到所需的產物結晶，這明顯優(yōu)于先有技術合成法。
因此，本發(fā)明的首要方面是提供通式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R2和R3獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C2-6鏈烯基，和(4)苯基；R6、R7和R8獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)碘，和(7)-CF3；R11、R12和R13獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)碘，和
(7)-CF3；和Z是C1-4烷基。該方法包括(1)在有機溶劑中和在堿的存在下，式(Ⅱ)化合物或其鹽 其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13和Z的定義如上，與通式(Ⅲ)化合物反應； 其中LG是選自鹵素(例如溴、氯或碘)的離去基團或烷基或芳基磺酰基(例如甲磺?；蚣妆交酋；?；和(ⅱ)收集得到的通式(Ⅰ)晶體化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，提供了制備2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的方法，該方法包括(ⅰ)在有機溶劑中和在堿的存在下，按如上描述將2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽與通式(Ⅲ)化合物反應；
和 (ⅱ)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉結晶。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選R2和R3獨立選自氫。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選R6和R7獨立選自氟和-CF3。特別是R6和R7獨立選自-CF3。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選R8是氫。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選R11是氫或氟。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選R12和R13獨立選自氫。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選Z是-CH3。
在通式(Ⅲ)的化合物中，優(yōu)選離去基團LG是氯。
在上述反應中使用的適合的堿包括有機堿或更優(yōu)選無機堿。適合的有機堿包括二異丙基乙胺或三乙胺。適合的無機堿包括氫化鈉或碳酸鉀。
上述反應中使用的適合的有機溶劑包括二甲基甲酰胺(特別是在無機堿中使用)和乙腈(特別是在有機堿中使用)。
最優(yōu)選上述反應在碳酸鉀的存在下，在二甲基甲酰胺中進行。
方便地，上述反應在室溫下進行。
方便地，通式(Ⅱ)化合物，特別是2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉，在上述反應的步驟(ⅰ)中以游離堿的形式使用。優(yōu)選通式(Ⅱ)化合物，特別是2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉，在上述反應的步驟(ⅰ)中以其(R)-樟腦磺酸鹽的形式使用。更優(yōu)選通式(Ⅱ)化合物，特別是2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉，在上述反應的步驟(ⅰ)中以其對甲苯磺酸鹽的形式使用。
本發(fā)明的另一方面是提供3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制備方法，該方法包括(ⅰ)在Schotten-Baumann條件下以芐氧基乙酰氯處理氨基脲鹽酸鹽，得到芐氧基乙?；被?；(ⅱ)在堿性條件下，將步驟(ⅰ)的產物環(huán)化，得到3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；(ⅲ)氫化步驟(ⅱ)的產物，得到3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和(ⅳ)以氯化劑處理步驟(ⅲ)的產物，得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
本發(fā)明的另一方面是提供3-羥甲基-1,2,4-三唑-5-酮的制備方法，該方法包括上述步驟(ⅰ)至(ⅲ)。
在上述步驟(ⅰ)中，在Schotten-Baumann條件下優(yōu)選使用在適合溶劑例如醚(如四氫呋喃)中的堿水溶液，在低溫下例如-10-+10℃，優(yōu)選0℃下進行。特別適合的堿水溶液是氫氧化鈉水溶液。
在上述步驟(ⅱ)中，優(yōu)選在堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)存在下，在升溫下，方便地在回流下進行環(huán)化反應。
在上述步驟(ⅲ)中，可以使用在適合的有機溶劑例如醇(如甲醇)中，在載體例如碳上的貴金屬催化劑例如鈀或鉑或它們的氧化物存在下以氫進行催化氫化，和方便地在室溫和加壓下進行反應。更優(yōu)選氫化反應在適合的有機溶劑例如醇(如甲醇)中，使用的氫化催化劑特別是鈀/碳，在氫給體例如次磷酸鈉、甲酸三乙銨、甲酸鉀、甲酸銨或環(huán)己烯的存在下進行轉移氫化。甲酸銨優(yōu)選在水中。轉移氫化在升溫下例如50-70℃，優(yōu)選55-60℃下進行。
在上述步驟(ⅳ)中，氯化劑是例如無機酸酰氯如SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3。特別優(yōu)選亞硫酰氯(SOCl2)。該反應優(yōu)選在有機溶劑例如乙腈中反應。反應方便地在室溫和加壓下進行。
以下非限制性實施例解釋了本發(fā)明的方法。
實施例12-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的制備在22℃下，將3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(3.18g)DMF(30ml)溶液在1小時中加到在DMF(100ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉(R)-樟腦磺酸鹽(15g)和碳酸鉀(7.71g)的漿液中。將反應混合物在22℃下放置20分鐘，然后在30分鐘內加入水(400ml)。將結晶混合物在冰浴中冷卻，放置30分鐘和過濾收集產物。以水(400ml)洗滌固體標題化合物，空氣干燥和在45-50℃真空干燥。產率=11.4g；98.1％HPLCw/w分析93.2％分析產率(97.1A％HPLC圖譜)。
實施例2步驟(ⅰ)和(ⅱ)3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制備在氮氣氣氛下，將氫氧化鈉小丸(10.83g)加到冷卻的(0℃)，激烈攪拌的氨基脲鹽酸鹽(15.1g)的水(10ml)/THF(50ml)溶液中。在5分鐘內，加入芐氧基乙酰氯(25g)的THF(100ml)溶液，和將此混合物在0℃放置2小時(HPLC監(jiān)測反應完成)。
減壓除去THF，加入2M氫氧化鈉(60ml)并將此溶液在回流溫度下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫并放置18小時。以6M鹽酸中和溶液和將此漿液在冰浴中冷卻1小時。過濾收集產物，以冷水(10ml)洗滌和真空干燥。以60％產率獲得3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(16.7g)。為白色結晶固體，熔點190-192℃；1H NMR in d6DMSOδ=4.20(2H,s,PhCH2),4.42(2H,s,OCH2=N).7.25(5H,s,Ph).11.34(1Hs,NH)and 11.50(1H,s,NH)ppm和13C NMRin d6DMSO,δ=64.1(OCH2C=N),72.4(PhCH2O),128.5(Ph),128.6(Ph),129.1(Ph),138.5(Ph),145.4(C=N)和157.1(NHCONH)ppm；質譜M+H=206,M+NH4=223.步驟(ⅲ)3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制備在氮氣氣氛下，將3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(31g)和10％鈀/碳(3.1g)在甲醇(200ml)中形成漿液。加入甲酸銨(47.7g)的水(20ml)溶液，并將此混合物激烈攪拌和加熱至55-60℃。2小時后加入10％鈀/碳(3.1g)和在第3小時時，加入在水(4ml)中的催化劑(1.55g)和甲酸銨(9.5g)。4小時后將反應混合物冷卻至室溫和放置過夜。在減壓下蒸發(fā)甲醇溶液減小體積和連續(xù)加入甲醇(3升)沖洗，在50-55℃下除去過量的甲酸銨。通過solka floc(15g)過濾此熱的混合物，將此濾液濃縮減小體積和將溶劑轉換成乙腈(2×400ml)。將此漿液濃縮至約100ml，過濾收集產物，然后真空干燥。得到3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17.1g)，產率98.3％。熔點187-189℃(Lit=187℃)；1H NMRin d6DMSOδ=4.34(2H,s,HOCH2)和11.42(2H,bs NH)ppm a和13C NMRin d6DMSOδ=56.3(HOCH2),148.5(CH2C=N)和157.1(NHCONH)ppm；質譜 M+H=116,M+NH1=133.
實施例33-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制備在氮氣氣氛下，在20℃下，在5分鐘內，向3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17g)的乙腈(170ml)漿液中加入亞硫酰氯(19.9g)。將此反應混合物在20℃放置18小時[注30分鐘后所有起始物溶解。1小時產物開始結晶]。TLC分析(二氧化硅；乙酸乙酯/甲醇(9/1)；碘)顯示反應完成。一次加入己烷(510ml)，將反應混合物在冰浴中冷卻1小時和過濾收集產物。以己烷(100ml)洗滌固體和真空干燥。得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17.2g)，為白色固體，產率87.4％。熔點197-199℃；1H NMR in d6DMSOδ=4.43(2H,s,CH2),11.48(1H,s,NH)和11.G4(1H,s,NH)ppm和13C NMRin d6DMSO.δ=37.0(ClCH2),144.4(CH2C=N)和156.8(NHCONH)ppm.
實施例42-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的另一制備方法(1)使用N,N-二異丙基乙基胺/DMF的方法在21℃下，將3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(2.56g)的DMF(20ml)溶液在1小時內加到在DMF(40ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉對甲苯磺酸鹽(12g)和N,N-二異丙基乙胺(5.15g)的漿液中。將反應物在21-23℃放置30分鐘，然后在20分鐘內加入水(120ml)。在冰浴中冷卻結晶混合物，放置30分鐘和過濾收集產物。以水(96ml)洗滌此固體標題化合物，空氣干燥和50℃下真空干燥。產率=9.65g；99.7％分離產率。
(2)使用碳酸鉀/DMF的方法在19℃下，將3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(1.40g)的DMF(13.5ml)溶液在1小時內加到在DMF(27ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉對甲苯磺酸鹽(6.77g)和碳酸鉀(1.55g)的漿液中。將反應物在19-21℃放置30分鐘，然后在20分鐘內加入水(81ml)。在冰浴中冷卻結晶混合物，放置30分鐘和過濾收集產物。以水(54ml)洗滌此固體標題化合物，空氣干燥和50℃下真空干燥。產率=5.37g；98.0％HPLC分析w/w；96.4％分析產率。
權利要求
1．通式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R2和R3獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C2-6鏈烯基，和(4)苯基；R6、R7和R8獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)碘，和(7)-CF3；R11、R12和R13獨立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)碘，和(7)-CF3；和Z是C1-4烷基，該方法包括(ⅰ)在有機溶劑中和在堿的存在下，式(Ⅱ)化合物或其鹽 其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13和Z的定義如上，與通式(Ⅲ)化合物反應； 其中LG是選自鹵素(例如溴、氯或碘)或烷基或芳基磺?；?例如甲磺?；蚣妆交酋；?的離去基團；和(ⅱ)收集得到的通式(Ⅰ)晶體化合物。
2．2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉的制備方法，該方法包括(ⅰ)在有機溶劑中和在堿的存在下，將2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽與權利要求1描述的通式(Ⅲ)化合物反應；和 (ⅱ)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉結晶。
3．權利要求1或2的方法，其中離去基團LG是氯。
4．權利要求1或2的方法，其中堿是有機堿。
5．權利要求4的方法，其中有機堿選自二異丙基乙胺或三乙胺。
6．權利要求1或2的方法，其中堿是無機堿。
7．權利要求6的方法，其中無機堿選自氫化鈉或碳酸鉀。
8．權利要求1-5的任一項，其中有機溶劑是乙腈。
9．權利要求1-3、6或7的任一項方法，其中有機溶劑是二甲基甲酰胺。
10．權利要求1或2的方法，其中步驟(ⅰ)是在碳酸鉀的存在下，在二甲基甲酰胺中完成的。
11．權利要求1-10的任一項方法，其中反應在室溫下進行。
12．權利要求2-11的任一項方法，其中在上述步驟(ⅰ)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉，是以其游離堿形式或以其(R)-樟腦磺酸鹽或其對甲苯磺酸鹽的形式使用。
13．3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制備方法，該方法包括(ⅰ)在Schotten-Baumann條件下以芐氧基乙酰氯處理氨基脲鹽酸鹽，得到芐氧基乙酰基氨基脲；(ⅱ)在堿性條件下，將步驟(ⅰ)的產物環(huán)化，得到3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；(ⅲ)氫化步驟(ⅱ)的產物，得到3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和(ⅳ)以氯化劑處理步驟(ⅲ)的產物，得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
14．3-羥甲基-1,2,4-三唑-5-酮的制備方法，該方法包括(ⅰ)在Schotten-Baumann條件下以芐氧基乙酰氯處理氨基脲鹽酸鹽，得到芐氧基乙?；被?；(ⅱ)在堿性條件下，將步驟(ⅰ)的產物環(huán)化，得到3-芐氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和(ⅲ)氫化步驟(ⅱ)的產物，得到3-羥甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
15．權利要求13或14的方法，其中在步驟(ⅰ)中，Schotten-Baumann條件涉及在低溫下使用醚中的含水堿溶液。
16．權利要求15的方法，其中含水堿溶液是氫氧化鈉水溶液。
17．權利要求15或16的任一方法，其中醚是四氫呋喃。
18．權利要求15-17的任一方法，其中Schotten-Baumann反應是在-10-+10℃進行。
19．權利要求13或14的方法，其中在步驟(ⅱ)中，環(huán)化反應是在堿的存在下，在升溫下進行。
20．權利要求19的方法，其中堿是堿金屬氫氧化物。
21．權利要求20的方法，其中堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。
22．權利要求19-21的任一項方法，其中反應是在回流下進行。
23．權利要求13或14的方法，其中在步驟(ⅲ)中，氫化反應可以使用在有機溶劑中在載體上的貴金屬催化劑存在下，以氫進行催化氫化完成。
24．權利要求23的方法，其中有機溶劑是醇。
25．權利要求24的方法，其中醇是甲醇。
26．權利要求23-25的任一方法，其中貴金屬催化劑是鈀或鉑或它們的氧化物。
27．權利要求23-26的任一方法，其中載體是碳。
28．權利要求23-27的任一方法，其中反應在室溫和加壓下進行。
29．權利要求13或14的方法，其中在步驟(ⅲ)中，氫化反應是在氫給體的存在下，使用氫化催化劑在有機溶劑中轉移氫化進行。
30．權利要求29的方法，其中有機溶劑是醇。
31．權利要求30的方法，其中醇是甲醇。
32．權利要求29-31的任一方法，其中氫化催化劑是鈀/碳。
33．權利要求29-32的任一方法，其中氫給體選自次磷酸鈉、甲酸三乙銨、甲酸鉀、甲酸銨或環(huán)己烯。
34．權利要求33的方法，其中氫給體是在水中的甲酸銨。
35．權利要求29-34的任一方法，其中轉移氫化是在升溫下進行。
36．權利要求35的方法，其中反應溫度為50-70℃。
37．權利要求13的方法，其中在步驟(ⅳ)中，氯化劑是無機酸酰氯。
38．權利要求37的方法，其中無機酸酰氯選自SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3。
39．權利要求37或38的方法，其中反應優(yōu)選在有機溶劑中進行。
40．權利要求39的方法，其中有機溶劑是乙腈。
41．權利要求37-40的任一方法，其中反應在室溫和加壓下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療劑的通式(Ⅰ)的嗎啉衍生物的制備方法。
文檔編號C07D249/02GK1305475SQ9980746
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月10日 優(yōu)先權日1998年6月16日
發(fā)明者I·F·科特雷爾, U·H·多林, D·漢德斯, R·D·威爾遜 申請人:默克·夏普-道姆公司