專利名稱：取代的6－芐基－4－氧代嘧啶,其制備方法以及含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能抑制由人類免疫缺陷病毒(HIV)編碼的反轉(zhuǎn)錄酶的化合物或其藥物可接受的鹽，其在預(yù)防HIV感染、治療HIV感染和治療所產(chǎn)生的艾滋病(AIDS)中是有價(jià)值的化合物。還涉及含有該化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明化合物和其它藥劑治療HIV艾滋病干燥病毒感染的方法。
目前可獲得的用于治療艾滋病的藥物分為二類預(yù)防靶細(xì)胞感染的藥物[核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)]，和預(yù)防從感染病毒產(chǎn)生的HIV-1感染細(xì)胞的藥物(蛋白酶抑制劑)。用抗后病毒劑的單向療法已經(jīng)顯示其有限療效，很可能是因?yàn)?，例如，下列現(xiàn)象的互相影響高的病毒負(fù)載量和HIV增殖速率，病毒復(fù)制的非完全抑制和抗藥突變體的出現(xiàn)。為此，為了更有效地治療艾滋病，已經(jīng)提出了使用二種或多種藥物的復(fù)合療法。HIV復(fù)制的長(zhǎng)時(shí)間有效抑制已經(jīng)用包括反轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑的養(yǎng)生法所實(shí)現(xiàn)，雖然在停止治療時(shí)viraemia又快速再現(xiàn)。在為獲得更好結(jié)果的嘗試中，現(xiàn)在的研究工作集中在開(kāi)發(fā)新的目標(biāo)和提高“老”藥物的活性。在后者中，NNRTs可能賦予更好的藥物動(dòng)力學(xué)輪廓，臨床抑制有關(guān)突變體的能力和，如果可能的話，將HIV增殖減到最少是正在追求的目標(biāo)。
本發(fā)明的化合物為二氫-烷氧基-芐基-氧代嘧啶(DABOs)，它能有效抑制對(duì)準(zhǔn)沒(méi)有生物活化的反轉(zhuǎn)錄酶的HIV增殖。
發(fā)明簡(jiǎn)述公開(kāi)了如本說(shuō)明書(shū)所定義的通式A的新化合物 這些化合物可用于抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶，防治HIV感染，治療HIV感染和治療艾滋病，可以是化合物，藥物可接受的鹽(如果合適的話)，藥物組合物配合劑，結(jié)合或不結(jié)合其它的抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗。還公開(kāi)了治療艾滋病的方法，防治HIV感染的方法，和治療HIV感染的方法。發(fā)明詳述和優(yōu)選的具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及下述通式A的化合物，其結(jié)合，或其藥物可接受的鹽，用于抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶，防治或治療HIV感染和治療由此產(chǎn)生的獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)。本發(fā)明的化合物包括具有結(jié)構(gòu)式A的那些化合物
其中X為-O,-CH2,-CHK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基)，-S,-NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基)，-芳基，-芳烷基；R為-H,-C1-4烷基(含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、S、N),-C3-6環(huán)烷基(含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，雜環(huán)；Y為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基；Z為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基；R1為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R2為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R3為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R4為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R5為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；-其藥物可接受的鹽或可溶的衍生物；-其衍生物的制備方法；-防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療艾滋病的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的所要求的化合物；-用于抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶的藥物組合物，含有有效量的所要求的化合物和藥物可接受的載體；-用于防治或治療HIV感染或治療艾滋病的藥物組合物，含有有效量的所要求的化合物和藥物可接受的載體；本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物是表1中的那些化合物。
本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，并以消旋體、外消旋混合物、單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體、或?qū)τ钞悩?gòu)體的形式出現(xiàn)，所有這些異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明中。
當(dāng)在本發(fā)明的任何構(gòu)成物或通式A中的任何變化發(fā)生多次時(shí)，每一變化的定義獨(dú)立于任何其它變化的定義。而且，取代基和/或變化的結(jié)合只在這種結(jié)合的結(jié)果能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是可允許的。
除非另有說(shuō)明，此處所用的“烷基”意思是包括具有特定碳原子數(shù)的直鏈和支鏈飽和脂肪烴基；此處所用的“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有說(shuō)明，此處所用的“芳基”意思是指任何在每個(gè)環(huán)中最多為7元環(huán)的穩(wěn)定的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)。這種芳基單元的例子包括苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基。
除非另有說(shuō)明，此處所用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)表示穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的8-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和或不飽和的，并由碳原子和選自由N、O和S所組成的組中的一至三個(gè)雜原子所組成；其中的氮原子或硫原子可以選擇性地被氧化，并且氮原子可以選擇性地被季化，并包括其中任何上述定義的雜環(huán)稠合到苯環(huán)上的任何雙環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)可以連接到任何雜原子或碳原子上導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
可以形成鹽的本發(fā)明新化合物的藥物可接受的鹽(水溶性或油溶性或可分散產(chǎn)物)包括這些化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季銨鹽，其可以，例如，由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成。
在一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的化合物與AZT、D4T、FTC(2′,3′-二脫氧-3′-硫代-5-氟胞嘧啶核苷)；3TC(依匹沃(Epivir),GlaxoWellcome公司)、AZDU(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧尿苷)；141W94(愛(ài)瑞那沃(amprenavir),Glaxo Wellcome公司)；Viramune(耐沃平(nevirapine))、Rescriptor(代拉沃定(delavirdine))；或DMP-266(依非沃恩(efavirenz))結(jié)合服用或者交替服用。可以用于與本發(fā)明公開(kāi)的化合物結(jié)合使用或交替使用的用于HIV治療的抗病毒藥劑的其它例子包括DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-疊氮基-d5FC、卡伯沃(carbovir)、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、干擾素、斯塔夫定(stavudine)、CS-92(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-疊氮基-核苷、和β-D-二氧戊環(huán)核苷如β-D-二氧戊環(huán)基鳥(niǎo)嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊環(huán)基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)。
優(yōu)選的蛋白酶抑制劑包括因地那沃(indinavir)([1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-三脫氧-N-(2,3-二氫-2-羥基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-l-哌嗪基]-2-苯甲基-D-赤型-戊酰胺硫酸酯,Merck)、耐非那沃(nelfinavir)(Agouron)、瑞特那沃(ritonavir)(Abbor)、和撒奎那沃(saquinavir)(Invirase；Roche)。
可以與本發(fā)明化合物結(jié)合服用或交替服用以增進(jìn)藥物服用性能的其它化合物的非限定性例子包括阿伯卡沃(abacavir)(1S,4R)-4-[2-氨基-6-環(huán)丙氨基-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯基-1-甲醇琥珀酸酯(1592U89，一類卡伯沃；Glaxo Wellcome)；齊多夫定AZT,3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(Glaxo Wellcome)；BILA1906:N-{1S-[[[3-[2S-[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4R-]-3-吡啶基甲基]硫基]-1-哌啶基}-2R-羥基-1S-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉酰胺(Bio Mage/Boehringer-Ingelheim)；BILA2185:N-(1,1-二甲基乙基)-1-[2S-[[2-2,6-二甲基苯氧基]-1-氧乙基]氨基]-2R-羥基-4-苯基丁基]-4R-吡啶基硫基)-2-哌啶酰胺(Bio Mege/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.0836三吡咯并異二氫吲哚酮衍生物；BMS186,318氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Bristol-Myers-Squibb)；d4API:9-{2,5-二氫-5-(膦?；籽趸?-2-呋喃}腺嘌呤(Gilead)；斯塔夫定d4T,2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(Bristol-Myers-Squibb)；依非沃恩DMP-266,1,4-二氫-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮；HBY097；S-4-異丙基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮；HEPT:1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶；KNI-272含(2S,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的三肽；L-697,593；5-乙基-6-甲基-3-(2-苯二酰亞氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735,524羥基-氨基戊烷酰胺HIV-1蛋白酶抑制劑(Merck)；L-697,661:3-{[(4,7-二氯-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC:(-)-β-L-5-氟-2′,3′-二脫氧胞嘧啶核苷；L-FDOC:(-)-β-L-5-氟-二氧戊環(huán)胞嘧啶；6-芐基-1-乙氧基甲基-5-異丙基尿嘧啶(I-EBU；Triangle/Mitsubishi)；耐沃平11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2′,3′-e]二吖庚因-6-酮(Boehringer-Ingelheim)；PFA膦?；姿狨?膦甲酸鹽；Astra)；PMEA:9-(2-膦?；籽趸一?腺嘌呤(Gilead)；PMPA:(R)-9-(2-膦?；籽趸?腺嘌呤(Gilead)；Ro31-8959羥基乙基胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Roche)；RPI-3121肽基蛋白酶抑制劑，1-[(3S)-3-(n-α-芐氧基羰基)-1-天冬酰胺基]-氨基-2-羥基-4-苯基丁?；鵠-N-叔丁基-1-脯氨酸酰胺；2720:6-氯-3,3-二甲基-4-異丙烯氧基羰基-3,4-二氫-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151羥基乙基脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；SC-55389A羥基乙基脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；TIBO R82150:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TIBO 82913:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氫-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TSAO-m3T:[2′,5′-二-氧-(叔丁基二甲基硅基)-3′-螺旋-5′-(4′-氨基-1′,2′-oxathiole-2′,2′-二氧化物)]-β-D-五呋喃糖基-N3-甲基胸腺嘧啶；U90152:1-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺?；?-氨基]-1H-吲哚-2基]羰基]哌嗪；UC:N-硫代酰苯胺衍生物(Uniroyal)；UC-781=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃硫代酰胺；UC-82=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩硫代酰胺；VB 11,328羥基乙基磺胺蛋白酶抑制劑(Vertex)；VX-478愛(ài)瑞那沃，141W94，羥基乙基磺胺蛋白酶抑制劑(Vertex/Glaxo Wellcome)；XM 323環(huán)脲蛋白酶抑制劑(Dupont Merck)，代拉沃定(delaviridine)(Pharmacia Upjohn)，法斯克沃(famciclovir)，甘斯克沃(ganeyelovir)和噴斯克沃(penciclovir)。在另一實(shí)施方式中本發(fā)明的化合物與一種具有下列結(jié)構(gòu)的LG1350結(jié)合用藥。 芳香基乙酰烷基乙酸甲酯的制備方案A 在攪拌和氮?dú)夥障聦o(wú)水吡啶(400毫摩爾，32.5毫升)加入到用冰浴冷卻的2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮(麥德魯姆酸)(165毫摩爾，23.75克)在無(wú)水二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。將所得溶液在0℃和氮?dú)夥障掠么址蓟阴Ｂ仍跓o(wú)水二氯甲烷(50毫升)中的溶液處理2小時(shí)。芳基乙酰氯在使用前通過(guò)將合適的芳基乙酸(43.2毫摩爾)與亞硫酰氯(21.3毫升)在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)而制備。然后將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，倒入到碎冰中并用2N鹽酸(100毫升)處理。分離出有機(jī)相并將水溶液用二氯甲烷(25毫升)萃取二次。將有機(jī)相與萃取物合并，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將固體殘余物溶解在無(wú)水甲醇(250毫升)中，并將該溶液回流20小時(shí)。冷卻后，小心加入金屬鈉(0.16克原子，3.68克)，并將混合物攪拌直至完全溶解。將烷基鹵化物(160毫摩爾)滴加到該溶液中，并將所得混合物回流加熱4-12小時(shí)。冷卻后，除去溶劑，將殘余物用水(200毫升)處理并用氯仿(3×100毫升)萃取。將有機(jī)相用鹽水(2×100毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到通過(guò)硅膠柱純化(氯仿為洗脫液)的所希望的化合物。
在上述反應(yīng)中，芳基乙酸(方案“A”)或芳基乙酰氯可以用相應(yīng)的1-芳基乙?；溥蜻?方案“B”)或用芳基乙?；已趸驶?，同時(shí)麥德魯姆酸可以用乙酰乙酸乙酯、烷基丙二酸乙酯或烷基丙二酸乙酯鉀鹽代替，以得到高產(chǎn)率的合適的芳基乙酰基烷基乙酸乙酯。X=O的化合物(Ⅰ)的制備(方案A)將合適的芳基乙酰基烷基乙酸甲酯(10毫摩爾)在甲醇(50毫升)中的溶液加入到攪拌良好的由O-甲基異脲硫酸氫鹽(15毫摩爾，2.58克)、氫氧化鈣(16毫摩爾，1.18克)和水(50毫升)所組成的懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后濃縮，用0.5N的乙酸調(diào)成酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將有機(jī)萃取物合并并用鹽水(100毫升)洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物在合適的溶劑中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到純的5-烷基-6-芐基-3,4-二氫-2-甲氧基嘧啶-4-酮。然后將該化合物用合適的醇鉀(100毫摩爾金屬鉀在20-30毫升用金屬鈉新鮮蒸餾的醇中)在氮?dú)夥障禄亓?，直至起始原料在薄層色譜檢測(cè)中消失。冷卻后，將混合物濃縮，用0.5N的乙酸調(diào)成酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將有機(jī)萃取物合并并用鹽水(100毫升)洗滌，干燥，并蒸發(fā)，得到所需要的2-烷氧基-5-烷基-6-芐基-3,4-二氫嘧啶-4-酮衍生物，其用合適的溶劑重結(jié)晶或通過(guò)柱色譜(硅膠；乙酸乙酯∶氯仿1∶1)純化。本發(fā)明的典型化合物的物理和化學(xué)數(shù)據(jù)列于表1中；細(xì)胞毒性和抗HIV-1活性數(shù)據(jù)列于表2中。X=S的化合物(Ⅰ)的制備方案B
將合適的芳基乙?；榛宜嵋阴?31.5毫摩爾)連續(xù)加入到攪拌的金屬鈉(0.063克原子)在50毫升純乙醇(50毫升)和硫脲(43毫摩爾)的溶液中。在攪拌下回流加熱5小時(shí)。冷卻后，在真空中于40-50℃將溶劑蒸干，將殘余物溶解在水(200毫升)中，并用0.5N乙酸調(diào)為酸性(pH 5)。將所得沉淀(粗2-硫代尿嘧啶衍生物)在減壓下過(guò)濾，用乙醚洗滌，于80℃真空干燥12小時(shí)，然后在合適的溶劑中結(jié)晶。
然后按照方法A，將碘甲烷(8毫摩爾，1.13克)加入到含有合適的2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩爾)和無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的懸浮液中，將所得混合物在室溫下攪拌直至起始原料在薄層色譜(硅膠，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)檢測(cè)中消失。然后將反應(yīng)物倒入冷水(100毫升)中并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機(jī)相，用硫代硫酸鈉溶液(100毫升)和鹽水(3×50毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗5-烷基-6-芐基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(2)，為通過(guò)結(jié)晶純化的固體。
或者也可以按照方法B和C，將碳酸鉀(4.2毫摩爾)和合適的烷基鹵化物(4.4毫摩爾)加入到含有2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩爾)和無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的懸浮液中。將所得混合物在室溫(方法B)或80℃(方法C)下攪拌直至起始原料在薄層色譜(硅膠，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)檢測(cè)中消失。然后將反應(yīng)物倒入冷水(200毫升)中，用0.5N乙酸調(diào)為酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機(jī)相，用硫代硫酸鈉溶液(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到5-烷基-6-芐基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(3)和(4)粗材料，然后通過(guò)硅膠柱色譜(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)接著通過(guò)結(jié)晶進(jìn)行純化。本發(fā)明的典型化合物的物理和化學(xué)數(shù)據(jù)列于表1中；細(xì)胞毒性和抗HIV-1活性列于表2中。X=NK的化合物(Ⅰ)的制備方案C 按照X=S的化合物(Ⅰ)的合成中所描述的步驟，用芳基乙?；榛宜嵋阴ズ碗襕2-氨基-6-芐基嘧啶-4-酮(5)]作為起始原料制備標(biāo)題化合物。通過(guò)將前面所述5-烷基-6-芐基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮與20-30毫升合適的胺在密封管中于170℃加熱24小時(shí)合成2-烷基氨基衍生物(6)。一些化合物(6)的物理和化學(xué)數(shù)據(jù)列于表1中；細(xì)胞毒性和體外抗HIV-1活性列于表2中。本發(fā)明的化合物可用于抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，并治療結(jié)果性病理學(xué)狀態(tài)如艾滋病。治療艾滋病或預(yù)防或治療HIV感染定義為包括，但不限于，治療寬范圍的HIV感染狀態(tài)AIDS、ARC(AIDS相關(guān)綜合征)，包括有癥狀的和無(wú)癥狀的，實(shí)際的或潛在的HIV感染。例如，本發(fā)明化合物可用于治療被懷疑通過(guò)，例如，輸血、器官移植、體液交換、咬傷、意外針刺、或在外科手術(shù)期間暴露于患者血液而暴露于HIV的HIV感染。
本發(fā)明化合物也可用于抗病毒化合物的制備和篩選。例如，本發(fā)明化合物可用于隔離酶突變體，是更有效抗病毒化合物的優(yōu)良篩選工具。另外，本發(fā)明化合物可用于通過(guò)，例如，競(jìng)爭(zhēng)抑制來(lái)建立或確定其它抗HIV反轉(zhuǎn)錄酶病毒的結(jié)合位置。因此本發(fā)明化合物是用于這些目的而銷售的商品。為了抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防或治療HIV感染和治療AIDS或ARC，本發(fā)明化合物可以以含有常規(guī)無(wú)毒藥物可接受載體、輔藥和媒介物的劑量單元制劑的形式口服、非腸道服用(包括皮下注射，靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸入技術(shù))、吸入噴霧、或直腸服用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療方法和用于治療HIV感染和艾滋病的藥物組合物。該治療包括給需要這種治療的患者施用含有藥物載體和治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些藥物組合物可以是可口服懸浮劑或片劑；鼻噴霧劑；無(wú)菌可注射制劑如水質(zhì)或油質(zhì)的懸浮劑或栓劑。
當(dāng)作為懸浮劑口服時(shí)，這些組合物按照藥物制備領(lǐng)域中熟知的技術(shù)制備，可以含有用于提供體相的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素、和本領(lǐng)域熟知的甜味劑和/或調(diào)味劑。作為即釋片劑施用時(shí)，這些化合物可以含有本領(lǐng)域熟知的微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑、粘接劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑。
當(dāng)通過(guò)鼻氣溶膠或吸入劑施用時(shí)，這些組合物按照藥物制備領(lǐng)域中熟知的技術(shù)制備，可以使用本領(lǐng)域熟知的苯甲醇或其它合適的防腐劑、用于增強(qiáng)生物可利用率的吸附促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或其它增溶劑或分散劑制備成在鹽水中的溶液。
可注射溶液或懸浮液可以按照已知技術(shù)配制，使用合適的無(wú)毒的、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液；或合適的分散或潤(rùn)濕和懸浮劑如無(wú)菌的淡的不揮發(fā)油，包括合成單或二甘油酯；和脂肪酸，包括油酸。
當(dāng)以栓劑形式直腸施用時(shí)，這些組合物可以通過(guò)將藥劑與合適的非放射性賦形劑如椰子油、合成甘油酯、酯類或聚乙二醇混合而制備，這些賦形劑在常溫下為固態(tài)，但在直腸腔內(nèi)為液態(tài)和/或可溶解以釋放藥劑。
本發(fā)明化合物可以以1-75毫克/每千克體重的劑量范圍給人口服。一種優(yōu)選的劑量范圍是口服1-50毫克/每千克體重。另一種優(yōu)選的劑量范圍是口服5-75毫克/每千克體重。但是應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)任何特定患者該特定劑量水平和服用頻率可以改變，并將取決于包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陳代謝穩(wěn)定性和長(zhǎng)度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服用方式和時(shí)間、排泄速率、藥物結(jié)合、特殊病情的嚴(yán)重程度、以及宿主進(jìn)行的治療等的變化因素。
本發(fā)明還涉及HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑化合物與一種或多種可用于治療艾滋病的藥劑的結(jié)合。本發(fā)明化合物可以與為HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的其它化合物結(jié)合施用，和/或與為HIV蛋白酶抑制劑的化合物結(jié)合施用。當(dāng)用于與本發(fā)明化合物結(jié)合治療時(shí)，1至25或50克/天、口服二至五次或更多次的HIV蛋白酶抑制劑劑量水平對(duì)治療或預(yù)防上述疾病是有用的。例如，通過(guò)每千克體重施用5-25毫克HIV蛋白酶抑制劑，每天1至3次，對(duì)HIV感染可進(jìn)行有效治療。
但是應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)任何特定患者該特定劑量水平和服用頻率可以改變，并將取決于包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陳代謝穩(wěn)定性和長(zhǎng)度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服用方式和時(shí)間、排泄速率、藥物結(jié)合、特殊病情的嚴(yán)重程度、以及宿主進(jìn)行的治療等的變化因素。當(dāng)用于與本發(fā)明化合物結(jié)合治療時(shí)，HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的劑量與上面所述本發(fā)明化合物的劑量相當(dāng)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與抗艾滋病病毒劑結(jié)合的范圍包括與任何可用于治療艾滋病的藥物組合物的結(jié)合。抗病毒檢定程序化合物?；衔镆?00mM的濃度溶解于DMSO中，然后稀釋至培養(yǎng)介質(zhì)中。
細(xì)胞和病毒。MT-4、C8166、H9/ⅢB和CEM細(xì)胞在RPMI 1640介質(zhì)中在5％CO2氣氛中于37℃生長(zhǎng)，增補(bǔ)10％胎兒腓腸血清(FCS)、100 IU/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素。用MycoTect Kit(Gibco)定期檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)物的支原體屬污染的缺乏。從持續(xù)感染的H9/ⅢB細(xì)胞的上層清液得到1-型人類免疫缺陷病毒(HIV-1,ⅢB菌株)。HIV-1原料溶液具有4.5×106(CCID50)/ml的50％細(xì)胞培養(yǎng)感染劑量的滴定度。
HIV滴定。HIV的滴定在C8166細(xì)胞中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)有限稀釋方法(稀釋1∶2，每個(gè)稀釋物四個(gè)復(fù)制眼)在96眼的平皿中進(jìn)行。感染病毒滴定度通過(guò)孵化4天后的細(xì)胞病變的光學(xué)顯微鏡刻痕測(cè)定，病毒滴定度以CCID50/mL表示。
抗HIV檢定?；衔镌趯?shí)際感染細(xì)胞中抗HIV-1和HIV-2增殖的活性分別基于MT-4和C8166細(xì)胞中病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變的抑制。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將50微升含有1×104個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)介質(zhì)加入到平底微滴定盤(pán)的含有50微升帶有或不帶有各種濃度試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)介質(zhì)的每個(gè)眼中。然后加入20微升含有100 CCID50的HIV懸浮液。在于37℃孵化4天后，通過(guò)溴化3-(4,5-二甲基噻唑-1-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)方法測(cè)定有活力的細(xì)胞數(shù)目。在測(cè)定其抗病毒活性的同時(shí)評(píng)價(jià)化合物的細(xì)胞毒性。它基于假感染細(xì)胞的生存能力，通過(guò)MTT方法監(jiān)測(cè)。
RT檢定。該檢定按如下進(jìn)行。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在含有50mMTrisHCl(pH 7.8),80mM KCl,6mM MgCl2,1mM DTT,0.1mg/mL BSA,0.3 OD260單位/mL模板引物[聚(rC)-低聚(dG)12-18]和10μM[3H]dGTP(1 Ci/mmol)的50微升體積中，檢定純r(jià)RT的RNA-依賴的聚合酶相關(guān)的活性。在于37℃孵化30分鐘后，將樣品點(diǎn)在玻璃纖維濾器(WhatmanGF/A)上，并測(cè)定酸不溶解放射性。
收率(％)45；熔點(diǎn)(℃)168-169；重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷；分子式(分子量)C16H16F2N2OS(322.37)。2-環(huán)戊基硫基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC922)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC922(參見(jiàn)方案B)。
收率(％)54；熔點(diǎn)(℃)192-193；重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷；分子式(分子量)C17H18F2N2OS(336.40)。2-環(huán)戊基硫基-6-[1-(2,-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1008)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1008(參見(jiàn)方案B)。
收率(％)54；熔點(diǎn)(℃)165.5-166.5；重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷；分子式(分子量)C17H18F2N2OS(336.40)。2-環(huán)戊基硫基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1047)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1047(參見(jiàn)方案B)。
收率(％)60；熔點(diǎn)(℃)196-197；重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷；分子式(分子量)C18H20F2N2OS(350.43)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1161)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見(jiàn)方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1161。
收率(％)72；熔點(diǎn)(℃)159-160；重結(jié)晶溶劑苯/環(huán)己烷；分子式(分子量)C13H12F2N2OS2(314.37)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1162)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見(jiàn)方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1162 。
收率(％)70；熔點(diǎn)(℃)183-184；重結(jié)晶溶劑苯/環(huán)己烷；分子式(分子量)C14H14F2N2OS2(328.39)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1145)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-(1-甲基乙基)-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見(jiàn)方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1145。
收率(％)62；熔點(diǎn)(℃)158.5-160；重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷；分子式(分子量)C16H18F2N2OS2(356.45)。2-環(huán)戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1022)在攪拌下將環(huán)戊胺(10毫升)與6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮(0.30克，1.12mmol，按方案B或C制備)在密封管中于160℃(加熱10小時(shí)。冷卻后，將混合物用水(200毫升)稀釋并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機(jī)相，用鹽水(3×50毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗MC1022，將其用色譜法在硅膠柱上純化(洗脫液乙酸乙酯/氯仿1/1)。
收率(％)74；熔點(diǎn)(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C16H17F2N3O(305.33)。2-環(huán)戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3、4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1050)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1050(參見(jiàn)方案B或C)。
收率(％)60；熔點(diǎn)(℃)115-117；重結(jié)晶溶劑正己烷/環(huán)己烷；分子式(分子量)C17H19F2N3O(319.35)。2-環(huán)戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1048)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1048(參見(jiàn)方案B或C)。
收率(％)48；熔點(diǎn)(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C17H19F2N3O(319.35)。2-環(huán)戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1129)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1129(參見(jiàn)方案B或C)。
收率(％)38；熔點(diǎn)(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C18H21F2N3O(333.38)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-(4-硫代嗎啉-1-基)嘧啶-4-(3H)-酮(MC1193)按照上述步驟從硫代嗎啉和6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1193(參見(jiàn)方案B或C)。
收率(％)78；熔點(diǎn)(℃)233-234；重結(jié)晶溶劑乙腈；分子式(分子量)C15H15F2N3OS(323.36)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-N,N-二甲基胺基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1182)向金屬鈉(0.14克，6.3毫克原子)在純乙醇(50毫升)中的攪拌的溶液中連續(xù)加入1,1-二甲基胍硫酸鹽(1.17克，4.3mmol)和4-(2,6-二氟苯基)乙酰基乙酸乙酯(0.76克，3.15mmol)。在攪拌下將該混合物回流加熱8小時(shí)。冷卻后，在真空中于40-50℃將溶劑蒸干，將殘余物溶解在水(200毫升)中，并用0.5N乙酸調(diào)為酸性(pH5)。將所得沉淀(粗同種溶細(xì)胞素衍生物)在減壓下過(guò)濾，用乙醚洗滌，于80℃真空干燥12小時(shí)，然后在苯/環(huán)己烷中結(jié)晶(參見(jiàn)方案C，從4-(2,6-二氟苯基)乙?；宜嵋阴ラ_(kāi)始并用1,1-二甲基胍硫酸鹽代替胍鹽酸化物)。
收率(％)88；熔點(diǎn)(℃)210-211；重結(jié)晶溶劑苯/環(huán)己烷；分子式(分子量)C13H13F2N3O(265.26)。
表1.MC化合物的物理和化學(xué)數(shù)據(jù) 化合物 X Y Z R R1R2R3R4R5熔點(diǎn),℃重結(jié)晶溶劑產(chǎn)率％分子式MC507O H H 2,5-二甲基-環(huán)己基 H H H H H 130-132 石油醚/乙醚22 C19H24N2O2MC508O H H 4,5-二甲基-環(huán)己基 H H H H H 132-134 石油醚/乙醚28 C19H24N2O2MC512O H H 3,5-二甲基-環(huán)己基 H H H H H 178-181 石油醚/乙醚12 C19H24N2O2MC531O Me H 2,5-二甲基-環(huán)己基 H H H H H 196-198 石油醚/乙醚18 C20H26N2O2MC1114 O H H 仲丁基 F H H H F 87-88 石油醚/乙醚28 C15H16F2N2O2MC1103 O H H 環(huán)戊基 F H H H F 183.5-184.5 苯 52 C16H16F2N2O2MC843S H H 芐氧甲基 H H H H H 181-183 環(huán)己烷/苯 38 C19H18N2O2SMC796S H Ph 仲丁基 H H H H H 157-158 正己烷/環(huán)己烷 78 C21H22N2OSMC890S H Me 異丙基 H H H H H 118-119 正己烷 88 C15H18N2OSMC892S H Me 環(huán)戊基 H H H H H 95-96 正己烷 65 C17H20N2OSMC898S H Me 環(huán)己基 H H H H H 142-143 正己烷 59 C18H22N2OSMC899S H Et 異丙基 H H H H H 144-145 環(huán)己烷 85 C16H20N2OSMC900S H Et 環(huán)戊基 H H H H H 168-169 環(huán)己烷 69 C18H22N2OSMC903S H Et 環(huán)己基 H H H H H 175.5-176.5 環(huán)己烷 60 C19H24N2OSMC806S H H 仲丁基 MeH H H H 118-119 正己烷/環(huán)己烷 67 C16H20N2OSMC842S H H 環(huán)戊基 MeH H H H 142-144 環(huán)己烷 61 C17H20N2OSMC809S H H 仲丁基 H H MeH H 107.5-108.5 正己烷 56 C16H20N2OSMC817S H H 仲丁基 NO2H H H H 148.0-148.5 環(huán)己烷/苯 68 C15H17N3O3SMC897S H H 仲丁基 H NO2H H H 127-128 環(huán)己烷/苯 54 C15H17N3O3SMC863S H H 仲丁基 H H NO2H H 128-130 石油醚/乙醚100 C15H17N3O3SMC854S H H 仲丁基 ClH H H H 120-121 正己烷/環(huán)己烷 58 C15H17N3O3SMC857S H H 仲丁基 H ClH H H 98-99 正己烷 92 C15H17N3O3SMC859S H H 仲丁基 H H ClH H 125-126 環(huán)己烷 74 C15H17ClN2OSMC880S H H 仲丁基 F H H H H 106-107 正己烷/環(huán)己烷 68 C15H17ClN2OSMC884S H H 仲丁基 H F H H H 96-97 環(huán)己烷 67 C15H17FN2OSMC889S H H 仲丁基 H H F H H 98-99 正己烷 94 C15H17FN2OSMC825S H H 仲丁基 NH2H H H H 143-144 環(huán)己烷/苯 74 C15H19N3OSMC960S H H 仲丁基 H H NH2H H 128-130 環(huán)己烷 77 C15H19N3OSMC868S H H 仲丁基 CF3H H H H 125-126 環(huán)己烷 89 C16H17F3N2OSMC959S H H 仲丁基 H H CF3H H 144-145 環(huán)己烷 75 C16H17F3N2OSMC952S H H 仲丁基 OMe H H H H 123-124 環(huán)己烷 69 C16H20N2O2S表1(續(xù))化合物 XYZR R1R2R3R4R5熔點(diǎn)，℃ 重結(jié)晶溶劑 產(chǎn)率％分子式MC957SHH仲丁基H OMeHH H 78-80 正己烷/環(huán)己烷 71C16H20N2O2SMC964SHH仲丁基H H OMe H H 112-113環(huán)己烷63C16H20N2O2SMC1041 SHH仲丁基H F HH H 122-123環(huán)己烷68C15H16F2N2OSMC1042 SHH仲丁基H Me HH H 119-120正己烷72C17H22N2OSMC877SHHMeCl H HH Cl217-238苯98C12H10Cl2N2OSMC878SHH異丙基Cl H HH Cl230-231苯81C14H14Cl2N2OSMC886SHH正丁基Cl H HH Cl153-154環(huán)己烷62C15H16Cl2N2OSMC885SHH異丁基Cl H HH Cl1435-144.5 環(huán)己烷56C15H16Cl2N2OSMC815SHH仲丁基Cl H HH Cl183-184環(huán)己烷/苯 55C15H16Cl2N2OSMC888SHH環(huán)戊基Cl H HH Cl185-186環(huán)己烷54C16H16Cl2N2OSMC891SHH環(huán)己基Cl H HH Cl200-201環(huán)己烷/苯 49C17H18Cl2N2OSMC871SHHMeF H HH F 197-198苯95C12H10F2N2OSMC860SHH異丙基F H HH F 174-175環(huán)己烷74C14H14F2N2OSMC872SHH正丁基F H HH F 126-126環(huán)己烷46C15H16F2N2OSMC866SHH異丁基F H HH F 136-137環(huán)己烷49C15H16F2N2OSMC848SHH仲丁基F H HH F 149-150正己烷/環(huán)己烷 48C15H18F2N2OSMC867SHH環(huán)戊基F H HH F 168-169環(huán)己烷45C16H16FN2OSMC870SHH環(huán)己基F H HH F 164-165環(huán)己烷40C17H18F2N2OSMC1001 SHMe 異丙基Cl H HH Cl196-196.5 環(huán)己烷/苯 52C15H16Cl2N2OSMC996SHMe 環(huán)戊基Cl H HH Cl18l-182環(huán)己烷45C17H18Cl2N2OSMC1016 SHMe 環(huán)己基Cl H HH Cl2l1-212環(huán)己烷/苯 42C18H20Cl2N2OSMC1000 SHEt 異丙基Cl H HH Cl166-168乙醚 54C16H18Cl2N2OSMC1002 SHEt 環(huán)戊基Cl H HH Cl168-169乙醚 40C18H20Cl2N2OSMC1003 SHEt 環(huán)己基Cl H HH Cl198-199環(huán)己烷41C19H22Cl2N2OSMC1007 SHMe 異丙基F H HH F 155-156環(huán)己烷53C15H16F2N2OSMC1044 SHMe 異丁基F H HH F159-160 環(huán)己烷49C16H18F2N2OSMC1045 SHMe 正丁基F H HH F149-150 環(huán)己烷58C16H18F2N2OSMC1110 SHMe 仲丁基F H HH F133-134 正己烷75C16H18F2N2OSMC1008 SHMe 環(huán)戊基F H HH F165.5-166.5 環(huán)己烷60C17H18F2N2OSMC1013 SHMe 環(huán)己基F H HH F206-207 苯44C18H20F2N2OSMC1005 SHEt 異丙基F H HH F149-150 環(huán)己烷40C16H18F2N2OSMC1006 SHEt 環(huán)戊基F H HH F141-143 環(huán)己烷45C18H20F2N2OSMC1014 SHEt 環(huán)己基F H HH F154-155 環(huán)己烷51C19H22N2OSMC971SHMe 異丙基CH=CH-CH-CHHH H161-162 正己烷/環(huán)己烷 58C19H20N2OSMC972SHMe 環(huán)戊基CH=CH-CH-CHHH H140-141 正己烷/環(huán)己烷 49C21H22N2OSMC974SHMe 環(huán)己基CH=CH-CH-CHHH H177-178 正己烷45C22H24N2OSMC969SHEt 異丙基CH=CH-CH-CHHH H163-164 環(huán)己烷54C20H22N2OSMC973SHEt 環(huán)戊基CH=CH-CH-CHHH H油 - 48C22H24N2OSMC975SHEt 環(huán)己基CH=CH-CH-CHHH H126-127 正己烷4lC23H26N2OSMC844SMe H仲丁基Me H HH H177-178 環(huán)己烷55C17R22N2OSMC845SMe H仲丁基H H Me H H127-128 正己烷61C17H22N2OSMC925SMe H仲丁基H NO2HH H163-164 環(huán)己烷/苯 88C16H19N3O3SMC924SMe H仲丁基H H NO2H H178-180 環(huán)己烷/苯 100 C16H19N3O3SMC909SMe H仲丁基Cl H HH H170-171 環(huán)己烷68C16H19ClN2OS表1(續(xù))化合物XYZR R1R2R3R4R5熔點(diǎn)，℃ 重結(jié)晶溶劑 產(chǎn)率％分子式MC910 SMe H仲丁基HCl HHH 145-146環(huán)己烷75C16H19ClN2OSMC911 SMe H仲丁基HHCl HH 163-165環(huán)己烷79C16H19ClN2OSMC913 SMe H仲丁基FHHHH 120.5-121.5環(huán)己烷65C16H19FN2OSMC918 SMe H仲丁基HFFHH 146-147環(huán)己烷72C16H19FN2OSMC919 SMe H仲丁基HHHHH 154-155環(huán)己烷69C16H19FN2OSMC912 SMe HMeCl HHHCl206-207苯93C13H12Cl2N2OSMC914 SMe H異丙基Cl HHHCl241-242環(huán)己烷/苯 78C15H16C2N2OSMC920 SMe H正丁基Cl HHHCl179-180環(huán)己烷52C16H18Cl2N2OSMC916 SMe H異丁基Cl HHHCl208-209環(huán)己烷63C16H18Cl2N2OSMC850 SMe H仲丁基Cl HHHCl204-205環(huán)己烷53C16H18Cl2N2OSMC915 SMe H環(huán)戊基Cl HHHCl252-253環(huán)己烷/苯 49C17H18Cl2N2OSMC917 SMe H環(huán)己基Cl HHHCl237-238環(huán)己烷48C18H20Cl2N2OSMC869 SMe HMeFHHHF 218.5-219.5苯92C13H12F2N2OSMC881 SMe H異丙基FHHHF 164-165環(huán)己烷76C15H16F2N2OSMC905 SMe H正丁基FHHHF 178-179環(huán)己烷65C16H18F2N2OSMC921 SMe H異丁基FHHHF 161-162環(huán)己烷59C16H18F2N2OSMC849 SMe H仲丁基FHHHF 128-129正己烷49C16H18F2N2OSMC922 SMe H環(huán)戊基FHHHF 192-193環(huán)己烷54C17H18F2N2OSMC923 SMe H環(huán)己基FHHHF 191-192環(huán)己烷49C13H20F2N2OSMC1060SMe Me MeFHHHF 202-203環(huán)己烷/苯 49C14H14F2N2OSMC1109SMe Me 仲丁基FHHHF 135-136環(huán)己烷55C17H20F2N2OSMC1047SMe Me 環(huán)戊基FHHHF 196-197環(huán)己烷60C18H20F2N2OSMC798 SEt H仲丁基HHHHH 140-141正己烷47C17H22N2OSMC1037SEt H異丙基FHHHF 174-175苯78C16H18F2N2OSMC1038SEt H仲丁基FHHHF 150-151正己烷/環(huán)己烷 62C17H20F2N2OSMC804 SEt H仲丁基CH=CH-CH=CH HHH 198.5-199.5環(huán)己烷42C21H24N2OSMC1039S異丙基 H異丙基FHHHF 167-168正己烷76C17H20F2N2OSMC852 S烯丙基 H仲丁基HHHHH 127.5-128.5環(huán)己烷68C13H22F2N2OSMC856 S正丙基 H仲丁基HHHHH 108-109正己烷42C18H24N2OSMC834 S正丁基 H仲丁基HHHHH 油 - 32C19H26N2OSMC1119NH HH乙基 FHHHF 138-140正己烷/環(huán)己烷 50C13H13F2N3OMC1078NH HH正丙基FHHHF 136-137環(huán)己烷49C14H15F2N3OMC979 NH HH異丙基FHHHF 150-151乙醚 58C14H15F2N3OMC980 NH HH環(huán)丙基FHHHF 183-184環(huán)己烷/苯 68C14H13F2N3OMC1077NH HH正丁基FHHHF 130-131正己烷60C15H17F2N3OMC945 NH HH仲丁基FHHHF 140-141乙醚 80C15H17F2N3OMC1043NH HH甲氧基乙基FHHHF 120-121乙腈 78C14H15F2N3O2MC1022NH HH環(huán)戊基FHHHF 油 - 74C16H17F2N3OMC1049NH HH環(huán)己基FHHHF 143-144乙醚 45C17H19F2N3OMC1048NH HMe 環(huán)戊基FHHHF 油 - 48C17H14F2N3OMC1118NH Me H異丙基FHHHF 165-166正己烷53C15H17F2N3OMC1130NH Me H仲丁基FHHHF 油 - 56C16H19F2N3OMC1050NH Me H環(huán)戊基FHHHF 115-117正己烷/環(huán)己烷 60C17H19F2N3OMC1105NH Me H芐基 FHHHF 182-183環(huán)己烷/苯 82C18H17F2N3O表1(續(xù))化合物X Y Z R R1R2R3R4R5熔點(diǎn)，℃ 重結(jié)晶溶劑產(chǎn)率％ 分子式MC1129NHMeMe環(huán)戊基F H H H F 油 - 38 C16H21F3N3OMC1167NHH H MeF H H H F 202-203乙腈 39 C12H14F2N3OMC1168NHMeH MeF H H H F 210-211乙腈 48 C13H13F2N3OMC1186NHMeH 正丙基F H H H F 156-157乙腈 62 C15H17F2N3OMC1185NHMeH 正丁基F H H H F 192-193乙腈 68 C16H19F2N3OMC1178NHH H MeF H H H F 145-146乙腈 34 C13H13F2N3OMC1190NHH Me正丙基F H H H F 油 - 45 C15H17F2N3OMC1191NHH Me異丙基F H H H F 油 - 54 C15H17F2N3OMC1189NHH Me正丁基F H H H F 油 - 55 C16H19F2N3OMC1192NHH Me仲丁基F H H H F 油 - 59 C16H19F2N3OMC1180NHH Me環(huán)己基F H H H F 油 - 62 C18H21F2N3OMC1170NHMeMeMeF H H H F 193-194環(huán)己烷/苯 34 C14H15F2N3OMC1187NHMeMe正丁基F H H H F 油 - 49 C17H21F2N3OMC1181NHMeMe環(huán)己基F H H H F 油 - 54 C19H23F2N3OMC1182N H H Me2 F H H H F 210-211環(huán)己烷/苯 88 C13H13F2N3OMC1183N H H Me-哌嗪基 F H H H F 195-196乙腈 84 C16H18F2N4OMC1188N H H 嗎啉 F H H H F 215-216乙腈 75 C15H15F2N3O2MC1193N H H 硫代嗎啉 F H H H F 233-234乙腈 78 C15H15F2N3OSMC1194N H H 哌啶基F H H H F 209-210乙腈 68 C16H17F2N3OMC1196N H H 吡咯 F H H H F 233-234乙腈 52C15H15F2N3OMC1202N H H Et2 F H H H F 159-160乙腈 43C15H17F2N3OMC1204N H H (正丙基)2 F H H H F 111-112正己烷 32C17H21F2N3OMC1195N MeH Me2 F H H H F 237-238乙腈 80C14H15F2N3OMC1203N MeH Me-哌嗪 F H H H F 235-236乙腈 62C17H20F2N4OMC1205N MeH 嗎啉 F H H H F 244-245乙腈 65C16H17F2N3O2MC1206N MeH 硫代嗎啉 F H H H F 255-256乙腈 54C16H17F2N3OSMC1137S MeMe異丙基F H H H F 177-178正己烷/環(huán)己烷 45C16H18F2N2OSMC1175S MeMe正丁基F H H H F 122-123正己烷 51C17H20F2N2OSMC1153S MeMe異丁基F H H H F 152-153環(huán)己烷 58C17H20F2N2OSMC1174S MeMe環(huán)己基F H H H F 208-209正己烷/環(huán)己烷 48C19H22F2N2OSMC1161S H H MeSMe F H H H F 159-160環(huán)己烷/苯 72C13H12F2N2OS2MC1162S MeH MeSMe F H H H F 183-184環(huán)己烷/苯 70C14H14F2N2OS2MC1157S EtH MeSMe F H H H F 153-154環(huán)己烷 69C15H16F2N2OS2MC1145S 異丙基H MeSMe F H H H F 158.5-160 環(huán)己烷 62C16H18F2N2OS2MC1140S H H MeSMe H H H H H 117.5-118 正己烷 64C13H14N2OS2*所有的化合物都分析C、H、N、S，并在需要時(shí)分析Cl和F；分析結(jié)果在理論值的±0.4％范圍內(nèi)。
表2．MC化合物的細(xì)胞毒性和抗HIV-1活性 化合物 XYZRR1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC507OHH2,5-二甲基-環(huán)己基HHHHH143 3.5 40MC508OHH4,5-二甲基-環(huán)己基HHHHH58 6.4 9MC512OHH3,5-二甲基-環(huán)己基HHHHH＞20030 ＞6.7MC531OMe H2,5-二甲基-環(huán)己基HHHHH138 3.5 39MC1114 OHH仲丁基 FHHHF130 25 52MC1103 OHH環(huán)戊基 FHHHF＞20020 ＞10MC843SHH苯甲酰氧甲基 HHHHH＞20045 ＞4MC796SHPh 仲丁基 HHHHH61 ＞61 -MC890SHMe 異丙基 HHHHH＞2000.9 ＞222MC892SHMe 環(huán)戊基 HHHHH159 0.6 333MC898SHMe 環(huán)己基 HHHHH149 0.6 248MC899SHEt 異丙基 HHHHH200 0.8 250MC900SHEt 環(huán)戊基 HHHHH＞2001.0 ＞200MC903SHEt 環(huán)己基 HHHHH＞2001.3 ＞154MC806SHH仲丁基 Me HHHH＞2001.8 ＞111MC842SHH環(huán)戊基 Me HHHH＞2003.4 ＞59MC809SHH仲丁基 HHMe HH200 0.6 333.3MC817SHH仲丁基 NO2HHHH＞2000.25 ＞800MC897SHH仲丁基 HNO2HHH157 0.40 392MC863SHH仲丁基 HHNO2HH151 1.5 101MC854SHH仲丁基 Cl HHHH200 1200MC857SHH仲丁基 HCl HHH116 258MC859SHH仲丁基 HHC1 HH120 524MC880SHH仲丁基 FHHHH200 0.26 769MC884SHH仲丁基 HFHHH＞2000.7 ＞286MC889SHH仲丁基 HHFHH＞2008.7 23MC825SHH仲丁基 NH2HHHH＞20021.2 ＞9MC960SHH仲丁基 HHNH2HH＞20023 ＞8表2(續(xù))a化合物 XYZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC868SHH仲丁基CF3HHHH＞20032 6.2MC959SHH仲丁基H HCF3HH200 25 8MC952SHH仲丁基OMeHHHH＞2001.96 ＞208MC957SHH仲丁基H OMe HHH＞2001.2 ＞166MC964SHH仲丁基H HOMe HH147 14 10.5MC1041 SHH仲丁基H FHFH＞2001.4 ＞143MC1042 SHH仲丁基H Me HMe H133 0.6 222MC877SHHMeCl HHHCl ＞2003.2 ＞62MC878SHH異丙基Cl HHHCl ＞2001.9 ＞105MC886SHH正丁基Cl HHHCl ＞2000.44 ＞454MC885SHH異丁基Cl HHHCl ＞2000.45 ＞444MC815SHH仲丁基Cl HHHCl ＞2000.14 ＞1,428MC888SHH環(huán)戊基Cl HHHCl ＞2000.4 ＞500MC891SHH環(huán)己基Cl HHHCl ＞2000.6 ＞333MC871SHHMeF HHHF200 0.81 247MC860SHH異丙基F HHHF＞2000.2 ＞1,000MC872SHH正丁基F HHHF162 0.18 900MC866SHH異丁基F HHHF182 0.14 1,300MC848SHH仲丁基F HHHF200 0.04 5,000MC867SHH環(huán)戊基F HHHF＞2000.08 ＞2,500MC870SHH環(huán)己基F HHHF200 0.08 2,500MC1001 SHMe 異丙基Cl HHHCl 117 1.2 97.5MC996SHMe 環(huán)戊基Cl HHHCl 78.3 1.0 78.3MCl016 SHMe 環(huán)己基Cl HHHCl ＞2002.9 ＞69MC1000 SHEt 異丙基Cl HHHCl ＞2000.4 ＞500MC1002 SHEt 環(huán)戊基Cl HHHCl 23.4 1.0 234MC1003 SHEt 環(huán)己基Cl HHHCl ＞2003.6 ＞55.5MC1007 SHMe 異丙基F HHHF167 0.05 3,340MC1044 SHMe 異丁基F HHHF＞2000.05 ＞4,000MC1045 SHMe 正丁基F HHHF＞2000.07 2.857MC1110 SHMe 仲丁基F HHHF＞2000.03 ＞6,666MC1008 SHMe 環(huán)戊基F HHHF＞2000.03 ＞6,666MC1013 SHMe 環(huán)己基F HHHF＞2000.16 ＞1,250MC1005 SHEt 異丙基F HHHF70 0.08 875MC1006 SHEt 環(huán)戊基F HHHF200 0.15 1,333表2(續(xù))a化合物 XYZ R R1R2R3R4R5[μM]SIdCC50bEC50cMC1014 SHEt環(huán)己基F HHHF130 0.052,600MC971SHMe異丙基CH=CH-CH-CHHHH119 1.1 108MC972SHMe環(huán)戊基CH=CH-CH-CHHHH93 0.5 186MC974SHMe環(huán)己基CH=CH-CH-CHHHH45 0.14321.4MC969SHEt異丙基CH=CH-CH-CHHHH50 1.5 33.3MC973SHEt環(huán)戊基CH=CH-CH-CHHHH51 3.0 17MC975SHEt環(huán)己基CH=CH-CH-CHHHH16.90.1894MC844SMe H 仲丁基MeHHHH＞200 1.7 ＞118MC845SMe H 仲丁基H HMe HH26 0.8 32MC925SMe H 仲丁基H NO2HHH＞200 0.35＞571MC924SMe H 仲丁基H HNO2HH＞200 2 ＞100MC909SMe H 仲丁基ClHHHH＞200 0.27＞741MC910SMe H 仲丁基H Cl HHH＞200 0.96＞208MC911SMe H 仲丁基H HCl HH＞200 9.5 20MC913SMe H 仲丁基F HHHH140 0.41341MC918SMe H 仲丁基H FHHH＞200 1.2 ＞166MC919SMe H 仲丁基H HFHH105 11 9.5MC912SMe H MeClHHHCl ＞200 3.2 ＞62MC914SMe H 異丙基ClHHHCl ＞200 1.3 ＞154MC920SMe H 正丁基ClHHHCl ＞200 1.17＞171MC916SMe H 異丁基ClHHHCl ＞200 1.2 ＞166MC850SMe H 仲丁基ClHHHCl ＞200 0.05＞4,000MC915SMe H 環(huán)戊基ClHHHCl ＞200 1.8 ＞111MC917SMe H 環(huán)己基ClHHHCl ＞200 22 ＞9MC869SMe H MeF HHHF200 0.191,053MC881SMe H 異丙基F HHHF＞200 0.05＞4,000MC905SMe H 正丁基F HHHF＞200 0.08＞2,500MC921SMe H 異丁基F HHHF64 0.1 640MC849SMe H 仲丁基F HHHF80 0.001 8,000MC922SMe H 環(huán)戊基F HHHF＞200 0.08＞2,500MC923SMe H 環(huán)己基F HHHF＞200 0.09＞2,222MC1060 SMe MeMeF HHHF＞200 0.04＞5,000MC1109 SMe Me仲丁基F HHHF200 0.036,666MC1047 SMe Me環(huán)戊基F HHHF＞200 0.009 ＞22,222MC798SEt H 仲丁基H HHHH＞200 1.0 ＞200表2(續(xù))a化合物XY ZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC1037SEt H異丙基F HHHF65 0.2326MC1038SEt H仲丁基F HHHF＞2000.1＞2,000MC804 SEt H仲丁基CH=CH-CH=CH HHH＞2005.3＞34MC1039S異丙基 H異丙基F HHHF＞2000.4＞500MC852 S烯丙基 H仲丁基H HHHH＞2003 ＞67MC856 S正丙基 H仲丁基H HHHH190 12 16MC834 S正丁基 H仲丁基H HHHH＞200＞200 -MC1119NH H H乙基 F HHHF＞2000.8＞250MC1078NH H H正丙基F HHHF200 0.11 1,818MC979 NH H H異丙基F HHHF＞2000.38 ＞526MC980 NH H H環(huán)丙基F HHHF＞2003.17 ＞63MC1077NH H H正丁基F HHHF100 0.10 1,000MC945 NH H H仲丁基F HHHF＞2000.13 ＞1,540MC1043NH H H甲氧基乙基F HHHF＞2000.8＞250MC1022NH H H環(huán)戊基F HHHF＞2000.09 ＞2,222MC1049NH H H環(huán)己基F HHHF66 0.14 471MC1048NH H Me 環(huán)戊基F HHHF75 0.03 2,500MC1118NH Me H異丙基F HHHF190 0.03 6,333MC1130NH Me H仲丁基F HHHF200 0.07 2,857MC1050NH Me H環(huán)戊基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1105NH Me H芐基 F HHHF50 0.50 100MC1129NH Me Me 環(huán)戊基F HHHF90 0.02 4,500MC1167NH H HMeF HHHF＞2001.5＞133MC1168NH Me HMeF HHHF135 0.4335MC1186NH Me H正丙基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1185NH Me H正丁基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1178NH H Me MeF HHHF106 0.11 964MC1190NH H Me 正丙基F HHHF103 0.02 5,150MC1191NH H Me 異丙基F HHHF115 0.03 3,830MC1189NH H Me 正丁基F HHHF52 0.03 1,730MC1192NH H Me 仲丁基F HHHF86 0.04 2,150MC1180NH H Me 環(huán)己基F HHHF56 0.02 2,545MC1170NH Me Me MeF HHHF200 0.03 ＞6,666MC1187NH Me Me 正丁基F HHHF83 0.01 8,300MC1181NH Me Me 環(huán)己基F HHHF58 0.03 2,231表2(續(xù))a化合物XYZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC1182NHHMe2FHHHF＞2000.05＞4,000MC1183NHHMe-哌嗪 FHHHF＞2007.1 ＞28MC1188NHH嗎啉 FHHHF＞2000.6 ＞333MC1193NHH硫代嗎啉 FHHHF＞2000.05＞4,000MC1194NHH哌啶 FHHHF＞2000.02＞10,000MC1196NHH吡咯 FHHHF＞2002.1 ＞95MC1202NHHEt2FHHHF＞2000.26＞769MC1204NHH(正丙基) FHHHF＞2003.8 ＞53MC1195NMe HMe2FHHHF＞2000.02＞10,000MC1203NMe HMe-呱嗪 FHHHF＞2000.36＞555MC1205NMe H嗎啉 FHHHF＞2000.047 ＞4,255MC1206NMe H硫代嗎啉 FHHHF＞2000.09＞2,222MC1137SMe Me 異丙基FHHHF200 0.007 28,571MC1175SMe Me 正丁基FHHHF112 0.008 14,000MC1153SMe Me 異丁基FHHHF＞2000.01＞20,000MC1174SMe Me 環(huán)己基FHHHF＞2000.018 ＞11,111MC1047+ SMe Me 環(huán)戊基FHHHF＞2000.002 ＞100,000MC1047- SMe Me 環(huán)戊基FHHHF＞2000.7 ＞286MC1161SHHMeSMe FHHHF＞2000.80＞250MC1162SMe HMeSMe FHHHF30 0.12250MC1157SEt HMeSMe FHHHF50 0.11454MC1145S 異丙基HMeSMe FHHHF200 0.102,000MC1140SHHMeSMe HHHHH＞20020 ＞10a數(shù)據(jù)代表至少二個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)的平均值。
b MMT方法測(cè)定的，為降低假感染細(xì)胞的生存能力50％所需要的化合物劑量。
c MTT方法測(cè)定的，為從HIV-1誘導(dǎo)的細(xì)胞病變獲得50％的MT-4細(xì)胞保護(hù)所需要的化合物劑量。
d選擇性指數(shù)，CC50/EC50的比例。
權(quán)利要求
1．結(jié)構(gòu)式A的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物 其中X為-O,-CH2,-CHK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基)，-S,-NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基)，-芳基，-芳烷基；R為-H,-C1-4烷基(含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、S、N),-C3-6環(huán)烷基(含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，雜環(huán)；Y為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基；Z為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基；R1為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R2為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R3為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R4為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R5為-H,-C1-4烷基，-鹵素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)。
2．權(quán)利要求1中所要求的具有結(jié)構(gòu)式A的化合物，其中X=0 Y=0 Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=0 Y=0 Z=H R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F
3．權(quán)利要求1的具有通式A的化合物，其中X=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=NO2R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=CH3R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=環(huán)戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=環(huán)戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=環(huán)戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEs -CH=CH-CH=CH R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=CH3Z=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=仲了基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=異丁基 Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基 Z=H R=MeSMeR1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=S Y=異丁基 Z=H R=MeSMeR1=F R2=H R3=H R4=H R5=F。
4．權(quán)利要求1中所要求的具有結(jié)構(gòu)式A的化合物，其中X=NH Y=HZ=H R=乙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=正丙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=環(huán)丙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=MeO乙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=CH3R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=芐基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=環(huán)戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=正丙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=正丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=正丙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=異丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=正丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=仲丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=(CH2)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=Me-哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=S-嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=吡咯基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=乙基2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=(正丙基)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=(CH3)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=Me-哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=嗎啉基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=N Y=CH3Z=H R=S-嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F。
5．權(quán)利要求1的化合物的藥物可接受的鹽或可溶性衍生物。
6．權(quán)利要求1中所要求的具有結(jié)構(gòu)式A的其中X=O的化合物的制備方法，其中將合適的芳基乙酰基烷基乙酸甲酯在氫氧化鈣存在下與O-甲基異脲反應(yīng)；將所得到的2-O-甲基(5-烷基)-6-芐基(取代的)尿嘧啶按照方案A與合適的烷醇鉀反應(yīng)。
7．權(quán)利要求1中所要求的具有結(jié)構(gòu)式A的其中X=S的化合物的制備方法，其中將合適的芳基乙?；榛宜嵋阴ピ诩状尖c存在下與硫脲反應(yīng)；將所得到的5-烷基-6-芐基(取代的)-2-硫尿嘧啶按照方案B在一種堿性介質(zhì)中與碘甲烷或與烷基鹵化物反應(yīng)。
8．權(quán)利要求1中所要求的具有結(jié)構(gòu)式A的其中X=NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環(huán)烷基)的化合物的制備方法，其中將合適的S-甲基(5-烷基)-6-芐基(取代的)-2-硫尿嘧啶按照方案C與合適的胺反應(yīng)。
9．防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療艾滋病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物。
10．用于抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，和藥物可接受的載體。
11．用于防治或治療HIV感染或治療艾滋病的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，和藥物可接受的載體。
12．防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療艾滋病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用與其它抗HIV藥劑結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，所述其它抗HIV藥劑選自由阿伯卡沃、齊多夫定、BILA1906、BILA2185、BM+51.0836三吡咯異二氫吲哚酮衍生物、BMS186,318氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑、d4API、斯塔夫定、依非沃恩、HBY097、HEPT、KNI-272、L-697,593、L-735,524、L-697,661、L-FDDC、L-FDOC、耐沃平、膦甲酸鹽、PMEA、PMPA、Ro31-8959、RPI-3121、SC-52151、SC-55389A、TIBO R82150、TIBO 82913、TSAO-m3T、U90152、UC:N-硫代酰苯胺衍生物、UC-781、UC-82、VB11,328、愛(ài)瑞那沃、XM 323、代拉沃定、法斯克沃、甘斯克沃、噴斯克沃、因地那沃、耐非那沃、瑞特那沃、撒奎那沃、DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-疊氮基-d5FC、卡伯沃、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、干擾素、斯塔夫定、CS-92(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-疊氮基-核苷、β-D-二氧戊環(huán)核苷如β-D-二氧戊環(huán)基鳥(niǎo)嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊環(huán)基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)、D4T、FTC、3TC、AZDU、和愛(ài)瑞那沃所組成的組中。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(A)的取代的6－芐基－4－氧代嘧啶。這些化合物或其藥物可接受的鹽能抑制由人類免疫缺陷病毒(HIV)編碼的反轉(zhuǎn)錄酶,并發(fā)現(xiàn)了它們?cè)陬A(yù)防和治療HIV感染和治療所產(chǎn)生的艾滋病(AIDS)中的應(yīng)用。還提供了含有該化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明化合物和其它藥劑治療艾滋病和HIV病毒感染的方法。
文檔編號(hào)C07D239/36GK1309647SQ99808760
公開(kāi)日2001年8月22日 申請(qǐng)日期1999年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月17日
發(fā)明者保羅·拉科拉, 馬里諾·阿蒂科 申請(qǐng)人:諾沃瑞爾制藥有限公司