專利名稱：三氟甲基吡咯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有殺微生物活性特別是殺真菌活性的三氟甲基吡咯甲酰胺。本發(fā)明還涉及這些物質(zhì)的制備方法、含有至少一種新化合物作為活性組份的農(nóng)藥組合物、制備上述組合物的方法以及活性組份或組合物在農(nóng)業(yè)和園藝上用于控制或預(yù)防植物受致植物病性微生物優(yōu)選真菌侵害的用途。
本發(fā)明的三氟甲基吡咯甲酰胺具有通式Ⅰ 其中R1為H、鹵素、C1-4鹵代烷基或C1-4烷基，R2是C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、CN、C1-4烷基磺?；⒈交酋；⒍?C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基羰基、苯甲?；蛉〈谋交酋；虮郊柞；?，而A是基團 其中R3是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鹵代鏈烯氧基、C2-6炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C1-4烷基-C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷氧基、C5-7環(huán)烯基氧基、C1-4烷基-C5-7環(huán)烯基氧基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或者取代的苯基或苯氧基，其中取代基是1-3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CN、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基或苯基；R4是H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；而R5、R6和R7相互獨立地為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基。
從EPA0545099已知具有殺真菌活性的煙酸酰胺可用于農(nóng)業(yè)實踐中。已經(jīng)公開的用于農(nóng)業(yè)實踐的化合物并不總能滿足現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的需要。
出其不意地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的化合物具有改善的生物學(xué)性能，使得它們更適用于農(nóng)業(yè)和園藝實踐。
當(dāng)在式Ⅰ的化合物中存在不對稱碳原子時，這些化合物以旋光體形式存在。本發(fā)明涉及純粹的異構(gòu)體例如對映體和非對映體以及所有可能的異構(gòu)體的混合物例如非對映體的混合物、外消旋體或外消旋體的混合物。
在本發(fā)明的說明書中，烷基代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基和新戊基，優(yōu)選沒有支鏈的烷基。作為其它基團例如烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷氧基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷基氨基等的一部分的烷基以相似的方式理解。鹵素一般理解為表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選表示氟、氯或溴。作為其它基團例如鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代鏈烯基、鹵代鏈烯氧基或鹵代苯基等的一部分的鹵素以相似的方式理解。取代的苯磺?；捅郊柞；娜〈梢源?-5個取代基，并且優(yōu)選獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CN、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基或苯基。當(dāng)苯基作為苯基、苯磺?；?、苯氧基和苯甲?；囊徊糠直蝗〈鷷r，這些基團例如代表2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基等。
一小組特定的活性組份是式Ⅰ所代表的化合物，其中R1為H或C1-4烷基，R2是C1-4烷基，而A是基團 其中R3是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鹵代鏈烯氧基、C2-6炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C1-4烷基-C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷氧基、C5-7環(huán)烯基氧基、C1-4烷基-C5-7環(huán)烯基氧基、苯基、萘基、被1-3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CN、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基或苯基的基團取代的苯基；R4是H、鹵素或C1-4烷基；而R5、R6和R7相互獨立地為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基。
在式Ⅰ化合物的組中，優(yōu)選那些化合物，其中a)R1是H或甲基，或者b)R2是甲基，或者c)R3是苯基或被鹵素取代的苯基。
另一小組優(yōu)選的化合物由其中R1是H或甲基，R2是甲基，而R3是苯基或被鹵素取代的苯基的式Ⅰ化合物組成。
優(yōu)選的單個化合物是N-(2-聯(lián)苯基)-1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(4’-氯-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(4’-氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-3-噻吩基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(3’,4’-二氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(3’-三氟甲基-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺和N-(4’-氯-3’-氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺。
式Ⅰ的化合物可以按照下列的反應(yīng)方案1制備。方案1 其中A、R1和R2如式Ⅰ所定義，X和Y是離去基團，烷基代表低級烷基，而芳基代表苯基或甲苯基。
離去基團X和Y優(yōu)選代表鹵原子，但是也可以代表混合酸酐例如-O-CO-烷基、-O-PO(烷基)2、-O-C(=N-烷基)、三唑基等。
另外，基團R2和A可以按照方案2以不同的次序引入。方案2 其中A、R1、R2、X和Y如方案1所定義。
在特定的取代方式中，在吡咯環(huán)的1-位上最好使用保護基團以避免在3-位的羰基官能團的酰胺化反應(yīng)過程中產(chǎn)生副反應(yīng)。合適的保護基團是芐基等。保護基團的引入和消去是通過常規(guī)的芐基化反應(yīng)和水解反應(yīng)進行的。
式Ⅰ的新的甲酰胺類優(yōu)選通過使式Ⅱ的活化的羧酸與芳香胺反應(yīng)而得到。根據(jù)離去基團Y的不同，反應(yīng)在一種酸結(jié)合試劑存在下進行。優(yōu)選使用惰性溶劑，但是也可以使用被稱為Schotten-Baumann條件的溶劑的水性溶劑混合物。
活化是通過使吡咯羧酸Ⅲ與一種活化劑例如?；u如亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的酰氯(Y=氯)而達到的，或者通過文獻中其它已知的通用的偶合活化方法而達到。
式Ⅲ的羧酸可以通過在標準的水解條件下水解相應(yīng)的酯而制得。
通過使式Ⅴ的吡咯甲酸酯與一種烷基化試劑例如硫酸二烷基酯、烷基鹵化物或磺酸烷基酯在標準條件下反應(yīng)，可以使式Ⅴ的吡咯甲酸酯發(fā)生N-烷基化，得到式Ⅳ的N-烷基化的吡咯甲酸酯。式Ⅴ的吡咯甲酸酯通?？梢园凑誚an Leusoen方法即使丙烯酸烷基酯與芳基磺?；惽杌镌谝环N堿存在下反應(yīng)而制得。方案1中所用的典型的堿包括金屬氫化物、金屬醇化物和金屬氫氧化物?？梢允褂迷诜磻?yīng)條件下是惰性的任何溶劑。具有代表性的溶劑包括醚(乙醚、二甲氧基乙烷、THF等)、極性的非質(zhì)子性溶劑例如DMSO、DMF、DMA或質(zhì)子性溶劑例如醇。也可以使用這些溶劑的混合物。在很多情況下，可以使用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件，這種相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件自然要求兩相的反應(yīng)體系。優(yōu)選地，方案1的整個反應(yīng)順序以單容器反應(yīng)方式進行。
出人意料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的新化合物在實踐中具有很優(yōu)越的保護植物免受由真菌以及細菌和病毒引起的疾病危害的廣譜活性。
式Ⅰ的化合物可在農(nóng)業(yè)和相關(guān)領(lǐng)域中用作控制植物病蟲害的活性組份。新的化合物以活性優(yōu)良，用量低，植物耐受性好，對環(huán)境安全而杰出。它們具有很有用的治療、預(yù)防和綜合性能，可用于保護多種栽培植物。式Ⅰ的化合物可用于抑制或摧毀發(fā)生在各種有用植物作物的植物體或植物部分(果實、花、葉、莖、塊莖、根)上的病蟲害，同時保護植物部分在以后的生長中免受例如致植物病性微生物的侵害。
也可以把式Ⅰ的化合物用作防護劑，用來處理植物繁殖材料特別是種子(果實、塊莖、谷粒)和植物插枝(例如水稻)，保護植物免受真菌感染以及土壤中的致植物病性微生物的侵害。
化合物Ⅰ例如能有效地對付下列綱的致植物病性真菌半知菌綱(例如葡萄孢屬、Pyricularia、長蠕孢屬、鐮孢屬、殼針孢屬、尾孢屬和鏈格孢屬)和擔(dān)子菌綱(例如絲核菌屬、駝孢銹菌屬、柄銹菌屬)。另外，化合物Ⅰ能有效地對付子囊菌綱(例如黑星菌屬和白粉菌屬、叉絲單囊殼屬、鏈核盤菌屬、鉤絲殼霉屬)和卵菌綱(例如疫霉屬、腐霉屬、單軸霉屬)。已經(jīng)觀察到了針對白粉菌(白粉菌屬的種)具有杰出的活性。而且式Ⅰ的新化合物能有效地對付致植物病性細菌和病毒(例如黃單胞菌屬的種、假單胞菌屬的種、解淀粉歐文氏菌以及煙草花葉病毒)。
在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)，要保護的目標莊稼通常包括下列植物物種谷物(小麥、大麥、黑麥、燕麥、水稻、玉米、高粱等)；甜菜(制糖甜菜和飼料甜菜)；梨果、核果和軟果(蘋果、梨、李子、桃、杏、櫻桃、草莓、覆盆子和黑莓)；豆科植物(菜豆、兵豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、花生)；瓜類植物(西葫蘆、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑桔果(橙子、檸檬、柚子、橘子)；蔬菜(菠菜、萵苣、天門冬、圓白菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂(cinnamomum)、樟腦(camphor))或植物如煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、藤本植物、啤酒花(hops)、香蕉和天然橡膠植物以及觀賞類植物。
式Ⅰ的化合物可以原樣使用，或者優(yōu)選與制劑領(lǐng)域常用的助劑一起使用。為了達到這個目的，方便地以已知的方式把它們配制成可乳化的濃縮液、可包衣的糊膏、可直接噴灑或稀釋的溶液、稀釋乳液、可濕性粉劑、易溶性粉末、細粉、顆粒以及制成膠囊例如包在聚合物中。至于組合物的類型、施用方法例如噴施、霧化、灑粉、播散、包衣或灌施，則是根據(jù)所要達到的目的和周圍環(huán)境而選擇。組合物還可以含有其它助劑例如穩(wěn)定劑、防泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及肥料、微量營養(yǎng)元素供給物或者其它用于達到特定效果的組份。
合適的載體和助劑可以是固體或液體，并且是制劑技術(shù)中可以使用的物質(zhì)例如天然或再生的礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、潤濕劑、增粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。這樣的載體例如為WO97/33890中所述的物質(zhì)。
式Ⅰ的化合物通常以組合物形式使用，可用于需施藥的莊稼地或植物，并與其它化合物同時施用或先后施用。所說的其它化合物可以是例如肥料或微量營養(yǎng)元素供給物或其它能影響植物生長的制劑。它們可以是選擇性的除草劑和殺蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或幾種這些制劑的混合物，如果需要的話，還可以與制劑領(lǐng)域中常用的其它載體、表面活性劑或促進施用的助劑一起使用。
式Ⅰ的化合物可以與其它殺真菌劑混合，在某些情況下獲得意想不到的協(xié)同效果。
特別優(yōu)選的混合組份是唑類例如氧環(huán)唑(azaconazole)、聯(lián)苯三唑醇(bitertanol)、丙環(huán)唑(propiconazole)、苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)、烯唑醇(diniconazole)、環(huán)丙唑醇(cyproconazole)、氟環(huán)唑(epoxiconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、粉唑醇(flutriafol)、己唑醇(hexaconazole)、抑霉唑(imazalil)、亞胺唑(imibenconazole)、種菌唑(ipconazole)、戊唑醇(tebuconazole)、四氟醚唑(tetraconazole)、腈苯唑(fenbuconazole)、葉菌唑(metconazole)、腈菌唑(myclobutanil)、稻瘟酯(perfurazoate)、戊菌唑(penconazole)、糠菌唑(bromuconazole)、定斑肟(pyrifenox)、咪鮮胺(prochloraz)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、氟菌唑(triflumizole)、滅菌唑(triticonazole)；嘧啶基甲醇例如環(huán)丙嘧啶醇(ancymidol)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)；2-氨基-嘧啶例如乙嘧吩磺酸酯(bupirimate)、二甲嘧吩(dimethirimol)或乙嘧吩(ethirimol)；嗎啉例如十二環(huán)嗎啉(dodemorph)、苯銹啶(fenpropidin)、丁苯嗎啉(fenpropimorph)、spiroxamin或十三嗎啉(tridemorph)；苯胺基嘧啶例如嘧菌環(huán)胺(cyprodinil)、嘧霉胺(pyrimethanil)或嘧菌胺(mepanipyrim)；吡咯例如拌種咯(fenpiclonil)或咯菌腈(fludioxonil)；苯基酰胺例如苯霜靈(benalaxyl)、呋霜靈(furalaxyl)、甲霜靈(metalaxyl)、R-甲霜靈(R-metalaxyl)、呋酰胺(ofurace)或惡霜靈(oxadixyl)；苯并咪唑例如苯菌靈(benomyl)、多菌靈(carbendazim)、咪菌威(debacarb)、麥穗寧(fuberidazole)或噻菌靈(thiabendazole)；二羧酰亞胺例如乙菌利(chlozolinate)、菌核利(dichlozoline)、乙菌脲(iprodine)、甲菌利(myclozoline)、腐霉利(procymidone)或乙烯菌核利(vinclozolin)；羧酰胺例如萎銹靈(carboxin)、甲呋酰胺(fenfuram)、氟酰胺(flutolanil)、滅溴胺(mepronil)、氧化萎銹靈(oxycarboxin)或噻呋酰胺(thifluzamide)；胍例如雙胍辛乙酸鹽(guazatine)、多果定(dodine)或雙胍辛胺(iminoctadine)；strobilurines例如嘧菌酯(azoxystrobin)、kresoxim-methyl、metominostrobin、SSF-l29、2-{(2-三氟甲基)-吡啶-6-基氧基甲基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯或2-[α{[(α-甲基-3-三氟甲基芐基)亞氨基]氧基}-鄰甲苯基]二羥乙酸甲酯-O-甲基肟(trifloxystrobin);二硫代氨基甲酸酯例如福美鐵(ferbam)、代森錳鋅(mancozeb)、代森錳(maneb)、metiram、丙森鋅(propineb)、福美雙(thiram)、代森鋅(zineb)或福美鋅(ziram)；N-鹵代甲基硫代二羧酰亞胺例如敵菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、苯氟磺胺(dichlofluanid)、氟氯菌核利(fluoromide)、滅菌丹(folpet)或甲苯氟磺胺(tolyfluanid)；銅化合物例如波爾多液(Bordeauxmixture)、氫氧化銅、王銅(copper oxychloride)、硫酸銅、氧化亞銅、代森錳銅(mancopper)或喹啉銅(oxine-copper)；硝基苯酚衍生物例如dinocap或酞菌酯(nitrothal-isopropyl)；有機磷衍生物例如敵瘟磷(edifenphos)、異敵瘟凈(iprobenphos)、敵瘟靈(isoprothiolane)、氯瘟靈(phosdiphen)、吡菌靈(pyrazophos)、甲基立枯靈(toclofos-methyl)；和其它各種結(jié)構(gòu)的化合物例如acibenzolar-S-methyl、敵菌靈(anilazine)、滅瘟素(blasticidin-S)、滅螨猛(chinomethionat)、氯苯甲醚(chloroneb)、百菌清(chlorothalonil)、雙脲氰(cymoxanil)、二氯萘醌(dichlone)、噠菌酮(diclomezine)、氯硝胺(dicloran)、乙霉威(diethofencarb)、烯酰嗎啉(dimethomorph)、二氰蒽醌(dithianon)、土菌靈(etridiazole)、famoxadone、fenamidone、三苯錫(fentin)、醚菌腙(ferimzone)、氟啶胺(fluazinam)、磺菌胺(flusulfamide)、fenhexamid、三乙膦酸鋁(fosetyl-aluminium)、噁霉靈(hymexazol)、春雷霉素(kasuga-mycin)、磺菌威(methasulfocarb)、戊菌隆(pencycuron)、四氯苯酞(phthalide)、多抗霉素(polyoxins)、烯丙苯噻唑(probenazole)、霜霉威(propamocarb)、咯喹酮(pyroquilon)、quinoxyfen、五氯硝基苯(quintozene)、硫磺(sulfur)、咪唑嗪(triazoxide)、三環(huán)唑(tricyclazole)、嗪氨靈(triforine)、有效霉素(validamycin)、(S)-5-甲基-2-甲硫基-5-苯基-3-苯基-氨基-3,5-二氫咪唑-4-酮(RPA 407213)、3,5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH-7281)、N-烯丙基-4,5-二甲基-2-三甲基甲硅烷基噻吩-3-甲酰胺(MON 65500)、4-氯-4-氰基-N,N-二甲基-5-對甲苯基咪唑-1-磺酰胺(IKF-916)、N-(1-氰基-1,2-二甲基丙基)-2-(2,4-二氯苯氧基)-丙酰胺(AC 382042)或異丙有效霉素(iprovalicarb)(SZX722)。
式Ⅰ化合物或含有至少一種所說化合物的農(nóng)用組合物的優(yōu)選施用方法是葉面施用。施用頻率和施用量取決于由相應(yīng)病原引起的病害的危險程度。然而，式Ⅰ的化合物也可以通過用液體制劑浸潤植物所在部位或者以固體形式例如以顆粒形式把化合物施用到土壤(土壤施用)，借助于土壤，從根部滲透到植物中(系統(tǒng)性作用)。在水稻中，這種顆?？梢允┯玫铰牡咎镏?。通過用殺真菌劑的液體制劑把種子或塊莖浸漬或者用固體制劑給種子或塊莖包衣，也可以把式Ⅰ化合物施用到種子上(包衣)。
制劑即含有式Ⅰ化合物以及(如果需要的話)固體或液體助劑的組合物以已知的方式制備，通常是通過把化合物與增量劑例如溶劑、固體載體和可有可無的表面活性化合物(表面活性劑)密切混合和/或研磨而制備。
農(nóng)藥制劑通常包含0.1-99％重量，優(yōu)選0.1-95％重量的式Ⅰ化合物，99.9-1％重量，優(yōu)選99.8-5％重量的固體或液體助劑，和0-25％重量，優(yōu)選0.1-25％重量的表面活性劑。
優(yōu)選的施用量通常為5g-2kg活性組份(a.i.)/公頃(ha)，優(yōu)選10g-1kg a.i./ha，最優(yōu)選20g-600g a.i./ha。當(dāng)作為種子浸潤劑使用時，常規(guī)的劑量是10mg-1g活性物質(zhì)/kg種子。
雖然優(yōu)選把商品配制成濃縮液，然而最終使用者將通常使用稀釋的制劑。
下列非限定性的實施例更加詳細地說明上述發(fā)明。
溫度以攝氏度表示，使用了下列縮寫m.p.=熔點；b.p.=沸點；NMR”是核磁共振光譜；MS代表質(zhì)譜；“％”是重量百分比，除非相應(yīng)的濃度用其它單位表示。制備實施例實施例P1:N-(2-聯(lián)苯基)-1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺a)1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸 把氫化鈉(8.0g 75％的油分散液)懸浮于+5℃的DMSO(300ml)和乙醚(100ml)混合物中，通過滴液漏斗以一定的速率加入4,4,4-三氟丁烯酸乙酯(20g)和TOSMIC(23g)的DMSO(100ml)溶液，使得溫度不超過10℃。在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時后，在冷卻下加入碘代甲烷(15.6ml)。在室溫下保溫2小時后，把反應(yīng)混合物倒入碎冰中。用醚重復(fù)萃取，合并后的有機相用鹽水洗滌，在減壓下蒸去溶劑，得到淺琥珀色油狀的的產(chǎn)品混合物。在60℃的乙醇(100ml)和氫氧化鈉(50ml 30％的水溶液)的混合物中加熱粗制產(chǎn)品混合物，用醚洗滌溶液，用濃鹽酸酸化水相，過濾，得到1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸的結(jié)晶狀固體。1H-NMR(CDC3):7.24(d,1H)；6.88(d,1H)；3.63(s,3H)。b)N-(2-聯(lián)苯基)-1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺 在室溫下在催化量的DMF存在下，攪拌1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸(1.9g)和草酰氯(0.9ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。在減壓下蒸去溶劑，得到結(jié)晶狀固體。把固體溶于二氯甲烷(10ml)中，加入0℃的2-聯(lián)苯基胺(1.7g)和三乙胺(4.2ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，在減壓下蒸去溶劑，加入水，過濾，得到N-(2-聯(lián)苯基)-1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3):8.37(d,1H)；7.60(s,br,1H)；7.48-7.14(m,8H)；7.03(d,1H)；6.88(d,1H)；3.63(s,3H).實施例P2:N-(2-聯(lián)苯基)-1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺a)1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸 在5℃下攪拌TOSMIC(20g)、碘代甲烷(18.5g)和N-芐基三乙基氯化銨(1g)的二氯甲烷(100ml)溶液和氫氧化鈉水溶液(30ml 50％溶液)的混合物3小時，通過滴液漏斗以一定的速率加入4,4,4-三氟丁烯酸乙酯(20g)的二氯甲烷(50ml)溶液，使得溫度不超過25℃。在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時后，在冷卻下加入過量的碘代甲烷。在室溫下保溫2小時后，把反應(yīng)混合物倒入碎冰中。用醚重復(fù)萃取，合并后的有機相用鹽水洗滌，蒸去溶劑，得到粗制產(chǎn)品混合物。在硅膠上色譜純化后，得到純的中間體，在實施例1a)所述的條件下進行水解，得到1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸的無色結(jié)晶狀固體。1H-NMR(d6-DMSO):12.04(s,br,1H)；7.50(s,1H)；3.58(s,3H)；2.27(s,3H).b)N-(2-聯(lián)苯基)-1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺 在室溫下在催化量的DMF存在下，攪拌1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酸(1.9g)和草酰氯(0.9ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。在減壓下蒸去溶劑，得到結(jié)晶狀固體。把固體溶于二氯甲烷(10ml)中，加入0℃的2-聯(lián)苯基胺(1.7g)和三乙胺(4.2ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，在減壓下蒸去溶劑，加入水，過濾，得到N-(2-聯(lián)苯基)-1,5-二甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3):8.39(d,1H)；7.58(s,br,1H)；7.48-7.14(m,9H)；3.58(s,3H)；2.27(s,3H).
以相似的方式，使用相似的方法，制得了下列化合物表1；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是甲基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表2；式Ⅰ化合物，其中R1和R2是甲基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表3；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是乙基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表4；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是甲氧基甲基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表5；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是氰基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表6；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是甲基磺?；?，而A對應(yīng)于表A中的一行。表7；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是苯磺酰基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表8；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是乙?；鳤對應(yīng)于表A中的一行。表9；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是甲氧基乙酰基，而A對應(yīng)于表A中的一行。表10；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是苯甲?；?，而A對應(yīng)于表A中的一行。表11；式Ⅰ化合物，其中R1是H,R2是4-氟苯甲?；鳤對應(yīng)于表A中的一行。表A
表12上述表1-11的選定化合物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)
式Ⅰ化合物的制劑實施例制備式Ⅰ化合物的制劑例如可乳化的濃縮液、溶液、顆粒、細粉和可濕性粉劑的工作方法描述在WO97/33890中。生物學(xué)實施例殺真菌作用實施例B-1針對小麥隱匿柄銹菌(小麥褐銹病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.02％活性組份)處理1周齡的小麥植株Arina栽培品種。施藥1天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(1×105個夏孢子/ml)給小麥植株接種。在20℃和95％的相對濕度下培育2天后，把植物放在20℃相對濕度為60％的溫室中，保持8天。接種10天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這些試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性(病害發(fā)生率＜20％)。實施例B-2針對蘋果白叉絲單囊殼(蘋果白粉病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.002％活性組份)處理5周齡的蘋果幼苗Mclntosh栽培品種。施藥1天后，通過在試驗植物上搖晃感染了蘋果白粉病菌的植株給蘋果植株接種。在22℃和60％的相對濕度下按照14/10小時(亮/暗)的光照規(guī)律培育12天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了很強的藥效(病害發(fā)生率＜20％)。實施例B-3針對蘋果黑腥菌(蘋果瘡痂病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.02％活性組份)處理4周齡的蘋果幼苗Mclntosh栽培品種。施藥1天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(4×105個分生孢子/ml)給蘋果植株接種。在21℃和95％的相對濕度下培育4天后，把植物放在21℃相對濕度為60％的溫室中，保持4天。在21℃和95％的相對濕度下再培育4天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了很強的藥效(病害發(fā)生率＜20％)。實施例B-4針對大麥禾白粉菌(大麥白粉病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.02％活性組份)處理1周大小的大麥植株Express載培品種。施藥1天后，通過在試驗植物上搖晃感染了白粉菌的植株給大麥植株接種。在20℃/18℃(白天/黑夜)和60％的相對濕度下在溫室中培育6天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了很強的藥效(病害發(fā)生率＜20％)。實施例B-5針對蘋果灰色葡萄孢(蘋果灰霉病菌)的作用在蘋果果實Golden Delicious栽培品種中鉆3個孔，在每個孔中裝30μl試驗化合物制劑(0.002％活性組份)的液滴。施藥2小時后，把50μl灰色葡萄孢的孢子懸浮液(4×105個分生孢子/ml)移入施藥位點。在22℃的生長室中培育7天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了極強的藥效(病害發(fā)生率＜10％)。實施例B-6針對萄萄灰色葡萄孢的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.002％活性組份)處理5周大小的葡萄幼苗Gutedel栽培品種。施藥2天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(1×106個分生孢子/ml)給葡萄植株接種。在21℃和95％的相對濕度下在溫室中培育4天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了極強的藥效(病害發(fā)生率＜10％)。實施例B-7針對番茄灰色葡萄孢(蕃茄灰霉病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.002％活性組份)處理4周大小的番茄植株Roter Gnom栽培品種。施藥2天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(1×105個分生孢子/ml)給番茄植株接種。在20℃和95％的相對濕度下在生長室中培育4天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了極強的藥效(病害發(fā)生率＜10％)。實施例B-8針對大麥圓核腔菌(大麥網(wǎng)斑病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.002％活性組份)處理1周大小的大麥植株Express栽培品種。施藥2天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(3×104個分生孢子/ml)給大麥植株接種。在20℃和95％的相對濕度下培育2天后，在20℃和60％相對濕度的溫室中放置2天。接種4天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了很強的藥效(病害發(fā)生率＜20％)。實施例B-9針對小麥穎枯殼針孢(小麥穎枯病菌)的作用用裝在噴霧器中的試驗化合物制劑(0.02％活性組份)處理1周大小的小麥植株Arina栽培品種。施藥1天后，通過在試驗植物上噴灑孢子懸浮液(5×105個分生孢子/ml)給小麥植株接種。在20℃和95％的相對濕度下培育1天后，在20℃和60％相對濕度的溫室中放置10天。接種11天后，評估疾病的發(fā)生率。
在這個試驗中，表1-11的化合物顯示了良好的活性?；衔?.01,1.02,1.03,1.04,1.05,1.30,1.35,1.38,1.39,1.40,1.42,1.71,1.72,1.76,2.02,2.03,2.05,2.35,2.71,3.01,3.02,3.03,3.71,4.02,4.03,4.71,5.02,5.03,5.71,8.02,8.03,8.04和8.71表現(xiàn)了很強的藥效(病害發(fā)生率＜20％)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的三氟甲基吡咯甲酰胺 其中R1為H、鹵素、C1-4鹵代烷基或C1-4烷基，R2是C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基磺?；⒈交酋；⒍?C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基羰基、苯甲?；蛉〈谋交酋；虮郊柞；?，而A是基團 其中R3是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鹵代鏈烯氧基、C2-6炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C1-6烷基-C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷氧基、C5-7環(huán)烯基氧基、C1-4烷基-C5-7環(huán)烯基氧基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或取代的苯基或苯氧基，其中取代基是1-3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基或苯基；R4是H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；而R6、R6和R7相互獨立地為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1為H或C1-4烷基，R2是C1-4烷基，而A是基團 其中R3是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鹵代鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鹵代鏈烯氧基、C2-6炔基氧基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C1-4烷基-C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基-C3-7環(huán)烷氧基、C5-7環(huán)烯基氧基、C1-4烷基-C5-7環(huán)烯基氧基、苯基、萘基、被1-3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、亞甲基二氧基或二氟亞甲基二氧基或苯基的基團取代的苯基；R4是H、鹵素或C1-4烷基；而R5、R6和R7相互獨立地為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是H或甲基。
4．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
5．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是苯基或被鹵素取代的苯基。
6．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是H或甲基，R2是甲基，而R3是苯基或被鹵素取代的苯基。
7．權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物N-(2-聯(lián)苯基)-1-甲基-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(4’-氯-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(4’-氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-[2-(4-氟苯基)-3-噻吩基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(3’,4’-二氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺、N-(3’-三氟甲基-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺和N-(4’-氯-3’-氟-2-聯(lián)苯基)-4-三氟甲基吡咯-3-甲酰胺。
8．一種制備式Ⅰ化合物的方法，包括使原材料按照下列方案反應(yīng) 其中A、R1和R2如權(quán)利要求1中對式Ⅰ所定義，X和Y是離去基團，烷基代表低級烷基，而芳基代表苯基或甲苯基。
9．一種制備式Ⅰ化合物的方法，包括使原材料按照下列方案反應(yīng) 其中A、R1和R2如權(quán)利要求1中對式Ⅰ所定義，X和Y是離去基團，烷基代表低級烷基，在酰胺化步驟中任選地使用保護基團。
10．一種用于控制微生物并且預(yù)防植物被微生物攻擊和侵害的組合物，其中活性組份有權(quán)利要求1中要求保護的化合物和合適的載體。
11．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物在保護植物免受致植物病性微生物侵害中的用途。
12．一種通過把權(quán)利要求1要求保護的式Ⅰ化合物施用到植物體、植物部分或其所在位點來控制或預(yù)防栽培植物免受致植物病性微生物侵害的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有殺蟲活性的式Ⅰ的三氟甲基吡咯甲酰胺其中R
文檔編號C07B61/00GK1311774SQ99809412
公開日2001年9月5日 申請日期1999年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者M·艾伯勒, H·沃爾特 申請人:辛根塔參與股份公司