專(zhuān)利名稱：有機(jī)磷化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)磷化合物及其鹽、酯和酰胺化合物，以及這些化合物在治療和預(yù)防由病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)引起人類(lèi)和動(dòng)物疾病的應(yīng)用和這些化合物用作植物殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，所述的有機(jī)磷化合物包括氧膦基(phosphinoyl)衍生物、次膦酸衍生物和膦酸衍生物。
為了擴(kuò)展人治療類(lèi)和動(dòng)物疾病的方法以及保護(hù)植物的方法的選擇范圍，迫切需要提供一種不僅活性高，并且與其它藥物制劑和植物檢疫劑不同，具有較低的副作用從而能夠減少對(duì)人類(lèi)健康的損害作用的物質(zhì)。
因此本發(fā)明的目的是提供一種能普遍應(yīng)用于人類(lèi)和動(dòng)物由于病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)引起的感染和作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑并能滿足上述要求的物質(zhì)。
出人意料的是，本發(fā)明的目的可以由權(quán)利要求1所定義的一組物質(zhì)實(shí)現(xiàn)；該組物質(zhì)對(duì)病毒、細(xì)菌、單細(xì)胞或多細(xì)胞寄生蟲(chóng)表現(xiàn)出抗感染的作用。
根據(jù)本發(fā)明的磷化合物具有通式(I) 其中，R1和R2可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9鏈烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代酰基、取代和未取代環(huán)烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2；其中，X1和X2可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代?；?、取代和未取代環(huán)烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環(huán)基；其中，A具有下式(II) 其中，C3、C4、C5中的一個(gè)或多個(gè)連同它們的取代基也可以沒(méi)有；B1到B10取代基中至少一個(gè)取代基是C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基，其中，C3-8環(huán)烷基和C0-9烷基可包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵，環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮、氧、或硫原子取代，其中的環(huán)烷基和烷基都可以被羥基、鹵素、氨基、帶有支鏈或非支鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基的氧代基取代，其中的C1-9烷基和C2-9鏈烯基可以被氫，羥基，氨基，鹵素和氧代基取代，其余的B1到B10取代基可以從由下述基團(tuán)組成的一組中選擇氫、羥基、鹵素、氨基、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或兩個(gè)取代基的碳原子一起形成氧代基，其中，每個(gè)C1-26烷基和每一個(gè)C1-26烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的，并且，其可以是飽和的或帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和基團(tuán)，也可以被羥基、氨基、鹵素和氧代基取代，其中，R3和R4可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?；?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX3和OX4，其中，X3和X4可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基團(tuán)、甲硅烷基、有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子特別是元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨和從乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物以及上述物質(zhì)藥物學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺和酯的鹽。
特別適合的化合物如下式(III)所示 其中，X1優(yōu)選是氫，R2優(yōu)選是?；?，更優(yōu)選是甲酰基或乙?；?br> X3和X4優(yōu)選是OX3和OX4，X3和X4是元素周期表中第I、II或工III主族的金屬、銨、取代的銨或從乙二胺或氨基酸衍生的銨化物。換句話說(shuō)，所述的有機(jī)磷化合物的鹽化合物是由有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙銨鹽、乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙二胺鹽、N、N′-二苯基乙二胺鹽)以及氨基酸鹽(如精氨酸鹽、天冬酸鹽、谷氨酸鹽等)和類(lèi)似物所形成的。
式(II)中的碳鏈A優(yōu)選由三個(gè)碳原子C1、C2、C3組成。
更優(yōu)選的化合物是式(II)中的碳鏈A由四個(gè)碳原子C1、C2、C3、C4組成，并且B7或B8或二者皆為羥基。這種情況下，R3和R4優(yōu)選地是亞甲基。
更優(yōu)選的是B1和B2一起形成一個(gè)氧代基。這種情況下，碳鏈A由四個(gè)原子C1、C2、C3、C4組成。
更優(yōu)選的是B7和B8一起形成一個(gè)氧代基。這種情況下，碳鏈A同樣由四個(gè)原子C1、C2、C3、C4組成。
碳鏈A優(yōu)選由五個(gè)原子C1、C2、C3、C4和C5組成，其中B1和B2一起形成一個(gè)氧代基，并且取代基B9或B10中至少一個(gè)取代基是羥基，或者B9和B10也形成一個(gè)氧代基。
下面給出上述定義的特征含義和適當(dāng)?shù)膶?shí)例“?；笔窃醋运岬娜〈?，如由有機(jī)羧酸、碳酸、氨基甲酸、或上述各酸的硫代酸或亞胺酸、或有機(jī)磺酸所形成，在每種情況下，這些酸的分子中包括脂肪的、芳香的和/或雜環(huán)的基團(tuán)以及氨基甲酰基或亞氨基甲?；?Carbamimidoyl)。
下面給出適合的酰基實(shí)例脂肪族?；x為源自脂肪酸的酰基，包括下述基團(tuán)烷酰基(如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊?；?；鏈烯?；?如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆?；?；烷基硫代烷?；?如甲硫基乙?；伊蚧阴；?；烷基磺?；?如甲磺酸?；?、乙磺酸?；⒈撬狨；?；烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基等)；(N-烷基)硫代氨基甲酰基(如(N-甲基)硫代氨基甲?；?；烷基亞氨基甲?；?如甲基亞氨基甲?；?；草?；?；烷基草酰基(如甲草酰、乙草酰、丙草酰等)。
在上述脂肪族?；膶?shí)例中，其脂肪烴部分、特別是烷基或烷烴殘基，可任選地帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，如氨基、鹵素、(如F、Cl、Br等)、羥基、肟基(Hydroxyimino)、羧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(如芐氧基羰基氨等等)、酰氧基(如乙酰氧基、苯酰氧基等)等；優(yōu)選的帶有所述取代基的脂肪族?；鶠?，如被氨基取代的烷?；?、羧基、氨基和羧基、鹵素、酰氨基或類(lèi)似物。
芳基?；x為源自一種帶有取代或未取代芳基的酸，其中的芳基可以包括苯基、甲苯甲?；?Toluyl)、二甲苯基、萘基及類(lèi)似基團(tuán)；適合的例子如下芳?；?如苯?；⒓妆郊柞；?、二甲苯?；⑤刘；?、鄰苯二甲?；?；芳烷酰基(如苯乙?；?；芳烯酰基(如肉桂?；?；芳氧基烷?；?如苯氧基乙?；?；芳基硫代烷?；?如苯基硫代乙酰基等)；芳氨基烷?；?如N-苯甘氨?；?；芳基磺?；?如苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基等)；芳氧基羰基(如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；芳烷氧基羰基(如芐氧羰基等)；芳基氨基甲?；?如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲?；?；芳基乙醛酰基(如苯基乙醛?；?。
上述芳?；鶎?shí)例中，芳烴部分(特別是芳基部分)和/或脂肪烴部分(特別是烷烴殘基)可任選地帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，如前述的適合烷基或烷烴殘基的合適的取代基。優(yōu)選的帶有特殊取代基、特別是帶有前面提到過(guò)的取代基的芳?；鶎?shí)例為被鹵素和羥基或被鹵素取代的芳酰基、帶有被羥基、肟基、二鹵代烷酰氧基亞氨基取代的芳烷?；约胺蓟虼被柞；?如苯基硫代氨基甲?；?、芳基亞氨基甲?；?如苯基亞氨基甲酰基等)。
雜環(huán)酰基定義為源自一種帶有雜環(huán)基團(tuán)的酸的?；?，這些基團(tuán)包括雜環(huán)羰基，其中的雜環(huán)基團(tuán)為至少帶有一個(gè)雜原子的芳香族或脂肪族的5到6元的雜環(huán)，其中的雜原子為氮、氧和硫(如苯硫基、糠酰、吡咯羰基、煙?；?；
雜環(huán)-烷?；渲须s環(huán)基團(tuán)為5到6元并至少帶有一個(gè)雜原子，所述的雜原子為氮、氧和硫(如苯硫基乙?；?、呋喃乙酰基、咪唑丙?；?、四唑乙?；?、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亞胺乙酰基等)等。
在上述雜環(huán)酰基的實(shí)例中，雜環(huán)和/或脂肪烴部分可任選地包括一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，如前面提到過(guò)的適合于烷基和鏈烷基的取代基。
“烷基”為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羥基烷基”是至少帶有一個(gè)羥基、優(yōu)選為帶有一個(gè)或二個(gè)羥基的直鏈或支鏈的烷基。
“鏈烯基”包括直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基(如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“炔基”包括直鏈和支鏈的炔基。
優(yōu)選的環(huán)烷基為任選帶有取代基的C3-8環(huán)烷基；可能的取代基包括烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基及其它的類(lèi)似基團(tuán)。
芳基是芳烴殘基，如苯基、萘基等，其可任選地包括一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈缤榛?、烯基、炔基、烷氧?如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基等。
“芳烷基”包括單、雙、三苯基烷基，如苯甲基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳基部分可任選地包含一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，如烷氧?如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基等。
優(yōu)選這樣選擇基團(tuán)X3和X4，使得膦基或膦?；纬甚?。式(I)和式(III)的適當(dāng)?shù)孽サ膶?shí)例包括適當(dāng)?shù)膯熙ズ投ィ@些酯中優(yōu)選酯的例子為烷基酯(如十六烷酯、十八烷酯等)；芳烷基酯(苯甲基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；芳酰烷基酯(如苯甲酰甲基酯等)和甲硅烷基酯(如三烷基鹵代甲硅烷基、二烷基二鹵代甲硅烷基、烷基三鹵代甲硅烷基、二烷基芳基鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基、二烷基芳烷基鹵代甲硅烷基、二烷氧基二鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基等)等。
在上述的酯中，烴基和/或芳基部分可以任選地至少帶有一個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例如鹵素、烷氧基、羥基、硝基或類(lèi)似的基團(tuán)。
依照本發(fā)明的式(I)和(III)所述的化合物，可以以其有機(jī)或無(wú)機(jī)酸銨鹽的質(zhì)子化形式存在，所述的酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、醋酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
依照本發(fā)明的式(I)和(III)所述的化合物允許形成立體異構(gòu)體，例如含有雙鍵或是手性的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4或A。依照本發(fā)明，所述的化合物的應(yīng)用包括其所有立體異構(gòu)體的應(yīng)用，既可以是純物質(zhì)的形式，也可以是混合物形式。
所述的有機(jī)磷化合物特別適合于治療和預(yù)防由于病毒，細(xì)菌，單細(xì)胞-和多細(xì)胞寄生蟲(chóng)以及真菌引起的人和動(dòng)物的感染。
這些化合物對(duì)單細(xì)胞寄生蟲(chóng)(原生動(dòng)物)，尤其是對(duì)誘發(fā)瘧疾和昏睡病、誘發(fā)查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲(chóng)病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病、肉孢子蟲(chóng)病、acanthamoebosis、耐格里原蟲(chóng)病、球蟲(chóng)病、賈第蟲(chóng)病和蘭氏鞭毛蟲(chóng)病的生物體有活性。
因此這些化合物尤其適于預(yù)防瘧疾和昏睡病，以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲(chóng)病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病、肉孢子蟲(chóng)病、acanthamoebosis、耐格里原蟲(chóng)病、球蟲(chóng)病、賈第蟲(chóng)病和蘭氏鞭毛蟲(chóng)病。
本發(fā)明的活性物質(zhì)特別適于抵御以下細(xì)菌丙酸桿菌科細(xì)菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細(xì)菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細(xì)菌，尤其是白喉棒桿菌和假結(jié)核棒桿菌，分支桿菌科細(xì)菌，分支桿菌屬細(xì)菌，尤其是麻風(fēng)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥(niǎo)分支桿菌，衣原體科細(xì)菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細(xì)菌，尤其是單核細(xì)胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細(xì)菌，梭菌屬細(xì)菌，耶爾森氏菌屬細(xì)菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細(xì)菌，枝原體屬和脲枝原體屬細(xì)菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細(xì)菌，博德特氏菌屬細(xì)菌，奈瑟氏球菌科細(xì)菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細(xì)菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細(xì)菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細(xì)菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細(xì)菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細(xì)菌，尤其是幽門(mén)螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細(xì)菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細(xì)菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細(xì)菌，軍團(tuán)菌科細(xì)菌，軍團(tuán)菌屬細(xì)菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細(xì)菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細(xì)菌，嗜皮菌屬細(xì)菌，假單胞菌科細(xì)菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細(xì)菌，腸桿菌科細(xì)菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門(mén)氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細(xì)菌，巴斯德氏菌科細(xì)菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細(xì)菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細(xì)菌，鏈球菌科細(xì)菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細(xì)菌，芽孢桿菌科細(xì)菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細(xì)菌。
因此有機(jī)磷化合物及其衍生物適于治療白喉、尋常痤瘡、利斯特菌病，動(dòng)物的豬丹毒，人和動(dòng)物的氣性壞疽，人和動(dòng)物的惡性水腫，人和動(dòng)物的結(jié)核，人和動(dòng)物的麻瘋以及進(jìn)一步的分支桿菌病，動(dòng)物的類(lèi)結(jié)核、鼠疫，人和動(dòng)物的腸系膜淋巴結(jié)炎和假結(jié)核病、霍亂、軍團(tuán)病，人和動(dòng)物的疏螺旋體病，人和動(dòng)物的鉤端螺旋體病、梅毒，人和動(dòng)物的彎曲桿菌屬小腸炎感染，動(dòng)物的莫拉菌屬角膜結(jié)膜炎和漿膜炎，人和動(dòng)物的布氏菌病，人和動(dòng)物的炭疽，人和動(dòng)物的放線菌病、鏈絲菌病，動(dòng)物的鸚鵡熱/鳥(niǎo)疫、Q熱和埃利希菌病。
這些化合物還對(duì)根除胃腸道潰瘍中的螺桿菌有效。
這些化合物也可以與其它抗生素組合使用治療上述疾病。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜特別適合與其他抗感染藥組合制劑用于治療結(jié)核。
此外，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)特別地可用于由下列病毒引起的感染細(xì)小病毒科細(xì)小病毒屬、依賴病毒屬、Densoviruses；腺病毒科腺病毒屬，哺乳動(dòng)物腺病毒屬，禽腺病毒屬；乳多空病毒科乳多空病毒屬特別是乳頭狀瘤病毒屬(“疣”病毒)，多瘤病毒屬特別是JC病毒、BK病毒和Miopapovaviruses；皰疹病毒科所有的皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3型、人巨細(xì)胞病毒、人γ皰疹病毒4型、所有的人皰疹病毒、人皰疹病毒6型、人皰疹病毒7型、人皰疹病毒8型；痘病毒科痘病毒屬，正痘病毒屬、副痘病毒屬、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒屬、山羊痘病毒(Capriviruses)、野兔痘病毒屬(Leporipoxviruses)；所有主要的嗜肝病毒，肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒科小核糖核酸病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾柯病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒A、口蹄疫病毒；嵌杯狀病毒科戊型肝炎病毒；呼腸孤病毒科呼腸孤病毒屬、環(huán)狀病毒屬、輪狀病毒屬；披膜病毒科披膜病毒屬、α病毒屬、風(fēng)疹病毒屬、瘟病毒屬、風(fēng)疹病毒；黃病毒科黃病毒屬、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒屬、麻疹病毒屬、肺病毒屬、麻疹病毒、腮腺炎病毒；彈狀病毒科彈狀病毒屬、狂犬病病毒、狂犬病病毒屬、脈管口腔炎病毒；冠狀病毒科冠狀病毒屬；布尼病毒科布尼病毒屬、內(nèi)羅病毒屬、白嶺熱病毒屬、烏庫(kù)病毒屬、漢灘病毒屬、漢灘病毒；沙粒病毒科沙粒病毒屬、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒；逆轉(zhuǎn)錄病毒科逆轉(zhuǎn)錄病毒屬、所有HTL病毒、人T-細(xì)胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡沫病毒屬、慢病毒、所有的HI病毒；纖絲病毒科馬爾堡病毒和埃博拉病毒、慢性病毒感染(slow-virus infections)、蛋白感病毒、腫瘤病毒和白血病病毒。
因此根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)磷化合物適合于治療下述病毒感染根除乳頭狀瘤病毒防止腫瘤、特別是由乳頭狀瘤病毒引起的人生殖器官的腫瘤；根除JC病毒和BK病毒；根除皰疹病毒；根除人皰疹病毒8型；治療Kaposi′s肉瘤；在移植之前根除巨細(xì)胞病毒；在移植之前根除人γ皰疹病毒4型并防止有關(guān)的腫瘤的產(chǎn)生；根除肝炎病毒，治療慢性肝病并防止肝腫瘤產(chǎn)生和肝硬化產(chǎn)生；根除心肌癥柯薩奇病毒；根除糖尿病患者的柯薩奇病毒；根除人和動(dòng)物的免疫缺陷病毒；治療AIDS患者的伴隨感染；治療病毒引起的呼吸道炎癥(喉部乳突瘤、增生、鼻炎、咽炎、支氣管炎、肺炎)、感覺(jué)器官(角結(jié)膜炎)、神經(jīng)系統(tǒng)(小兒麻痹、腦膜腦炎、腦炎、亞急性硬化性全腦炎、SSPE、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)性病、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎)、胃腸道(口炎、齦口炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、腹瀉)、肝和膽系統(tǒng)(肝炎、膽道炎、肝細(xì)胞癌)、淋巴組織(單核細(xì)胞增多癥、淋巴結(jié)炎)、造血系統(tǒng)、生殖器官(腮腺炎性睪丸炎)、皮膚(疣、皮炎、口唇皰疹、發(fā)熱性皰疹、皰疹帶狀疹子、帶狀皰疹)、粘膜系統(tǒng)(乳頭瘤、結(jié)膜乳頭瘤、增生、發(fā)育異常)、心血管系統(tǒng)(動(dòng)脈炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心包炎)、腎/泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)(會(huì)陰生殖器的損害、疣、生殖器疣、尖銳濕疣、發(fā)育異常、乳突瘤、宮頸發(fā)育異常、花椰菜樣贅疣、疣狀表皮發(fā)育不良)、運(yùn)動(dòng)器官(肌炎、肌痛)、治療偶蹄動(dòng)物的口蹄疫、科洛拉多蜱熱病、登革熱綜合癥、血友病發(fā)熱、夏季早期腦膜腦炎(FSME)和黃熱病。
所述的化合物，即式(I)和(III)所示的有機(jī)磷化合物和在膦基上形成的酯和酰胺以及其鹽對(duì)單細(xì)胞和多細(xì)胞寄生蟲(chóng)、特別是對(duì)誘發(fā)瘧疾和昏睡病的生物體表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞毒性活性。因此，根椐本發(fā)明的化合物可用于治療由病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)和真菌引起的人和動(dòng)物的感染疾病，也適合預(yù)防由病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)和真菌引起的疾病，特別是用于預(yù)防瘧疾和昏睡病。
根據(jù)本發(fā)明使用的有機(jī)磷化合物，通常也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酯、酯的鹽或在給藥時(shí)會(huì)通過(guò)代謝或分解(“藥物前體”)提供本發(fā)明中化合物的化合物，這些化合物可以按已知的具有抗感染作用的試劑類(lèi)似的方式(與無(wú)毒、藥理學(xué)上可接受的賦形劑混合)配制成制劑。
所述的化合物藥理學(xué)上可接受的鹽包括本發(fā)明式(I)和(III)的化合物的質(zhì)子化形式的鹽，如有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的銨鹽，所述的酸包括例如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、反丁烯二酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸。
藥理學(xué)上特別適合使用的鹽是那些通過(guò)適當(dāng)選擇X3和X4而形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和氨基酸的鹽、例如精氨酸鹽、天(門(mén))冬氨酸鹽、谷氨酸鹽。
使用測(cè)試系統(tǒng)測(cè)定化合物的活性。該系統(tǒng)在生物體外評(píng)價(jià)對(duì)細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、病毒、真菌或植物生長(zhǎng)的抑制?？墒褂帽绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知方法中的部分來(lái)完成此目的。
例如，通過(guò)測(cè)定對(duì)血液培養(yǎng)物中瘧疾寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)的抑制來(lái)評(píng)價(jià)抗瘧疾的活性。
抗菌活性的測(cè)定則基于在營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)和液態(tài)培養(yǎng)物中對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制。
抗病毒活性的測(cè)定基于在細(xì)胞培養(yǎng)物中病毒單元的生成。
抗真菌活性的測(cè)定則基于在營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)和液態(tài)培養(yǎng)物中對(duì)真菌生長(zhǎng)的抑制。
一些微生物的研究只在動(dòng)物樣本中進(jìn)行，因此要使用合適的動(dòng)物樣本。
在生物體外有活性的物質(zhì)進(jìn)一步在生物活體樣本中研究。在合適的動(dòng)物樣本中進(jìn)一步評(píng)價(jià)抗寄生蟲(chóng)、抗病毒、抗細(xì)菌、抗真菌的活性。
對(duì)除草活性的評(píng)價(jià)在藻類(lèi)體系中進(jìn)行，測(cè)量在標(biāo)準(zhǔn)條件下植物所釋放的異戊二烯。
具有藥理活性的試劑可以制成單位劑量的醫(yī)藥制劑。這意味著制劑可以是單獨(dú)組份的形式，如片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸、栓劑和針?biāo)?，活性組份的含量可以是單獨(dú)劑量的一部分或幾倍。劑量單位可以是單獨(dú)劑量的1、2、3或4倍，或者為單獨(dú)劑量的1/2、1/3或1/4。單獨(dú)劑量?jī)?yōu)選含有一次所要使用的活性物質(zhì)的量，通常為每天所需劑量的全部、一半、三分之一或四分之一。
所使用的無(wú)毒性、惰性的、藥理上可接受的賦形劑指固體、半固體或液體稀釋劑、填料和各種配方助劑。
優(yōu)選的醫(yī)藥制劑是片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳液、糊劑、油膏、膠體、乳劑、洗劑、粉劑和噴劑。片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑和粒劑可以含有活性物質(zhì)與常見(jiàn)的賦形劑，例如(a)填料和膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和氧化硅；(b)粘接劑，如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)濕潤(rùn)劑，如甘油；(d)懸浮劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉；(e)阻溶劑，如石蠟；(f)回吸加速劑，如季銨鹽化合物；(g)浸潤(rùn)劑，如十六烷醇、單硬脂肪酸甘油酯；(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；和(i)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和固體聚乙二醇；或者以上(a)到(i)中所述物質(zhì)的混合物。
片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑和粒劑可以含有常見(jiàn)的涂層和殼，這些涂層和殼中可任選含有遮光劑，也可制成具有緩釋效果的藥劑，優(yōu)選在腸道的特定部分中釋放，并可以使用聚合物或蠟作為基質(zhì)。
活性物質(zhì)可任選地與一種或多種上述賦形劑制成小膠囊。
栓劑除活性物質(zhì)之外還含有常見(jiàn)的水溶性或不溶于水的賦形劑，如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高級(jí)酯(C14醇和C16脂肪酸的酯)，或這些物質(zhì)的混合物。
油膏、糊劑、乳劑和膠體除活性物質(zhì)之外還含有常見(jiàn)的賦形劑，如動(dòng)植物脂、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤(rùn)土、氧化硅、滑石粉和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
粉劑和噴劑除活性物質(zhì)之外還含有常見(jiàn)的賦形劑，如乳糖、滑石粉、氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴劑還含有常見(jiàn)的推進(jìn)劑，如含氯氟烴類(lèi)。
溶液和乳液除活性物質(zhì)之外還含有常見(jiàn)的賦形劑，如溶劑、加溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
對(duì)于注射使用的溶液或乳液還必須為無(wú)菌、等滲的形式。
懸浮液除活性物質(zhì)之外還含有常見(jiàn)的賦形劑，如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇；懸浮劑，如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨(糖)醇和山梨(糖)酸的酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。
上述配方還可以含有著色劑、防腐劑和改善口味和氣味的助劑如薄荷油和桉樹(shù)油以及甜味劑如糖漿。
在上述醫(yī)藥制劑中，式(I)和(III)所示的活性物質(zhì)的濃度優(yōu)選約為全部混合物的0.1-99.5％(重量)，更優(yōu)選為混合物的0.5-95％(重量)。
除去含有式(I)和(III)的活性物質(zhì)之外，醫(yī)藥制劑還可以含有其它具有藥物活性的物質(zhì)。
這些化合物可以和以下描述的有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲(chóng)性質(zhì)的物質(zhì)一起使用。這些物質(zhì)特別包括那些已經(jīng)用于治療或正在使用的物質(zhì)。適用于此目的的物質(zhì)在Red List或Simon/Stille，Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis，第九版，1998，SchatauerVerlag，或在互聯(lián)網(wǎng)http//www.customs.treas.gov/imp-exp/harmoniz/hrm.129.html中列出。這些衍生物特別是與下述物質(zhì)一起共存青霉素，芐青霉素(青霉素G)，苯氧基青霉素，異惡唑基青霉素，氨基青霉素，氨芐西林，阿莫西林，巴氨西林，羧基青霉素，替卡西林，替莫西林，酰氨基青霉素，阿洛西林，美洛西林，哌羅西林(Piperacilin)，阿帕西林，美西林，頭孢菌素，頭孢唑啉族(頭孢菌素V族)，頭孢呋辛族，頭孢西丁族，頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢美唑，拉氧頭孢，氟氧頭孢，頭孢噻肟族，Cefozidime，頭孢他啶族，頭孢他啶，頭孢匹羅，頭孢吡肟，常見(jiàn)的頭孢菌素族，頭孢磺啶，頭孢哌酮，口服頭孢氨芐中的頭孢菌素族，氯碳頭孢，頭孢丙烯，新廣譜口服頭孢菌素族，頭孢可肟，頭孢泊肟-Proxetil，頭孢呋辛-Axetil，頭孢他美，頭孢替安-Hexetil，頭孢地尼，頭孢布烯，其它的β-內(nèi)酰胺抗生素，氨基甲酰(Carbapenem)，亞胺培南/西司他丁，美羅培南，比阿培南，氨曲南，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，克拉維酸/阿莫西林，克拉維酸/替卡西林，舒巴坦/氨芐西林，三唑巴坦/哌拉西林，四環(huán)素，土霉素，羅利環(huán)素，多西環(huán)素，米諾環(huán)素，氯霉素，氨基糖苷，慶大霉素，妥布霉素，奈替米星，阿米卡星，大觀霉素，大環(huán)內(nèi)酯，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，阿奇霉素，地紅霉素，螺旋霉素，交沙霉素，林可酰胺類(lèi)(Lincosamides)，克林霉素，夫西地酸，糖肽抗生素類(lèi)，萬(wàn)古霉素，替考拉寧，普那霉素衍生物類(lèi)，磷霉素，抗菌的葉酸拮抗劑，磺胺類(lèi)藥，Co-trimoxazole，甲氧芐啶，其它二氨基嘧啶-磺胺類(lèi)藥組合物，硝基呋喃，呋喃妥因，呋喃西林，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑(喹諾酮)，諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，西洛沙星，依諾沙星，氟羅沙星，培氟沙星，洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類(lèi)，抗分支桿菌試劑，異煙肼，利福平，利福布汀，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，鏈霉素，卷曲霉素，丙硫異煙胺，特拉齊酮，氨苯砜，氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽，短桿菌素，多粘菌素，新霉素，卡那霉素，巴龍霉素，莫匹羅星，抗病毒試劑，阿昔洛韋(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷)，更昔洛韋，疊氮胸(腺嘧啶脫氧核)苷，去羥肌苷，扎西他濱，噻胞苷，Stavudine，利巴韋林(病毒唑)，碘苷，三氟尿苷，膦甲酸(Foscarnet)，金剛烷胺，干擾素類(lèi)，7-異甲炔諾(Tibol)衍生物，蛋白酶抑制劑，抗霉菌劑，多烯，兩性霉素B，制霉菌素，那他霉素，吡咯類(lèi)，用于敗血病治療的吡咯，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，UK-109496，局部使用的吡咯類(lèi)，克霉唑，益康唑，異康唑，奧昔康唑，聯(lián)苯芐唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，環(huán)己吡酮乙醇胺(Ciclopiroxolamin)，癬退(Tolnafnate)，萘替芬，特比奈芬，阿莫羅芬，蒽醌類(lèi)，樺木酸，半蒽醌類(lèi)，粘噸酮類(lèi)，萘醌，芳氨基醇類(lèi)，奎寧，奎尼定，甲氟喹，氯氟菲醇，氯喹(Choloquine)，氨酚喹，吖啶，苯并萘啶，米帕林，咯萘啶，氨苯砜，磺胺類(lèi)，磺胺多辛，磺胺林，甲氧芐啶，氯胍，氯丙胍(Chlorproguanil)，二氨基嘧啶類(lèi)，乙嘧啶，伯氨喹，氨基喹啉類(lèi)，WR238605，四環(huán)素，多西霉素，克林霉素，諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，青蒿素，二氫青蒿素，10b蒿甲醚，蒿甲醚(Arteether)，青蒿琥酯(Atresunate)，阿托伐醌，蘇拉明，美拉胂醇，硝呋替莫，銻酰葡(萄)糖酸鈉，戊雙脒，兩性霉素B，甲硝唑，氯碘羥喹，甲苯咪唑，氯硝柳胺，吡喹酮，噻嘧啶，噻唑咪唑，乙胺嗪，伊維菌素，硫氯酚，奧沙尼喹(0xamniquine)，美曲膦酯，哌嗪，雙羥萘酸鹽。
所述的有機(jī)磷化合物還可以與磺胺藥物，磺胺多辛，青蒿素，阿托伐醌，奎寧，氯喹，羥氯喹，甲氟喹，氯氟菲醇，乙嘧啶，Armesin，四環(huán)素，多西霉素，氯胍，甲硝唑，吡喹酮，氯硝柳胺，甲苯咪唑，噻嘧啶硫氯酚比廷或蘇拉明或以上的二種或多種物質(zhì)一起存在于醫(yī)藥制劑中。
可以使用已知的方法采用常見(jiàn)的手段制備上述的醫(yī)藥制劑，例如把賦形劑和活性物質(zhì)一起混合。
對(duì)于人和動(dòng)物上述制劑可以通過(guò)腸胃道(口服)、直腸、非腸胃道(靜脈、肌肉、皮下注射)、腦池、陰道、腹膜、局部使用(散劑、油膏、滴劑)給藥，并用于腔、體腔內(nèi)感染的治療。合適的制劑可以制成注射用的溶液、口服的溶液和懸浮液、膠體、浸膏、乳劑、油膏或滴劑。局部治療可以使用眼部和皮膚配方、銀鹽或其它鹽、耳滴劑、眼部油膏、散劑或溶液。對(duì)于動(dòng)物還可采用適當(dāng)?shù)呐浞酵ㄟ^(guò)飼料和飲用水給藥。對(duì)人和動(dòng)物還可以使用膠體、粉末配方、散劑、片劑、緩釋片劑、預(yù)混合劑、濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、Boli，膠囊、氣霧劑、噴劑、吸入配方。根據(jù)本發(fā)明這些化合物可以加入到其它載體中，例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原質(zhì)和骨粘固粉。
業(yè)已證實(shí)對(duì)人和動(dòng)物使用式(I)和(III)的活性物質(zhì)時(shí)一般為每24小時(shí)每公斤體重使用0.05-600毫克，優(yōu)選每24小時(shí)每公斤體重使用0.5-200毫克，為達(dá)到所希望的結(jié)果可以分二次或多次使用。每次單獨(dú)使用的劑量?jī)?yōu)選含活性物質(zhì)每公斤體重使用1-200毫克，特別為1到60mg。但是，根據(jù)進(jìn)行治療的患者的特點(diǎn)和體重、疾病的特性和嚴(yán)重程度、醫(yī)藥制劑的特點(diǎn)和使用的方式與使用的周期，可以調(diào)整以上劑量。
有時(shí)活性物質(zhì)的用量少于上述的劑量就足夠了，而有時(shí)需要使用更多的劑量。對(duì)于特定的實(shí)例本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以根據(jù)自己的技能確定最佳的劑量與使用的方式。
根據(jù)本發(fā)明，這些化合物可以以常見(jiàn)的濃縮物和制劑形式與飼料、飼料制劑或飲用水一起對(duì)動(dòng)物使用。
根據(jù)本發(fā)明，這些化合物還可很好地用于植物作為植物的抗菌劑、抗真菌劑和除草劑。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員原則上了解本發(fā)明所述物質(zhì)的合成方法。下面是一些合成實(shí)施例。實(shí)施例化合物合成路線 式中，R＝H或Na+，R′＝苯基(1)或環(huán)己基(2)； 式中，R＝H或Na+，R′＝苯基(3)、2-吡啶基(4)或3-吡啶基(5)。
(根據(jù)參考文獻(xiàn)J.W.Tilley、P.Levitan、A.F.Welton、H.J.Crowley、L.D.Tobias和M.O.Donnell在J.Med.Chem.1987，30，185-93中所述；醇的Swern氧化)59.5ml草酰氯溶解在1.4l無(wú)水二氯甲烷中并被冷卻到-60℃，并緩慢滴加96ml無(wú)水DMSO(溶解于280ml無(wú)水二氯甲烷中)。-60℃下攪拌15分鐘后，將93g的5-(3-吡啶基)-2-戊醇溶解在470ml相同的溶劑中，于-60℃滴加到反應(yīng)體系中。攪拌20分鐘后，緩慢加入396 ml三乙胺，混合物進(jìn)一步在-60℃下攪拌20分鐘并升溫到室溫。該反應(yīng)液最后傾入到700ml冰水中，冰水中已加入NaOH小片粒。一旦相分離，水層即堿相每次用300ml二氯甲烷萃取三次；合并的有機(jī)相每次用500ml水洗滌4次，用碳酸鉀干燥然后蒸發(fā)，蒸發(fā)后得到收率較好的5a，在3×101帕(0.2托)壓力下其沸點(diǎn)為98-104℃.溴甲基膦酸二乙酯(3b)(根據(jù)P.C.Crofts和G.M.Kosolapoff在J.Am.Chem.Soc.1953，75，5738-40中所述)126g亞磷酸三乙酯和162g二溴甲烷在高壓釜中在170℃加熱4小時(shí)；通過(guò)蒸餾從反應(yīng)混合物中以中等收率分離出來(lái)溴甲基膦酸二乙酯，(在7帕(0.05托)壓力下其沸點(diǎn)約為50℃.)，然后進(jìn)行二次精餾。
如1中所述，3-氧代-2-(2-苯乙基)丁基膦酸二乙酯(3c)和3-氧代-2-[2-(2-吡啶基)乙基]丁基膦酸二乙酯(4c)和3-氧代-2-[2-(3-吡啶基)乙基丁基膦酸二乙酯(5c)可以通過(guò)轉(zhuǎn)化成肟、還原成羥胺、然后水解并乙?；僧a(chǎn)物3-乙?；?3-(N-羥氨基)-3-甲基-2-(2-苯乙基)丙基膦酸(3)、3-乙?；?3-(N-羥氨基)-3-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙基]丙基膦酸(4)、3-乙?；?3-(N-羥氨基)-3-甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]丙基膦酸(5)。所有的反應(yīng)條件和所有的相關(guān)條件同實(shí)施例1相同.實(shí)施例10上述化合物1到5的抗菌作用將上述5個(gè)化合物在LB介質(zhì)中的濃度為500、100、50、10和0μmoll-1的一系列0.5ml稀釋液，分別加入到5個(gè)體積為0.5ml的培養(yǎng)物微管中。向每個(gè)微管中接種10μl的E.大腸菌K12的過(guò)夜培養(yǎng)物并在37℃下震動(dòng)過(guò)夜?；诮橘|(zhì)的濁度評(píng)價(jià)細(xì)菌的生長(zhǎng)。結(jié)果見(jiàn)表1。
表權(quán)利要求
1.具有通式(I)的有機(jī)磷化合物 其中，R1和R2可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9鏈烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代?；⑷〈臀慈〈h(huán)烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2；其中，X1和X2可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代?；?、取代和未取代環(huán)烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環(huán)基；其中，A具有下式(II) 其中，C3、C4、C5中的一個(gè)或多個(gè)連同它們的取代基也可以沒(méi)有；B1到B10取代基中至少一個(gè)取代基是C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基，其中，C3-8環(huán)烷基和C0-9烷基可包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵，環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮、氧、或硫原子取代，其中的環(huán)烷基和烷基都可以被羥基、鹵素、氨基、帶有支鏈或非支鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基的氧代基取代，其中的C1-9烷基和C2-9鏈烯基可以被氫，羥基，氨基，鹵素和氧代基取代，其余的B1到B10取代基可以從由下述基團(tuán)組成的一組中選擇氫、羥基、鹵素、氨基、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或兩個(gè)取代基的碳原子一起形成氧代基，其中，每個(gè)C1-26烷基和每一個(gè)C1-26烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的，并且，其可以是飽和的或帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽和基團(tuán)，也可以被羥基、氨基、鹵素和氧代基取代，其中，R3和R4可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX3和OX4，其中，X3和X4可以相同或不同，選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基團(tuán)、甲硅烷基、有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子特別是元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨和從乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物以及上述物質(zhì)藥物學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺和酯的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的有機(jī)磷化合物具有式(II) 其中，X1為氫，R2為?；貏e優(yōu)選是甲?；蛞阴；?，R3、R4和A的含義與式(I)中所述相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于X3和X4選自由OX3和OX4組成的組，X3和X4選自由下述基團(tuán)組成的一組氫、元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨或從乙二胺或氨基酸衍生得到的銨化合物。
4.根據(jù)前述的任一個(gè)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，式(II)中的碳鏈A由三個(gè)碳原子C1、C2、C3組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，B1和B2一起或B7和B8一起形成一個(gè)氧代基，碳鏈A由四個(gè)碳原子C1、C2、C3、C4組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，式(II)中的碳鏈A由四個(gè)碳原子C1、C2、C3、C4組成，B7或B8或兩個(gè)都是羥基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，碳鏈優(yōu)選由五個(gè)碳原子C1、C2、C3、C4、C5組成，其中B1和B2一起形成氧代基，B9或B10是羥基，或者B9和B10也一起形成一個(gè)氧代基。
8.根據(jù)從屬于權(quán)利要求1或2的權(quán)利要求6或7的化合物，其特征在于，R3或R4或二者皆為亞甲基。
9.權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的有機(jī)磷化合物用于由病毒、細(xì)菌、真菌或寄生蟲(chóng)引起的人和動(dòng)物的感染的治療，以及用作植物的殺真菌劑、殺細(xì)菌劑或除草劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于治療由細(xì)菌、病毒、真菌或單細(xì)胞或多細(xì)胞寄生蟲(chóng)引起的感染的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療由細(xì)菌引起的感染的應(yīng)用，所述的細(xì)菌包括丙酸桿菌科細(xì)菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細(xì)菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細(xì)菌，尤其是白喉棒桿菌和假結(jié)核棒桿菌，分支桿菌科細(xì)菌，分支桿菌屬細(xì)菌，尤其是麻風(fēng)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥(niǎo)分支桿菌，衣原體科細(xì)菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細(xì)菌，尤其是單核細(xì)胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細(xì)菌，梭菌屬細(xì)菌，耶爾森氏菌屬細(xì)菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細(xì)菌，枝原體屬和脲枝原體屬細(xì)菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細(xì)菌，博德特氏菌屬細(xì)菌，奈瑟氏球菌科細(xì)菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細(xì)菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細(xì)菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細(xì)菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細(xì)菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細(xì)菌，尤其是幽門(mén)螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細(xì)菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細(xì)菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細(xì)菌，軍團(tuán)菌科細(xì)菌，軍團(tuán)菌屬細(xì)菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細(xì)菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細(xì)菌，嗜皮菌屬細(xì)菌，假單胞菌科細(xì)菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細(xì)菌，腸桿菌科細(xì)菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門(mén)氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細(xì)菌，巴斯德氏菌科細(xì)菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細(xì)菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細(xì)菌，鏈球菌科細(xì)菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細(xì)菌，芽孢桿菌科細(xì)菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細(xì)菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療由病毒引起的感染的應(yīng)用，所述的病毒包括細(xì)小病毒科細(xì)小病毒屬、依賴病毒屬、Densoviruses；腺病毒科腺病毒屬，哺乳動(dòng)物腺病毒屬，禽腺病毒屬；乳多空病毒科乳多空病毒屬特別是乳頭狀瘤病毒屬(“疣”病毒)，多瘤病毒屬特別是JC病毒、BK病毒和Miopapovaviruses；皰疹病毒科所有的皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3型、人巨細(xì)胞病毒、人γ皰疹病毒4型、所有的人皰疹病毒、人皰疹病毒6型、人皰疹病毒7型、人皰疹病毒8型；痘病毒科痘病毒屬，正痘病毒屬、副痘病毒屬、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒屬、山羊痘病毒(Capriviruses)、野兔痘病毒屬(Leporipoxviruses)；所有主要的嗜肝病毒，肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒科小核糖核酸病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾柯病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒A、口蹄疫病毒；嵌杯狀病毒科戊型肝炎病毒；呼腸孤病毒科呼腸孤病毒屬、環(huán)狀病毒屬、輪狀病毒屬；披膜病毒科披膜病毒屬、α病毒屬、風(fēng)疹病毒屬、瘟病毒屬、風(fēng)疹病毒；黃病毒科黃病毒屬、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒屬、麻疹病毒屬、肺病毒屬、麻疹病毒、腮腺炎病毒；彈狀病毒科彈狀病毒屬、狂犬病病毒、狂犬病病毒屬、脈管口腔炎病毒；冠狀病毒科冠狀病毒屬；布尼病毒科布尼病毒屬、內(nèi)羅病毒屬、白嶺熱病毒屬、烏庫(kù)病毒屬、漢灘病毒屬、漢灘病毒；沙粒病毒科沙粒病毒屬、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒；逆轉(zhuǎn)錄病毒科逆轉(zhuǎn)錄病毒屬、所有HTL病毒、人T-細(xì)胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡沫病毒屬、慢病毒、所有的HI病毒；纖絲病毒科馬爾堡病毒和埃博拉病毒、慢性病毒感染(slow-virus infections)、蛋白感病毒、腫瘤病毒和白血病病毒。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于預(yù)防和治療由單細(xì)胞寄生蟲(chóng)即誘發(fā)預(yù)防瘧疾和昏睡病以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲(chóng)病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病、肉孢子蟲(chóng)病、acanthamoebosis、耐格里原蟲(chóng)病、球蟲(chóng)病、賈第蟲(chóng)病和蘭氏鞭毛蟲(chóng)病的生物體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所表示的有機(jī)磷化合物,式中A對(duì)應(yīng)于通式(Ⅱ),其中,C
文檔編號(hào)C07F9/38GK1328563SQ99813701
公開(kāi)日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月25日
發(fā)明者哈桑·朱馬 申請(qǐng)人:朱馬制藥有限公司