專利名稱：將曲馬朵拆分的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備曲馬朵(tramadol)的單一對映體的方法。
曲馬朵[順-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇]是一種手性藥物，它被用作高效止痛劑。雖然曲馬朵目前只以外消旋物銷售，但人們對與它的單一對映體[即，1S，2S-(-)-曲馬朵和1R，2R-(+)-曲馬朵，后者如下式(1)所示]相關(guān)的生理特性很感興趣。例如，在該課題主要的參考文獻(xiàn)集中于WO-A-9840053中。有可能的是，在該領(lǐng)域進(jìn)一步的研究將導(dǎo)致更好地理解曲馬朵對映體的藥理學(xué)，它反過來使改良的藥物組合物得以確定。 關(guān)于我們自己在該領(lǐng)域的興趣，我們需要制備曲馬朵的單一對映體的有效而且可靠的方法。由于外消旋曲馬朵容易獲得，經(jīng)典的拆分方法(包括通過選擇性結(jié)晶分離非對映的鹽)對該目的來說似乎是理想的。
最初，研究了拆分曲馬朵的文獻(xiàn)方法。在US-A-5723668中，報(bào)導(dǎo)了L-(+)-酒石酸作為拆解試劑的應(yīng)用便于高度有效的拆分，這樣，在從乙醇溶液一次結(jié)晶后，通過過濾和用溶劑洗滌，獲得49％產(chǎn)率(相對于外消旋堿)的1S，2S-(-)-曲馬朵的非對映純的鹽。然而，在我們的手頭不能重現(xiàn)這些結(jié)果。通常，在將外消旋曲馬朵和L-(+)-酒石酸溶解后，我們觀察到結(jié)晶，但對分離的鹽的分析表明很少或沒有富集非對映體。
另一種拆分方法描述于US-A-3830934中，其中，將O，O-二苯甲酰-D-酒石酸用作拆分劑。我們自己對該方法的研究表明，需要至少三次溶解-結(jié)晶-過濾循環(huán)以便分裂后獲得＞98％de(非對映體過量)的鹽，相當(dāng)于＞98％ee(對映體過量)曲馬朵游離堿。所以，該方法可能適合小規(guī)模的制備方法。但是，對于多次結(jié)晶循環(huán)(累積降低產(chǎn)率)的需要可能使該方法對于大規(guī)模操作(例如生產(chǎn)過程)來說不適合或不經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)，即，應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰酒石酸(DTTA)的基本單一的對映體作為拆分劑可以有效地將外消旋曲馬朵拆分。該拆解試劑還可被用來增大富含對映體的曲馬朵(即，已經(jīng)富集了它的兩種對映體之一的曲馬朵)的光學(xué)純度。
本發(fā)明的方法可在經(jīng)典拆分方法領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的條件下進(jìn)行。該拆分方法特別簡單。在一個典型實(shí)例中，通過在乙醇中溫?zé)岫芙馇R朵游離堿和O，O-二-對甲苯酰-L-酒石酸(1摩爾當(dāng)量)，接著冷卻，給出47％產(chǎn)率(基于外消旋曲馬朵)的結(jié)晶，它富含(-)-曲馬朵的非對映鹽，de為97％，相當(dāng)于97％ee曲馬朵。將該鹽在乙醇中重新調(diào)成漿，然后過濾，洗滌并干燥，它導(dǎo)致de增大到99.5％。所以，與應(yīng)用O，O-二苯甲酰酒石酸作為拆解試劑時需要多次結(jié)晶循環(huán)比較起來，本方法能在從溶液中一次結(jié)晶之后以高產(chǎn)率分離非對映純的鹽。意外的是，在O，O-二苯甲酰酒石酸和O，O-二-對甲苯酰酒石酸之間可能被認(rèn)為是小的結(jié)構(gòu)差異(即，在遠(yuǎn)離手性中心的位置的芳族氫原子被甲基取代)，卻導(dǎo)致拆分方法的效率這樣驚人的改善。
任何合適的溶劑都可用來進(jìn)行本發(fā)明的方法。優(yōu)選的溶劑是C1-4鏈烷醇，其中，乙醇是特別優(yōu)選的。
由于拆解試劑的兩種對映體都容易大量地獲得，所以，任一種都可用來進(jìn)行拆分(取決于所需的那種曲馬朵對映體)。例如，O，O-二-對甲苯酰-L-酒石酸給出富含(-)-曲馬朵的非對映鹽的初始結(jié)晶，而應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰-D-酒石酸則獲得富含(+)-曲馬朵的非對映鹽。當(dāng)需要曲馬朵的兩種對映體時，可將這些方法結(jié)合成所謂的“鏡像”拆分，于是，在例如(-)-曲馬朵的非對映鹽和O，O-二-對甲苯酰-L-酒石酸的結(jié)晶后，處理殘余的母液而分離殘余的富含(+)-對映體的曲馬朵游離堿，然后通過用O，O-二-對甲苯酰-D-酒石酸處理并使生成的鹽結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
還鑒定了本發(fā)明方法的其它有益方面，將它們歸納如下1.O，O-二-對甲苯酰酒石酸拆解試劑可輕易以高純度狀態(tài)回收，這樣可將它再應(yīng)用于一次或多次后續(xù)拆分方法中。
2.通常，應(yīng)用相對于外消旋曲馬朵游離堿來說1摩爾當(dāng)量的O，O-二-對甲苯酰酒石酸。不過，如果需要的話，可應(yīng)用小于1摩爾當(dāng)量，例如少到0.50摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約0.5～0.6摩爾當(dāng)量，以致初始結(jié)晶時獲得的非對映鹽的產(chǎn)率比得上1當(dāng)量拆解試劑獲得的產(chǎn)率，在溶液中余下過剩的曲馬朵游離堿。通過任一種方法獲得的離析的非對映鹽具有1∶1化學(xué)計(jì)量的拆解試劑曲馬朵。
3.當(dāng)外消旋曲馬朵的原料被異構(gòu)的反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇(在前者的生產(chǎn)中可能以高達(dá)10～20％的含量形成它)污染時，可實(shí)現(xiàn)有效的拆分。
在本申請的上下文中，一般說來，我們將“基本單一的對映體”表示為對映體之一相對于它的相反對映體(包括旋光純的對映體)以過量至少70％、優(yōu)選至少90％、更優(yōu)選至少95％的量存在。
通過如下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1-用二-對甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
將57g外消旋曲馬朵鹽酸鹽(0.190mol)溶于110mls蒸餾水。在該黃色溶液中添加120ml二氯甲烷，在10℃下的套層容器中攪拌反應(yīng)混合物。往曲馬朵鹽酸鹽中滴加22ml36％氫氧化鈉溶液。攪拌10分鐘后，使之分層，放出底部有機(jī)層。用35ml二氯甲烷再萃取堿性水層，與第一次的有機(jī)層合并。然后用100ml水洗滌。真空濃縮有機(jī)層，給出定量產(chǎn)率(50g)外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于200ml乙醇，將該溶液添加到70℃下73.4g(0.190mol)二-對甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]于700ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時形成沉淀。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用200ml乙醇洗滌。干燥后給出57.8g(46.8％)(-)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸(de為96.8％)(手性HPLC)。重復(fù)上述操作給出58.6g(47.5％)相同的鹽(de為97.5％)。將這些鹽合并，在575ml乙醇中重新形成漿，給出111.6g含(-)-曲馬朵的鹽，de＞99.5％(產(chǎn)率為97.0％)。[α]D589＝-104.9°(C＝1.36，MeOH)。MP＝167.5～168.0℃(DSC)。將上述兩次拆分的母液蒸發(fā)，給出131g(53.1％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為～89.5％)。實(shí)施例2-用二-對甲苯酰-D-酒石酸在乙醇中拆分富含(+)-對映體的曲馬朵。
應(yīng)用2.1當(dāng)量氫氧化鈉按下列方法分裂得自實(shí)施例1的含(+)-曲馬朵的鹽。將溶于1體積乙醇中的131g(0.202mol)(+)-曲馬朵·(L)-(-)-DTTA鹽溶解在150ml二氯甲烷中，置于10℃的套層容器內(nèi)。往該黃色溶液中添加300ml水，攪拌該混合物。在攪拌下往該混合物中滴加16.8g(0.423mol)氫氧化鈉于200ml蒸餾水中的溶液。然后分層，收集有機(jī)底層。用150ml二氯甲烷再萃取堿性水層。合并有機(jī)層，在濃縮至干前用200ml水洗滌。大約給出53g富含(+)-對映體的稍微帶色的油狀曲馬朵游離堿。用鹽酸酸化堿性水層至pH＝2.0，用300ml叔丁基甲基醚(TBME)萃取該酸性水溶液。濃縮該TBME溶液而給出定量產(chǎn)率稍微帶色的油。將它溶于150ml異丙醇，加熱到回流。往該回流溶液中添加350ml庚烷，它引起結(jié)晶。使結(jié)晶體系冷卻到室溫并陳化一夜。
通過過濾收集白色固體，給出58.3g(75.4％)(L)-(-)-DTTA，它比得上真實(shí)樣品。將77.3g二-對甲苯酰-D-酒石酸[(D)-(+)-DTTA]溶于套層容器內(nèi)70℃的550ml乙醇中。往該溶液中添加曲馬朵游離堿的200ml乙醇溶液。幾乎立即形成沉淀。在數(shù)小時中將容器逐漸冷卻到25℃而給出細(xì)白色固體。在25℃下保持?jǐn)嚢枰灰?。在泵處收集大量白色固體，用500ml乙醇洗滌。給出111.6g(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-D-酒石酸(85.2％產(chǎn)率，de為97.3％)。如前述那樣將該鹽在500ml乙醇中重新形成漿，給出108.5g含(+)-曲馬朵的鹽，de＞99％(產(chǎn)率為97.8％)。[α]D589＝+103.3°(C＝1.15，MeOH)。MP＝162.1～167.8℃(DSC)。實(shí)施例3-用回收的二-對甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
應(yīng)用實(shí)施例1中概述的相同方法將11.4g外消旋曲馬朵鹽酸鹽以定量產(chǎn)率(10g)轉(zhuǎn)化為外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于20ml乙醇，將該溶液加到70℃下14.7g(0.038mol)二-對甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA](它是從以前的拆分回收的)于120ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時形成沉淀。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用60ml乙醇洗滌。干燥后給出11.40g(46.2％)(-)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為96.2％)(手性HPLC)。蒸發(fā)母液給出13.50g(＞55％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為84.9％)。實(shí)施例4-用0.55當(dāng)量二-對甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
應(yīng)用實(shí)施例1中概述的相同方法將11.4g外消旋曲馬朵鹽酸鹽(0.038mol)以定量產(chǎn)率(10g)轉(zhuǎn)化為外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于10ml乙醇，將該溶液加到70℃下8.08g(0.021mol)二-對甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]0.55當(dāng)量加1.26g(0.021mol)乙酸于40ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時添加晶種樣品而誘導(dǎo)結(jié)晶。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用10ml乙醇洗滌。干燥后給出7.10g(39.3％)(-)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為97.1％)(手性HPLC)。蒸發(fā)母液給出12.50g(＞61％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為40.9％)。實(shí)施例5-從(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-D-酒石酸鹽制備(+)-曲馬朵鹽酸鹽。
按實(shí)施例2那樣分裂108g前面獲得的(+)-曲馬朵·二-對甲苯酰-D-酒石酸鹽(de＞99％)，給出43g(+)-曲馬朵游離堿。將該對映純的游離堿溶于套層容器內(nèi)的475ml丁-2-酮中，定到20℃攪拌。往該溶液中一次性添加3.06ml蒸餾水。然后，通過注射器添加18.9g(22.1ml)三甲基氯硅烷。在20℃下將反應(yīng)物攪拌一夜。通過過濾收集這樣形成的白色沉淀，用175ml冷的丁-2-酮洗滌。在70℃下真空干燥該白色固體，給出43.2g(87.3％)，ee＞99％。[α]D589＝+34.3°(C＝1.22，MeOH)。MP＝172.7～173.9℃。實(shí)施例6-從(-)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽制備(-)-曲馬朵鹽酸鹽。
按實(shí)施例2那樣分裂111g前面獲得的(-)-曲馬朵·二-對甲苯酰-L-酒石酸鹽(de＝＞99％)。給出45g(-)-曲馬朵游離堿。將該對映純的游離堿溶于套層容器內(nèi)的500ml丁-2-酮中，定到25℃攪拌。往該溶液中一次性添加3.08ml蒸餾水。然后，通過注射器添加22.2ml三甲基氯硅烷。在20℃下將反應(yīng)物攪拌一夜。通過過濾收集這樣形成的白色沉淀，用200ml冷的丁-2-酮洗滌。在70℃下真空干燥該白色固體，給出47.0g(92.0％)，ee＝＞99％。[α]D589＝-34.3°(C＝1.27，MeOH)。MP＝172.4～173℃。實(shí)施例7-嘗試用L-(+)-酒石酸拆分(+/-)-曲馬朵。
將60g(+/-)-曲馬朵鹽酸鹽(0.0228mol)懸浮于96ml水中，用32g碎冰處理。往該懸浮液中添加26ml36％的氫氧化鈉溶液。然后用140ml二氯甲烷萃取該混合物，接著又用40ml二氯甲烷再萃取。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥。然后真空除去溶劑，定量給出(+/-)-曲馬朵游離堿黃色油。將它溶于48ml乙醇，添加到30g(L)-(-)-酒石酸(0.0228mol)于224ml乙醇的溶液中。在20℃下將溶液攪拌2小時，然后在4℃下使之靜置24小時。
此后，形成了大量白色沉淀。通過過濾收集，用128ml冷乙醇洗滌。干燥后，獲得大約77.6g固體物質(zhì)(93.9％產(chǎn)率)。通過手性HPLC分析表明該物質(zhì)基本是外消旋物。
進(jìn)行了進(jìn)一步嘗試，試圖通過再懸浮于乙醇中并且在25℃下攪拌一夜而增大非對映體過量，但失敗了。同樣，在乙醇和甲醇中形成熱漿也不能引起de增強(qiáng)。
按照條約第19條的修改1.一種制備曲馬朵的基本單一的對映體或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰酒石酸的基本單一的對映體作為拆解試劑的外消旋曲馬朵的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
2.權(quán)利要求1的制備基本單一的對映體(+)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰-D-酒石酸作為拆解試劑。
3.權(quán)利要求1的制備基本單一的對映體(-)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰-L-酒石酸作為拆解試劑。
4.一種增大富含對映體的曲馬朵的光學(xué)純度的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰酒石酸的基本單一的對映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中，外消旋曲馬朵被反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇污染了。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，它進(jìn)一步包括將通過拆分獲得的鹽轉(zhuǎn)化為曲馬朵的游離堿形式或其藥物上可接受的鹽。
7.基本單一的對映體曲馬朵和基本單一的對映體O，O-二-對甲苯酰酒石酸的非對映鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備曲馬朵的基本單一的對映體或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰酒石酸的基本單一的對映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
2.權(quán)利要求1的制備基本單一的對映體(+)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰-D-酒石酸作為拆解試劑。
3.權(quán)利要求1的制備基本單一的對映體(-)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰-L-酒石酸作為拆解試劑。
4.一種增大富含對映體的曲馬朵的光學(xué)純度的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對甲苯酰酒石酸的基本單一的對映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，它進(jìn)一步包括將通過拆分獲得的鹽轉(zhuǎn)化為曲馬朵的游離堿形式或其藥物上可接受的鹽。
6.基本單一的對映體曲馬朵和基本單一的對映體O，O-二-對甲苯酰酒石酸的非對映鹽。
全文摘要
一種制備曲馬朵的基本單一的對映體或其藥物上可接受的鹽的方法,該方法是通過應(yīng)用O,O－二－對甲苯酰酒石酸的基本單一的對映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
文檔編號C07C217/74GK1329587SQ9981399
公開日2002年1月2日 申請日期1999年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月2日
發(fā)明者G·伊萬斯 申請人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司