專利名稱：旋光α－羥基酸和其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種旋光α-羥基酸和其衍生物的制備方法。α-羥基酸是用于合成用于藥物和工業(yè)應用中的有機化合物的重要中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及通過1，3-二氧戊環(huán)酮(dioxolanone)對映體選擇性地合成α-羥基酸的方法，所述方法采用10-樟腦磺酰胺作為手性助劑。
微生物方法采用微生物將α-羥基酸的前體如含氧代基團或含羥基的化合物轉(zhuǎn)化成α-羥基酸和其衍生物。例如，美國專利5,326,702公開了一種生物合成α-羥基酰胺或α-羥基酸的方法，該方法包括在亞硫酸根離子、重亞硫酸根離子或連二亞硫酸根離子存在下，α-羥基腈或醛與由相應的α-羥基腈產(chǎn)生酰胺或酸的微生物進行反應。相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)美國專利5,371,014、5,508,181、5,756,306和5,273,895也引入本文作為參考。但是，當采用微生物方法時，很難從發(fā)酵肉湯培養(yǎng)基中分離出產(chǎn)物。產(chǎn)物的純化過程非常復雜且成本高昂。發(fā)酵過程通常產(chǎn)生大量對環(huán)境有害的廢物。這需要其它的處理過程，因而是不經(jīng)濟的。
美國專利5,098,841公開了一種2-羥基-4-苯基丁酸的對映體制備方法，該方法包括在電子給體和酶/底物體系存在下，用乳酸鹽脫氫酶還原2-氧代-4-苯基丁酸。相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)采用酶合成方法，如美國專利5,273,895、5,523,223、5,686,275和5,770,410，這些文獻也引入本文作為參考。但是，酶的成本很高。因此，酶合成方法需要化學計量量的價格昂貴的輔因子。此外，通過酶合成獲得對映體選擇性產(chǎn)物的旋光純度是與底物非常相關(guān)的。
美國專利5,488,131公開了一種可用于不對稱合成的具有預定手性的化合物的合成方法，該方法包括將假麻黃堿的對映體進行?；幚恚缓髮雍衔锏摩?碳進行烷基化處理，其中，烷基化過程是以立體選擇性方式進行，并由手性輔助假麻黃堿導出。采用手性助劑進行對映體選擇性合成的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)如美國專利4,983,766、5,512,682、5,512,688、5,516,930、5,578,730、5,760,237和5,919,949也引入本文作為參考。采用這些對映體選擇性合成方法還有其它一些缺陷，例如，產(chǎn)物的對映體選擇性較低，手性助劑非常昂貴且不能大規(guī)模生產(chǎn)；并且難于回收手性助劑。因此，人們?nèi)韵Ｍ_發(fā)出更為有效的方法以生產(chǎn)旋光化合物。
利用10-樟腦磺酰胺的對映體選擇性，我們發(fā)現(xiàn)了一種通過1，3-二氧戊環(huán)酮對映體選擇性地合成α-羥基酸和其衍生物的方法，所述方法采用10-樟腦磺酸作為手性助劑。本發(fā)明的方法不存在現(xiàn)有技術(shù)中會碰到的缺陷，并且具有諸如產(chǎn)物的高對映體選擇性和高化學收率等優(yōu)點。進而，(S)型和(R)型的10-樟腦磺酰胺手性助劑可以大規(guī)模進行工業(yè)化生產(chǎn)，并且，在所述方法中易于高收率地回收這種手性助劑。因此，本發(fā)明的方法具有高對映體選擇性、高效、經(jīng)濟以及易于操作等優(yōu)點。
本發(fā)明涉及一種通過1，3-二氧戊環(huán)酮對映體選擇性地合成α-羥基酸和其衍生物的方法，所述方法采用10-樟腦磺酰胺作為手性助劑。
通常，本發(fā)明用于制備旋光α-羥基酸的方法包括以下步驟(a)使下述通式I的10-樟腦磺酰胺與烷氧基取代的烷烴進行反應 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，形成通式II的二烷氧基乙縮醛 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此獨立地為C1-4烷基；(b)使通式II的二烷氧基乙縮醛與具有以下通式的α-羥基酸反應 其中，R5為H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基，形成通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮
其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基；(c)使通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮與烷基化試劑反應，形成通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基；(d)使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊環(huán)酮進行(i)當R5為氫時，醇解，形成10-樟腦磺酰胺和通式V的α-羥基酸衍生物 其中，R7為C1-6烷基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，或(ii)當R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基時，水解，形成10-樟腦磺酰胺和通式VI的α-羥基酸 其中，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基。
用于本發(fā)明方法中的原料即通式I的10-樟腦磺酰胺是公知的，并可由現(xiàn)有技術(shù)得到。在步驟(a)中，通式I的10-樟腦磺酰胺與烷氧基取代的烷烴進行反應，形成通式II的二烷氧基乙縮醛。該反應在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的催化劑和溶劑存在或不存在下進行。通常采用的催化劑例如為對甲苯磺酸(p-TSA)，溶劑例如為醇，如甲醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，烷氧基取代的烷烴為(CH3O)3CH。
在步驟(b)中，使由步驟(a)生產(chǎn)的通式II的二烷氧基縮醛與具有通式R5C(OH)COOH的α-羥基酸進行路易斯酸催化的縮合反應產(chǎn)生通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮，其中，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基二氧戊環(huán)酮。路易斯酸催化的縮合反應的反應條件在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的?？梢詤⒖家韵碌奈墨IFarines，M.；Soulier，J.Bull.Soc.Chim.Fr.1970，332；Petasis，N.A.；Lu，S.-P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，6394；Pearson，W.H.；Cheng，M.-C.J.Org Chem.1987，52，1353；和Hoye，T.R.；Peterson，B.H.；Miller，J.D.J.Org.Chem.1987，52，1351。在本發(fā)明的實施方案中，二烷氧基乙縮醛與α-羥基酸優(yōu)選乙醇酸、乳酸和杏仁酸反應，反應在惰性氣氛下進行，反應溫度為約-35℃對約-60℃，反應在作為溶劑的醚存在下進行。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中采用的路易斯酸為BF3·OEt2。
由于通式I的10-樟腦磺酰胺具有對映體選擇性，因此，通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮也具有對映體選擇性，通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮的對映選擇性非常適合用于制備旋光化合物如α-羥基酸和其衍生物。
當R5為H時，步驟(b)的反應可產(chǎn)生少量的通式IIIa的副產(chǎn)物1，3-二氧戊環(huán)酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基。通式III和IIIa的1，3-二氧戊環(huán)酮為非對映的手性化合物。通式III的純1，3-二氧戊環(huán)酮可通過重結(jié)晶獲得，或者通過柱色譜法由通式IIIa的1，3-二氧戊環(huán)酮的少量異構(gòu)體分離出來。重結(jié)晶和柱色譜的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
當R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基時，通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮為單一產(chǎn)物。1，3-二氧戊環(huán)酮的立體化學可通過現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)采用的公知方法確認，如X射線結(jié)晶分析和核沃豪斯效應(NOE)實驗。
在步驟(c)的烷基化反應中，通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮與烷基化試劑進行反應從而形成通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮，所述烷基化試劑如R6X，其中，R6為C1-C8的烷基、C2-C8的鏈烯基或未取代或取代的芐基，X為離去基團二氧戊環(huán)酮。優(yōu)選地，烷基化試劑為鹵化物或磺酸鹽。烷基化反應在-110℃至室溫下進行，優(yōu)選-100℃至0℃，更優(yōu)選-100℃至-45℃，首選-100℃至-78℃，烷基化反應在強堿存在下進行，如二異丙基氨化鋰(lithium diisopropylamide)(LDA)，反應在溶劑存在或不存在上進行。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當在-100℃下進行脫質(zhì)子反應和烷基化試劑的加成反應然后升高至-78℃時，產(chǎn)物的立體選擇性和收率均可改善。在烷基化反應中，通過400 MHz1H NMR測量沒有檢測到非對映體異構(gòu)體。通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮具有優(yōu)異的非對映選擇性。通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮的立體化學可采用常規(guī)方通式如X射線結(jié)晶分析進行檢測。
在步驟(d)中，通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮可進一步進行醇解或水解，以生產(chǎn)通式VI的α-羥基酸和其通式V的衍生物。當R5為H時，烷基化的產(chǎn)物進行步驟(I)的醇解。在本發(fā)明的實施方案中，醇解的過程是在無水醇(通式R7OH，其中R7為C1-6烷基)如乙醇中，通過加熱式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮和無水氯化氫進行的。在醇解過程中，也會產(chǎn)生通式I的10-樟腦磺酰胺?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法如柱色譜法分離和純化通式VI的α-羥基酸衍生物。從而回收10-樟腦磺酰胺。步驟(d)(i)的反應方案如下所示 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為H，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，R7為C1-6烷基。
當R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基時，通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮進行步驟(ii)的水解過程。水解條件與現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)采用的條件。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊環(huán)酮與一種強堿如氫氧化鈉在作為溶劑的醇如甲醇存在下進行反應來進行水解。在水解過程中，也會產(chǎn)生通式I的10-樟腦磺酰胺，可通過常規(guī)方法如萃取過程分離并回收10-樟腦磺酰胺。α-羥基酸的純化可通過濃縮進行。步驟(d)(ii)的反應方案如上所示 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基。
α-羥基酸和其衍生物是用于合成用于藥物和工業(yè)應用中的旋光有機化合物的重要中間體。
通過下述實施例進一步詳細說明本發(fā)明的方法，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，并非對本發(fā)明保護范圍的限制。
縮寫Me為甲基，Et為乙基，Ac為COCH3。
mp＝73.8-74.6℃；[α]D25+16.54(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)2973，2871，2836，1748，1460，1402，1377，1330，1199，1136cm-1。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.70(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.46(d，J＝15.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.13(s，3H)，2.72(d，J＝15.6Hz)，2.29(td，J＝12.6，J＝5.2Hz，1H)，2.16(dt，J＝13.2，J＝3.6Hz，1H)，1.91(ddd，J＝7.7，J＝7.7，J＝3.6Hz)，1.84-1.76(m，1H)，1.63(t，J＝4.8Hz，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.28-1.22(m，1H)，1.18(d，J＝13.2Hz，1H)，0.99(s，3H)，0.88(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ108.5，53.3，52.1，51.1，49.4，48.2，47.4，43.0，41.2，27.0，24.7，22.4，22.2，21.5，20.4；分析計算值C18H35NO4SC，59.80；H，9.76；N，3.87；S，8.87。實測值C，60.07；H，9.60；N，4.22；S，8.51。
74％收率mp＝140.3-140.7℃；[α]D25-7.99(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)cm-12974，2879，1806，1468，1394，1281，1258，1338，1258，1243，1198，1154；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44(d，J＝14.2Hz，1H)，4.28(d，J＝14.2Hz，1H)，3.68(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.30(d，J＝13.2Hz，1H)，2.56(d，J＝13.2Hz，1H)，2.38-2.26(m，2H)，1.80-1.90(m，3H)，1.76(d，J＝13.6Hz，1H)，1.39-1.38(m，1H)，1.28(d，J＝6.8，Hz，3H)，1.27(d，J＝6.8，3H)，0.99(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ171.0，119.2，64.7，54.6，52.4，48.3，45.5，44.0，26.1，26.6，22.36，22.2，20.5，20.1，分析計算值C18H31NO5SC，57.88；H，8.37；N，3.75；S，8.59.實測值C，57.36；H，8.34；N，3.65；S，8.61。
mp＝139.9-140.2℃；[α]D25-13.35(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)2997，2968，2934，1800，1458，1333，1270，1240，1199，1174，1136cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.42(d，J＝14.6Hz，1H)，4.11(d，J＝14.6Hz，1H)，3.69(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.17(d，J＝14Hz，1H)，2.59(d，J＝14Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.26(dt，J＝13.2，2.8Hz，1H)，1.84-1.72(m，3H)，1.69(d，J＝14Hz，1H)，1.38-1.30(m，1H)，1.27(d，J＝7.2Hz，12H)；1.00(s，3H)；0.88(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ172.2，118.3，62.9，54.8，52.3，50.8，48.3，44.8，44.2，26.5，25.2，22.3，22.2，20.4，20.1；分析計算值C18H31NO5SC，57.88；H，8.37；N，3.75；S，8.59.實測值C，57.76；H，8.24；N，3.92；S，8.24。實施例2c(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺 標題化合物由(1R)-N，N-二異丙基-(2，2-二甲氧基-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺與外消旋的乳酸(4.5當量)進行縮合制備。
77％收率；mp＝94.4-94.6℃；[α]D25+6.36(c1.00，CHCl3)；IR(凈值)2973，2949，2879，1794，1370，1334，1133，976，658cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.43(q，J＝6.4Hz，1H)，3.70(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，3.30(d，J＝13.2Hz，1H)，2.56(d，J＝13.2Hz，1H)，2.39(ddd，J＝13.2，9.6，3.6Hz，1H)，2.29(dt，1H，J＝9.6，3.6Hz，1H)，1.92(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.71(d，J＝13.2Hz，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，1H)，1.38-1.22(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.02(s，3H)，0.90(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ173.0，116.2，70.6，53.7，52.1，50.7，48.2，44.2，43.9，26.6，26.1，22.4，22.2，20.5，20.2，15.4；MS(EI)m/z(相對強度)387(M+，0.1)，372(3)，223(21)，215(7)，151(100)，123(47)，109(56)，81(35)；HRMS計算值C19H33O5NS(M+-Me)m/z 372.1842，實測值372.1847；分析計算值C19H33O5NSC，58.89；H，8.58；N，3.61；S，8.27；實測值C，58.79；H，8.34；N，3.64；S，8.30。
56％收率；硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯，6∶1)；mp＝112.3-112.6℃；[α]D25+2.29(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3070，2970，2879，1799，1458，1335，1121，977，774cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61-7.59(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，5.36(s，1H)，3.43(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.28(d，J＝13.7Hz，1H)，2.53(d，J＝13.7Hz，1H)，2.46(dt，J＝13.4，4.0Hz，1H)，2.34-2.29(m，1H)，2.09(dt，J＝5.1，13.4Hz，1H)，1.90-1.80(m，4H)，1.41-1.35(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)，1.07(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ170.2，133.4，128.6，128.3，127.3，116.6，75.0，53.9，51.7，50.6，48.0，44.2，44.0，26.6，25.7，22.7，21.6，20.6，20.2；MS(EI)m/z(相對強度)449(M+，0.04)，434(4)，284(7)，257(10)，151(100)，123(42)，109(60)，93(21)，81(38)，67(21)；HRMS計算值C24H35O5NS(M+-Me)m/z 434.1999，實測值434.2003；分析計算值C24H35O5NSC，64.11；H，7.85；N，3.12；S，7.13；實測值C，64.00；H，7.64；N，3.27；S，7.16。
77％收率；硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯，6∶1)；mp＝106.0-107.0℃；[α]D25-17.67(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3002，2973，2886，1801，1457，1413，1375，1328，1283，1257，1240，1200，1154，1117，1034cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.60(quat，J＝6.8Hz，1H)，3.68(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.28(d，J＝13.6Hz，1H)，2.55(d，J＝13.6Hz，1H)，2.37-2.24(m，2H)，1.90-1.76(m，4H)，1.43(d，J＝7.2Hz 3H)，1.40-1.30(m，1H)，1.271(d，J＝6.8，Hz，6H)，1.268(d，J＝6.8，6H)，1.00(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ173.7，117.5，72.3，54.8，52.5，51.2，48.3，47.2，44.1，26.6，25.9，22.5，22.2，20.6，20.2，19.0；分析計算值C19H33O5NSC，58.89；H，8.58；N，3.61；S，8.27；實測值C，58.87；H，8.50；N，3.91；S，8.65。
76％收率；硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯，6∶1)；
mp＝149.5-151.4℃；[α]D25-3.77(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3007，2973，2881，1798，1332，1283，1240，1201，1153，1136cm-1。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.74-5.85(m，1H)，5.20-5.13(m，2H)，4.62(dd，J＝6.8，J＝4.8Hz，1H)，3.68(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.29(d，J＝13.6Hz，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.56(d，J＝13.6，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.48-2.23(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.38-1.30(m，1H，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)，0.99(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ172.3，132.1，118.9，117.6，75.8，54.7，52.3，51.0，48.2，47.2，43.8，36.7，26.4，25.7，22.4，22.0，20.4，20.0；分析計算值C21H35O5NSC，60.99；H，8.53；N，3.39；S，7.75；實測值C，60.65；H，8.85；N，3.27；S，7.90。
36％收率。
硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯，6∶1)；mp＝143.1-143.8℃；[α]D25-7.17(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3002，2968，2949，2891，1800，1328，1238，1155，1136cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.49(dd，J＝6.6，J＝4.8Hz，1H)，3.69(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.30(d，J＝13.6，1H)，2.57(d，J＝13.6Hz，1H)，2.36-2.24(m，2H)，1.93-1.68(m，6H)，1.39-1.31(m，1H)，1.284(d，J＝6.8Hz，6H)，1.278(d，J＝13.6Hz，6H)，1.006(s，3H)，1.004(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ173.0，117.5，77.2，54.8，52.4，51.1，48.3，47.0，43.9，26.5，25.72，25.68，22.5，22.1，20.5，20.1，9.3；分析計算值C20H35O5NSC，59.82；H，8.79；N，3.49，S，7.99；實測值C，59.82；H，8.77；N，3.77；S，7.96。
60％收率；硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯，6∶1)；mp＝106.3-161.0℃；[α]D25+1.78(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)2992，2944，2886，1787，1336，1240，1199，1149，1134cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-7.20(m，5H)，4.83(t，J＝5.2Hz，1H)，3.67(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.25(d，J＝13.2Hz，1H)，3.25(d，J＝13.2Hz，1H)，3.08(d，J＝5.2Hz，2H)，2.51(d，J＝13.2Hz，1H)，2.42(m，1H，1.82(td，J＝12.6，1H)，1.76-1.60(m，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，12H)，1.30-1.18(m，1H)，1.16(d，J＝13.6Hz，1H)，0.91(s，3H)，0.8(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ172.5，136.2，129.8，128.3，126.9，118.0，77.4，54.8，52.4，51.0，48.3，45.9，43.7，38.1，26.4，25.7，22.5，22.0，20.4，20.1；分析計算值C25H37O5NSC，64.76；H，8.04；N，3.02；S，6.92；實測值C，64.76；H，8.00；N，3.43；S，7.11。
79％收率；mp＝185.4-185.5℃；[α]D25+9.52(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3007，2977，1796，1635，1458，1330，1189，1148，1135，1115，983，774cm-1；1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ3.69(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，3.28(d，J＝13.2Hz，1H)，2.58(d，J＝13.2Hz，1H)，2.35-2.24(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.84-1.68(m，5H)，1.48(s，3H)，1.38-1.21(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H)，1.02(s，3H)，1.0(t，J＝8.0Hz，3H)，0.91(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ174.74，115.1，80.7，54.1，51.8，50.4，48.0，46.5，44.10，30.36，26.36，25.6，22.5，21.7，20.4，20.0，19.7，7.2；MS(EI)m/z(相對強度)415(M+，67)，267(22)，251(20)，171(29)，151(100)，109(63)，86(61)，55(77)；HRMS計算值C21H37O5NS(M+-Me)m/z 400.2163，實測值400.2154；分析計算值C21H37O5NSC，60.69；H，8.90；N，3.37；S，7.72；實測值C，60.59；H，8.71；N，3.43；S，7.78。
67％收率；
mp＝191.6-191.8℃；[α]D25+2.17(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)2965，2877，1798，1635，1334，1187，1114，1039，982，775，660cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.69(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，3.27(d，J＝13.6Hz，1H)，2.58(d，J＝13.6Hz，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.71-1.21(m，5H)，1.49(s，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.01(s，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ174.9，115.3，80.6，54.3，51.9，50.4，48.1，46.5，44.3，39.8，26.4，25.7，22.6，21.8，20.5，20.5，20.1，16.4，14.1；MS(EI)m/z(相對強度)429(M+，0.2)，151(32)，123(15)，109(25)，86(75)，84(100)，69(9)；HRMS計算值C22H39O5NS(M+-Me)m/z 414.2349，實測值414.2290；分析計算值C22H39O5NSC，61.51；H，9.15；N，3.26；S，7.46；實測值C，61.60；H，9.37；N，3.34 S，7.61。
78％收率；mp＝177,7-177.8℃；[α]D25+18.65(c1.00，CHCl3)；
IR(KBr)3007，2971，1798，1645，1332，1247，1185，1146，984，919，774，660cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.87-5.76(m，1H)，5.21-5.14(m，2H)，3.69(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.27(d，J＝14.0Hz，1H)，2.57(d，J＝14.0Hz，1H)，2.51-2.29(m，4H)，2.06-1.98(m，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.55(s，3H)，1.38-1.23(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)，1.01(s，3H)，0.91(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ174.3，131.1，119.7，115.5，80.1，54.3，51.9，50.5，48.1，46.6，44.2，41.9，26.4，25.7，22.6，21.8，20.6，20.5，20.1；MS(EI)m/z(相對強度)427(M+，0.13)，316(3)，300(2)，263(16)，215(16)，151(100)，123(40)，109(67)，81(36)，67(25)；HRMS計算值C22H37O5NS(M+-Me)m/z 412.2174，實測值412.2147；分析計算值C22H37O5NSC，61.80；H，8.72；N，3.28；S，7.50；實測值C，61.57；H，8.52；N，3.36；S，7.51。
74％收率；mp＝148.3-148.5℃；[α]D25+5.13(c1.0，CHCl3)；IR(KBr)2963，2939，2876，1794，1338，1148，1137，978，778，661cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.69(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，3,27(d，J＝13.6Hz，1H)，2.58(d，J＝13.6Hz，1H)，2.35-2.23(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.82-1.75(m，3H)，1.71-1.64(m，2H)，1.49(s，3H)，1.39-1.27(m，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.02(s，3H)，0.92-0.88(m，5H)，0.91(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ175.0，115.3，80.6，54.3，52.0，50.6，48.2，46.6，44.3，37.3，26.5，25.8，25.1，22.7，22.6，22.0，20.6，20.5，20.2，13.6；MS(EI)m/z(相對強度)443(M+，0.3)，279(12)，215(14)，151(100)，123(42)，86(46).81(35)，67(20)；HRMS計算值C23H41O5NS(m--Me)m/z 428.2464，實測值428.2476；分析計算值C23H41O5NSC，62.27；H，9.32；N，3.16.S，7.23；實測值C，62.15；H，9.37；N，3.34；S，7.33。
82％收率；mp＝130.4-130.6℃；[α]D25+32.33(c1.0，CHCl3)；IR(KBr)3061，3027，2997，2973，2944，2881，1790，1333，1179，1146，1119，797cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32-7.22(m，5H)，3.66(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.22(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14(d，J＝14.8Hz，1H)，2.88(d，J＝14.8Hz，1H)，2.60(d，J＝14.0Hz，1H)，2.28-2.20(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，1.56(d，J＝13.2Hz)1H)，1.44(s，3H)，1.41-1.42(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.02(s，3H)，0.92(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ174.6，135.3，130.4，128.3，127.1，116.5，81.4，54.6，51.9，50.6，48.2，46.1，44.4，43.8，26.4，25.7，22.9，21.9，21.6，20.8，20.2；MS(ED m/z(相對強度)447(M+，1.4)，313(100)，300(17)，215(56)，151(61)，123(12)，109(10)；HRMS計算值C26H39O5NS(M+-Me)m/z 477.2584，實測值477.2517；分析計算值C26H39O5NSC，65.38；H，6.71；N，2.93；S，6.71；實測值C，65.42；H，6.85；N，3.03；S，6.73。
76％收率；mp＝142.2-142.4℃；[α]D25-18.55(c1.0，CHCl3)；
IR(KBr)3060，2982，2880，1791，1639，1394cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.71(m，2H)，7.35-7.23(m，3H)，3.09(d，J＝14Hz，1H，2.95(b，2H)，2.50-2.45(m，1H)，2.45(d，J＝14Hz，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.70(m，3H)，1.42-1.36(m，1H)，1.15(s，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ 172.7，140.6，128.0，127.1，124.1，115.9，79.8，54.2 51.2，50.4，47.5，46.6，44.2，30.5，26.5，25.3，22.8，21.0，20.5，20.0；MS(EI)m/z(相對強度)464(M-+1，1.08)，448(11)，316(27)，299(46)，271(28)，151(100)，70(50)；HRMS計算值C25H37NO5S(M+)m/z 463.2392，實測值463.2400；分析計算值C25H37NO5SC，64.76；H，8.04；N，3.02；S，6.92；實測值C，64.76；H，8.07；N，3.03；S，6.92。
84％收率；mp＝147.5-147.7℃；[α]D25-19.64(c1.0，CHCl3)；IR(KBr)2958，2880，1793，1640，1615，1338，1120，977，936，702，664cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.67(m，2H)，7.35-7.22(m，3H)，5.63-5.53(m，1H)，5.08-4.97(m，2H)，3.07(d，J＝13.2Hz，1H)，2.91(b，2H)，2.66(d，J＝7.2Hz，2H)，2.49-2.44(m，1H)，2.45(d，J＝13.2Hz，1H)，2.27-2，20(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，1.15(s，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H)，0.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ171.0，138.2，130.1，127.4，126.7，124.1，119.4，115.9，81.6，53.9，51.0，49.9，46.9，46.5，46.4，43.5，26.0，24.9，22.4，20.4，20.0，19.5；MS(EI)m/z(相對強度)490(M++1，4.52)，420(54)，316(55)，215(32)，151(71)，105(100)，77(68)，43(29)；HRMS計算值C27H39NO5S(M+)m/z 489.2549，實測值489.2556；分析計算值C27H39NO5SC，66.23；H，8.03；N，2.82；S，6.55.實測值C，66.25；H，8.08；N，2.87；S，6.53。D25+22.21(c3.85，CHCl3)；IR(凈值)3471(b)，3085，3060，3030，2982，2939，1733，1604，1497，1455，1370，1201，1096，1031cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.19-7,30(m，5H)，4.42(dd，J＝6.4，J＝4.4Hz，1H)，4.2(四重峰，J＝7.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝13.6，J＝4.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.6，J＝6.4Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ174.1，136.3，129.4，128.2，126.7，71.1，61.5，40.4，14.0。
MS(EI)m/z(相對強度)118(M+，2)，73(100)，71(14)，57(42)，55(90)。
標題化合物的收率為98％(1S)-(+)-N，N-二異丙基-10-樟腦磺酰胺的回收率為92％；mp＝67.8-67.9℃；[α]D23-8.12(c0.85，H2O)；IR(凈值)3457，3421，2961-2578(b)，1735cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.10(b，1H)，1.78-1.62(m，2，H)，1.43(s，3H)，1.31-1.13(m，4H)，0.86(t，J＝6.96Hz，3H)；13C NMP，(CDCl3，100.6MHz)δ161.8，74.9，39.7，25.8，25.7，22.7，13.8；MS(EI)m/z(相對強度)146(M+，39.51)，128(44)，122(42)，85(59)，55(100)。
標題化合物的收率為94％，(1S)-(+)-N，N-二異丙基-10-樟腦磺酰胺的回收率為93％；mp＝132.1-132.3℃；[α]D26+29.54(c1.0，CHCl3)；IR(凈值)3423，3080，2915，1725，1640cm-1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61-7.60(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，5.81-5.71(m，2H)，5.25-5.81(m，2H)，3.02(dd J＝14，J＝7.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝14，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ178.5，140.2，131.7，128.4，128.2，125.5，120.4，77.8，44.1。
以上說明書的描述教導了本發(fā)明的原則，這些實施例僅用于說明目的，可以理解，本發(fā)明將包含所有有用的變化、改變和修改，如權(quán)利要求書所述的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種α-羥基酸和其衍生物的制備方法，該方法包括下述步驟使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊環(huán)酮進行 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基；R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基；R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基；(i)當R5為氫時，醇解，形成通式V的α-羥基酸衍生物 其中，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，R7為C1-6烷基，并分離形成的產(chǎn)物；或者(ii)當R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基時，水解，形成通式VI的α-羥基酸 其中，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，并分離形成的產(chǎn)物(V)和(VI)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其還包括生產(chǎn)通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮的步驟， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基；R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基；和R6為C1-8烷基，C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，該步驟是使通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為氫、C1-16烷基或未取代或取代的苯基，與通式R6X的烷基化試劑反應，其中，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，X為離去基團，并分離形成的產(chǎn)物(IV)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，還包括生產(chǎn)通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮的步驟， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為氫、C1-16烷基或未取代或取代的苯基，該步驟是使通式II的二烷氧基乙縮醛 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此獨立地為C1-4烷基；與下述通式的α-羥基酸反應 其中，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，并分離形成的產(chǎn)物(III)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，還包括生產(chǎn)通式II的二烷氧基乙縮醛的步驟， 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此獨立地為C1-4烷基；該步驟是使通式I的10-樟腦磺酰胺 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，與烷氧基取代的烷烴反應，并分離形成的產(chǎn)物(II)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，其中作為產(chǎn)物生產(chǎn)通式I的10-樟腦磺酰胺并回收 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，其中生產(chǎn)副產(chǎn)物通式IIIa的1，3-二氧戊環(huán)酮，然后分離該副產(chǎn)物 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述產(chǎn)物選自(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸乙酯，(2R)-2-羥基-2-甲基丁酸，(2R)-2-羥基-2-甲基己酸，和(2S)-2-羥基-2-苯基-4-戊烯酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，通式IV的所述烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮選自(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-1′，-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-{2-螺-2′-[5′-(丙-2″-烯基)-1′，-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮]-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基}甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-乙基-1′，-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′苯基甲基-1′，-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-乙基-5′-甲基-1′，-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-5′-丙基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-{2-螺-2′-[5′-甲基-5′-(丙-2″-烯基)-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮]-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基}甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-5′-丁基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′R)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-5′-苯基甲基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-5′-苯基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，和(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-{2-螺-2′-(5′-苯基-5′-(丙-2″-烯基)-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基}甲磺酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮選自(1R，2S)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(1′-3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-甲基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺，和(1R，2S，5′S)-N，N-二異丙基-[2-螺-2′-(5′-苯基-1′，3′-二氧戊環(huán)-4′-酮)-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，通式II的二烷氧基乙縮醛為(1R)-N，N-二異丙基-(2，2-二甲氧基-7，7-二甲基二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述反應在-100℃至-45℃下進行。
12.一種旋光α-羥基酸的制備方法，該方法包括以下步驟(a)在醇和對甲苯磺酸存在下，使通式I的10-樟腦磺酰胺與烷氧基取代的烷烴進行反應，形成通式II的二烷氧基乙縮醛 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R3和R4可相同或不同，彼此獨立地為C1-4烷基；(b)在醚和路易斯酸存在下，使通式II的二烷氧基乙縮醛與具有下述通式的α-羥基酸反應 其中，R5為H、C1-6烷基，或未取代或取代的苯基，形成通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基；(c)在強堿及選擇性的六甲基磷酰胺存在下，在-100℃至0℃下，使通式III的1，3-二氧戊環(huán)酮與烷基化試劑反應，形成通式IV的烷基化1，3-二氧戊環(huán)酮 其中，R1和R2可相同或不同，彼此獨立地為H或C1-6烷基，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基；(d)使通式IV的烷基化的1，3-二氧戊環(huán)酮進行(i)當R5為氫時，醇解，形成通式V的α-羥基酸衍生物 其中，R7為C1-6烷基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，或(ii)當R5為C1-6烷基或未取代或取代的苯基時，水解，形成通式VI的α-羥基酸 其中，R5為H、C1-6烷基或未取代或取代的苯基，R6為C1-8烷基、C2-7鏈烯基或未取代或取代的芐基，和回收通式I的10-樟腦磺酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種旋光α－羥基酸和其衍生物的制備方法,該方法是使通式(IV)的烷基化1,3－二氧戊環(huán)酮進行醇解或水解,其中,R
文檔編號C07D317/72GK1379748SQ99817025
公開日2002年11月13日 申請日期1999年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者汪炳鈞, 張家文, 詹德品 申請人:神隆藥業(yè)新加坡私人有限公司