專利名稱：溶脹和消溶脹聚合物共混物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及各種在暴露于含水條件時(shí)變成水凝膠的聚合物共混物。這些水凝膠用于在生物環(huán)境中攜帶或傳輸生物活性劑或藥物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及在暴露于含水條件時(shí)變成水凝膠的聚合物共混物，所述水凝膠在暴露于酸性環(huán)境(如存在于胃中)溶脹并在暴露于更中性至堿性環(huán)境(如存在于小腸和大腸)時(shí)消溶脹。當(dāng)該水凝膠溶脹和消溶脹時(shí)，包含在該水凝膠中的生物活性物質(zhì)的釋放得到調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的背景有許多方案可解決調(diào)節(jié)生物活性劑或藥物在合適的地點(diǎn)、在合適的時(shí)間和在合適的劑量下的傳輸以獲得所需效果的問(wèn)題。這些體系取決于物理或化學(xué)刺激在周圍環(huán)境中的應(yīng)用。另外，這些環(huán)境刺激通常對(duì)藥物傳輸體系是外在性質(zhì)的。響應(yīng)這些刺激或信號(hào)的機(jī)理包括蛋白質(zhì)鍵接、水凝膠擴(kuò)脹或溶脹、聚合物腐蝕、用于滲透的活化能的供給、構(gòu)成該體系的物質(zhì)的物理性能變化、或相變現(xiàn)象等。其例子在J.Heller，化學(xué)自調(diào)節(jié)的藥物傳輸體系，J.Control.Rel.，8，111-125(1988)中給出。
尤其是，已經(jīng)使用凝膠來(lái)傳輸生物化學(xué)物質(zhì)至生物環(huán)境。例如，U.S.Pat.No.4,034,756涉及一種具有雙室的設(shè)備，一個(gè)填充有在水存在下溶脹的滲透劑或凝膠且另一個(gè)填充有生物活性藥物或其它的物質(zhì)。滲透劑隔室的擴(kuò)脹或凝膠的溶脹驅(qū)使包含在第二隔室內(nèi)中的物質(zhì)穿過(guò)一個(gè)孔口。這兩個(gè)隔室之間的柔性隔膜用于驅(qū)使第二隔室內(nèi)中的物質(zhì)穿過(guò)該孔口。
其它的已有技術(shù)的例子包括U.S.Pat.No.4,627,850；U.S.Pat.No.4,717,566；U.S.Pat.No.4,783,337；U.S.Pat.No.4,743,247；U.S.Pat.No.4,814,180；U.S.Pat.No.4,837,111；U.S.Pat.No.4,865,598；U.S.Pat.No.4,871,544；U.S.Pat.No.4,883,667；和U.S.Pat.No.4,966,767中的那些，但沒(méi)有一個(gè)是在兩個(gè)隔室之間具有柔性隔膜。這些專利所公開(kāi)的體系利用了滲透劑隔室的擴(kuò)脹或凝膠溶脹來(lái)驅(qū)使藥物穿過(guò)孔口或可滲透膜。
U.S.Pat.No.4,320,759包括其它的分隔膜。U.S.Pat.Nos.4,871,544和4,966,767包括滲透劑以促進(jìn)凝膠的擴(kuò)脹或溶脹。在U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111所教導(dǎo)的體系中，滲透劑另外與效果劑配方在第二隔室中混合。某些專利提出包括一個(gè)密度元件以使該設(shè)備保持在含水環(huán)境中。該密度元件分散在可溶脹水凝膠隔室中(U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111)或在與其它隔室相對(duì)位置不同的單獨(dú)隔室中(U.S.Pat.Nos.4,717,566和4,865,598)。
U.S.Pat.No.4,503,030呈現(xiàn)出pH響應(yīng)釋放，即，在低pH下的受控釋放，但在高pH下因設(shè)備的崩解而傾倒所有剩余試劑。這種作用在隨后的pH變化下不能重復(fù)。U.S.Pat.No.4,948,592給出了一種雙模式釋放模型，即在開(kāi)始時(shí)一次突發(fā)釋放效果劑，隨后受控釋放。其機(jī)理是，包含用于快速釋放的效果劑的覆蓋該滲透設(shè)備的涂層發(fā)生溶解，隨后通過(guò)滲透擠壓而從該設(shè)備的內(nèi)隔室定時(shí)地持續(xù)釋放試劑。U.S.Pat.Nos.4,814,180和4,871,544在所公開(kāi)的設(shè)備中包含溫度響應(yīng)位置。該物質(zhì)在體溫下傳輸該試劑而在儲(chǔ)存溫度下沒(méi)有釋放。在室溫或儲(chǔ)存溫度下，該物質(zhì)保持固態(tài)，防止在環(huán)境水的存在或不存在下將試劑擠出該設(shè)備。但在體溫下，該物質(zhì)變成液體，使得包含有益試劑的配方流動(dòng)并因此通過(guò)滲透力由通道推出。用于藥物傳輸?shù)氖湛s或消溶脹水凝膠已Hoffman等人在J.Control.Rel.，4，213-222(1986)中提出。合成出在高溫下消溶脹并在低溫下溶脹的溫度敏感性水凝膠。維生素B12在低溫下夾帶并在高溫下通過(guò)一種消溶脹或擠壓作用而釋放。但總體釋放速率迅速且維生素B12分兩步釋放；快速擠壓和隨后因在水凝膠上形成剛性表面而緩慢釋放。估計(jì)，夾帶藥物在低溫下從未保護(hù)水凝膠中的釋放會(huì)不可接受地高。因此，該體系可能不適合利用溫度調(diào)節(jié)而用于重復(fù)脈動(dòng)藥物釋放。
Bae等人在Makromol.Chem Rapid Commun.，8，481-485(1987)中提出了來(lái)自整體設(shè)備的相反釋放模型，其中脈動(dòng)釋放使用N-異丙基丙烯酰胺基熱敏水凝膠而表現(xiàn)出來(lái)(另外參見(jiàn)Hoffman等人的J.Control.Rel.，4，213-222(1986))。這些聚合物在溫度升高時(shí)通過(guò)收縮或消溶脹過(guò)程而立即形成剛性表面。這種現(xiàn)象阻斷了溶質(zhì)在高溫下從凝膠基質(zhì)中的釋放，同時(shí)使溶質(zhì)在低溫下釋放。J.Kost(Ed.)，脈動(dòng)和自調(diào)節(jié)的藥物傳輸，CRC Press Inc.，Boca Raton，F(xiàn)l.，(1990)，章節(jié)2，溫度響應(yīng)控制藥物傳輸，(作者為本發(fā)明人)公開(kāi)了按照溫度變化而擴(kuò)脹或溶脹和收縮或消溶脹的凝膠的形成。該文章提出使用凝膠來(lái)夾帶藥物溶液，但沒(méi)有公開(kāi)或提示該凝膠可包含在結(jié)構(gòu)化藥物傳輸設(shè)備中或用于其中。但一個(gè)專利，即U.S.Pat.No.5,226,902(在此將其作為參考并入本發(fā)明)卻提出了一種在受限于結(jié)構(gòu)化分配設(shè)備的水凝膠中的效果劑，該設(shè)備在經(jīng)受刺激時(shí)通過(guò)收縮或消溶脹驅(qū)使試劑進(jìn)入以前被溶脹水凝膠所占據(jù)的設(shè)備內(nèi)的空間，使得該效果劑能夠從設(shè)備中釋放到周圍環(huán)境中。
pH敏感性水凝膠可通過(guò)單體不飽和酸的聚合而制成。在該水凝膠中，例如用于形成溫度敏感性凝膠的交聯(lián)劑是凝膠形成所需的。所得凝膠形成在較高pH值下溶脹并在較低pH下消溶脹的單體酸。但目前本領(lǐng)域已知的所有pH敏感性合成水凝膠都是共價(jià)交聯(lián)的。盡管以前在U.S.Pat.No.5,226,902中公開(kāi)了在生理pH下消溶脹并在胃pH下溶脹的共價(jià)交聯(lián)pH敏感性水凝膠的應(yīng)用，但尚未公開(kāi)任何具體的除了其它性能外還具有這些性能，即在酸性條件下迅速溶脹，在更堿性條件下緩慢/深入地消溶脹，不含共價(jià)交聯(lián)，不溶于酸且口服傳輸安全的聚合物共混物。
使用脫乙酰殼多糖(Chitosan)制備水凝膠本身不是一個(gè)新的概念。在U.S.Pat.No.5,904,927中，公開(kāi)了一種由陽(yáng)離子聚合物如脫乙酰殼多糖和第二高分子量中性聚合物如聚環(huán)氧乙烷構(gòu)成的藥物傳輸設(shè)備，它共價(jià)交聯(lián)、冷凍干燥并載有藥物組合物。盡管這是一種中性聚合物組合物，但這種藥物傳輸聚合物組合物使用低濃度乙酸(0.1N)制成并共價(jià)交聯(lián)，改變了每種單個(gè)聚合物在該組合物中的性能。
另外，U.S.Pat.No.5,620,706公開(kāi)了一般由黃原膠和脫乙酰殼多糖構(gòu)成的不溶性水凝膠。黃原膠是一種可溶于冷或熱水但不溶于有機(jī)溶劑的多糖陰離子。黃原膠(陰離子)和脫乙酰殼多糖(陽(yáng)離子)形成一種離子鍵接的配合物。該專利敘述，包含脫乙酰殼多糖的水凝膠在酸性pH水平下穩(wěn)定且該水凝膠可以是微球、球、膜和海綿形式。具有不同性能的凝膠可通過(guò)使用不同的黃原膠與脫乙酰殼多糖的比率和/或具有不同乙?；鹊拿撘阴ざ嗵嵌瞥?。但該發(fā)明可能僅通過(guò)在傳輸之前將該凝膠預(yù)載上藥物并隨后干燥而實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)已有技術(shù)，需要提供一種由脫乙酰殼多糖和可用于藥物傳輸?shù)牡诙酆衔飿?gòu)成的聚合物共混物，該共混物不會(huì)因共價(jià)交聯(lián)而改變單個(gè)聚合物的性能，也不利用離子相互作用而形成凝膠。
本發(fā)明的目的和綜述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供各種沒(méi)有共價(jià)或離子交聯(lián)的聚合物共混物，它在暴露于含水條件時(shí)在酸性條件下溶脹并在更中性至堿性條件下消溶脹。
本發(fā)明的另一目的是提供各種聚合物共混物，它通過(guò)將所述聚合物共混物載以所需的生物活性劑或藥物，或?qū)⑺鼍酆衔锕不煳锱c所需的生物活性劑或藥物混合，和將該生物活性劑或藥物的釋放分布調(diào)節(jié)至合適的組織而可用于受控生物活性劑或藥物傳輸。
本發(fā)明的另一目的是提供一旦水合就變成水凝膠的聚合物共混物，所述水凝膠基本上不溶于酸性條件，或至少在酸性條件下保持剛性足夠時(shí)間以實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)藥物傳輸?shù)哪康摹?br> 本發(fā)明的另一目的是提供各種非毒性聚合物共混物，它通過(guò)在酸存在下將脫乙酰殼多糖和第二聚合物共混物在一起而適用于口服傳輸，其中每種聚合物單獨(dú)不具有膠凝特性，且作為共混物，則形成凝膠但沒(méi)有共價(jià)或離子鍵接或交聯(lián)。
本發(fā)明的另一目的是提供包含用于口服傳輸?shù)暮幬锏木酆衔锕不煳铮鼘?duì)外部條件敏感，例如在該聚合物共混物到達(dá)胃(pH1或2)時(shí)，該聚合物共混物水合并溶脹，且在該水凝膠到達(dá)腸道(pH7或8)時(shí)，該水凝膠消溶脹以調(diào)節(jié)生物活性劑或藥物在腸道中的釋放。
本發(fā)明的另一目的是提供包含用于開(kāi)口傳輸可溶性生物活性劑或藥物的含藥物的聚合物共混物，它對(duì)外部條件敏感，但也可例如通過(guò)采用用于增加或延緩溶脹的添加劑和/或賦形劑而內(nèi)部控制。
本發(fā)明的另一目的是在設(shè)計(jì)具有壁的藥物傳輸設(shè)備內(nèi)采用這些聚合物共混物或水凝膠，所述壁能夠使外部或內(nèi)部條件被內(nèi)部的水凝膠所感知，并同樣能夠使已加載到水凝膠中或與該水凝膠混合的生物活性劑或藥物由該壁釋放。
這些和其它的目的可通過(guò)將脫乙酰殼多糖與選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物共混物形成聚合物共混物而實(shí)現(xiàn)，該共混物一旦水合就可用于生物活性劑或藥物傳輸。
一旦水合形成水凝膠，這些聚合物共混物要求具有使得它們基本上不溶于酸或，如果可溶，該水合聚合物共混物或水凝膠在酸性條件下保持剛性足夠時(shí)間以調(diào)節(jié)生物活性劑或藥物傳輸?shù)男阅?。本發(fā)明的聚合物共混物這樣制備(a)將脫乙酰殼多糖與一種或多種其它的聚合物或共聚物在酸存在下進(jìn)行混合，(b)通過(guò)在室溫或高溫下暴露于空氣、暴露于真空、噴霧干燥、或其任何組合而基本上干燥混合物，和(c)回收聚合物共混物。該聚合物共混物可與粉末形式的生物活性劑或藥物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性劑或藥物的溶液中水合，這樣將藥物加載到水凝膠基質(zhì)中。另外，藥物和所有的聚合物可溶解并隨后在干燥該混合物時(shí)一起分離。因此，該加載過(guò)程可在形成聚合物共混物的同時(shí)或之后進(jìn)行。
提供了一個(gè)在具有壁的設(shè)備內(nèi)使用所述聚合物共混物的實(shí)施方案，該壁確定一個(gè)用于將生物活性物質(zhì)或藥物分配到周圍環(huán)境中的內(nèi)隔室，例如公開(kāi)于U.S.專利5,226,902，在此將其作為參考并入本發(fā)明。但該實(shí)施方案無(wú)意于起著限定作用，因?yàn)樵摪l(fā)明可在沒(méi)有該設(shè)備或結(jié)合任何其它的合適傳輸設(shè)備而使用。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在公開(kāi)和描述本發(fā)明以及制備和傳輸它的方法之前，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于本文所公開(kāi)的特定的工藝步驟和物質(zhì)，因?yàn)檫@些工藝步驟和物質(zhì)可以稍有變化。還應(yīng)該理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定的實(shí)施方案。這些術(shù)語(yǔ)無(wú)意于起限定作用，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍意味著僅由所附權(quán)利要求書及其等同物所限定。
應(yīng)該注意，除非清楚地另有所指，本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式冠詞″一個(gè)″和″該″包括復(fù)數(shù)形式。
此外應(yīng)該理解，脫乙酰殼多糖是一種衍生自殼多糖的天然產(chǎn)物，而殼多糖是一種通常存在于甲殼類水生物如蝦或蟹的外骨胳中的多糖。殼多糖是一種自然存在的物質(zhì)，可認(rèn)為是一種纖維素衍生物，其中C-2羥基已被乙酰氨基殘基替代。殼多糖主要是β-(1-4)-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖殘基的未支化鏈。脫乙酰殼多糖通過(guò)殼多糖的脫乙?；纬?。脫乙?；韧ǔ?0％-95％，取決于所用的脫乙?；椒?。但在大多數(shù)出版物中，脫乙酰殼多糖據(jù)說(shuō)在殼多糖已脫乙?；^(guò)70％時(shí)存在(Q.Li等人，生物活性和相容聚合物雜志，卷7,372頁(yè)，1992年10月)。在pH低于6.5時(shí)，該脫乙酰化量產(chǎn)生一種水溶性聚合物。但多相處理可導(dǎo)致以嵌段而非無(wú)規(guī)方式脫乙?；?。另外，通過(guò)顯著的脫乙?；驮僖阴；?，可形成一種更無(wú)規(guī)乙?；拿撘阴ざ嗵恰Ｔ谶@些條件下，低至50％的脫乙酰化(無(wú)規(guī))可導(dǎo)致脫乙酰殼多糖在本質(zhì)中性的pH下可溶。根據(jù)這種解釋，脫乙酰殼多糖一般是一種無(wú)規(guī)共聚物，其結(jié)構(gòu)可由以下結(jié)構(gòu)式1表示 結(jié)構(gòu)式1
結(jié)構(gòu)式1其中n基團(tuán)≥共聚物重復(fù)單元的50％，m基團(tuán)≤共聚物重復(fù)單元的50％。盡管脫乙?；秶梢允羌s50％-95％，但優(yōu)選n基團(tuán)是70％-95％。對(duì)于本發(fā)明，.脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度可以是約100cps-10,000cps。
″Brookfield粘度″定義為流體因分子吸引而產(chǎn)生的使得它抵抗流動(dòng)傾向的內(nèi)摩擦。作為一種長(zhǎng)鏈聚合物，脫乙酰殼多糖形成粘稠的溶液。分子量和粘度是直接相關(guān)，因此粘度是對(duì)分子量的一種間接度量。
為了避免混淆，給出了用于確定每種脫乙酰殼多糖樣品的Brookfield粘度的標(biāo)準(zhǔn)操作步驟。這些步驟如下1)制備包含1％脫乙酰殼多糖和1％乙酸的脫乙酰殼多糖溶液并用該脫乙酰殼多糖溶液充滿塑料瓶至3/4；2)插入溫度計(jì)并讀取溫度，如果該溫度不是25℃，根據(jù)需要將該溶液在冷水浴中冷卻或在熱水浴中加熱以達(dá)到25℃(+/-0.5℃)；3)確保該溶液相對(duì)沒(méi)有氣泡；4)將合適的轉(zhuǎn)軸以傾斜角插入該溶液瓶以防將氣泡束縛在轉(zhuǎn)軸的下方(轉(zhuǎn)軸1用于1-100粘度范圍；轉(zhuǎn)軸2用于100-1000粘度范圍；轉(zhuǎn)軸3用于1000-4000粘度范圍；和轉(zhuǎn)軸4用于＞4000粘度范圍)；5)降低粘度計(jì)裝置，直到該裝置可保持在溶液中并隨后將該裝置旋進(jìn)該粘度計(jì)；6)用裝備把手升高或降低粘度計(jì)頭，使得轉(zhuǎn)軸刻痕與溶液面齊平；7)通過(guò)升高或降低合適的可移動(dòng)腳而使粘度計(jì)頭變平；8)接通粘度計(jì)并隨后將其設(shè)定為30rpm；9)如果該溶液具有較高或較低的粘度，改變轉(zhuǎn)軸使得刻度盤讀數(shù)在30rpm下為10-100；10)使轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)5分鐘；11)當(dāng)刻度盤出現(xiàn)在可見(jiàn)窗口中時(shí)，推下粘度計(jì)裝置背面的杠桿以鎖住刻度盤臂；12)關(guān)掉粘度計(jì)；13)由合適的轉(zhuǎn)軸數(shù)/速度圖表讀取刻度盤和乘數(shù)；14)將刻度盤讀數(shù)乘以乘數(shù)并記錄該計(jì)算粘度。Brookfield粘度(cps)測(cè)定為粘度計(jì)刻度盤上的讀數(shù)乘以合適的乘數(shù)。重要的是，粘度在完成步驟1的溶液制備之后20分鐘內(nèi)測(cè)定。
聚乙二醇(PEG)是一種具有結(jié)構(gòu)H[OCH2CH2]mOH的聚合物鏈，其中m是約20-約100,000。m的這些值對(duì)應(yīng)于約1,000-4,000,000的重均分子量(Mw)。PEG具有基本上與聚環(huán)氧乙烷(PEO)相同的結(jié)構(gòu)，區(qū)別僅在于端基上的結(jié)構(gòu)。但就本發(fā)明而言，兩者都認(rèn)為在聚醚二醇的組內(nèi)。
纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇也是能夠在與脫乙酰殼多糖混合時(shí)形成可接受的聚合物共混物的聚合物。聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇的混合物或共聚物也包括在內(nèi)并在與脫乙酰殼多糖混合時(shí)形成可接受的聚合物共混物。
″生物相容的″應(yīng)該是指任何在本發(fā)明意義上功能性的含量和濃度下對(duì)人體無(wú)毒的物質(zhì)或共混物。
″生物活性劑”或”藥物″應(yīng)該是指包括蛋白質(zhì)，肽(包括多肽和寡肽)，荷爾蒙，疫苗，低核苷酸，基因，核酸，類固醇，抗生素，抗體，病毒，活細(xì)胞和其它的化學(xué)治療或非治療劑的任何藥物，有機(jī)化合物，物質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)物或生物效果劑，沒(méi)有任何限制。
″聚合物共混物″意味著包括脫乙酰殼多糖和沒(méi)有共價(jià)或離子交聯(lián)的第二聚合物的混合物。該第二聚合物優(yōu)選自是聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
″含藥物的聚合物共混物″意味著包括承載藥物的聚合物共混物以及僅與藥物混合的聚合物共混物兩者。在任一情況下，該聚合物共混物在水合時(shí)形成一種能調(diào)節(jié)藥物釋放的水凝膠。
″酸性環(huán)境，″″酸性條件，”或”酸性pH水平″意味著包括低于7的所有pH。但就本發(fā)明而言，約0.1-約6的pH是最優(yōu)選用于溶脹本發(fā)明聚合物共混物的pH水平。
″更中性至堿性環(huán)境，″″堿性環(huán)境，″″堿性條件，”或”堿性pH水平，″意味著包括約7-約14的pH水平。
″熱血?jiǎng)游铩被颉睙嵫溉閯?dòng)物″意味著包括人在內(nèi)，并包括其它的熱血種類的動(dòng)物。
各種聚合物可與脫乙酰殼多糖共混形成非共價(jià)或非離子鍵接的聚合物共混物。如果制備合適，這些聚合物共混物在幾個(gè)方面是獨(dú)特的。首先，因?yàn)樵摼酆衔锕不煳?與聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物共混的脫乙酰殼多糖)沒(méi)有共價(jià)或離子交聯(lián)而是物理結(jié)合，該物理共混物中的每種聚合物保持其原始化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此對(duì)口服或其它給藥路徑是安全的。第二，穩(wěn)定的聚合物共混物在酸性和/或堿性條件下是不溶的或至少慢慢溶解。第三，這些水凝膠具有獨(dú)特的溶脹和消溶脹性能，這在沒(méi)有共價(jià)交聯(lián)的合成水凝膠中是從未存在的。
另外，大多數(shù)水凝膠在中性至堿性條件下溶脹和和在酸性條件下消溶脹，這不同于本發(fā)明水凝膠的性質(zhì)。由于該聚合物共混物沒(méi)有共價(jià)或離子交聯(lián)而是物理共混，而且由于該水合聚合物共混物或水凝膠在更酸性環(huán)境(優(yōu)選在約0.1-6的pH水平下)中溶脹和在更中性至堿性環(huán)境(優(yōu)選在約7-14的pH水平下)中消溶脹，因此本發(fā)明聚合物共混物是獨(dú)特的并可通過(guò)口腔攝入或其它給藥路徑而用于生物活性劑或藥物傳輸。
這些聚合物共混物可在各種條件，比率和脫水時(shí)間下制成。另外，本發(fā)明聚合物共混物也可使用各種濃度的酸組分以及各種Brookfield粘度或重均分子量(Mw)和和比率的單個(gè)聚合物而制成。
為了產(chǎn)生這些聚合物共混物，將脫乙酰殼多糖在合適的酸性條件下溶解并與第二聚合物共混物。脫乙酰殼多糖與第二聚合物的重量比可以是約1∶4-10∶1(優(yōu)選1∶1-5∶1)以形成可接受的聚合物共混物。也可使用各種濃度的酸溶液。例如，如果使用乙酸，合適的濃度為約0.5M-11M，這取決于何種第二聚合物與脫乙酰殼多糖共混或混合。對(duì)于脫乙酰殼多糖與聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物和共聚物的共混物，乙酸濃度的優(yōu)選范圍是1M-2M。對(duì)于脫乙酰殼多糖與纖維素酯的共混物，乙酸濃度的優(yōu)選范圍是8M-11M。另外，可以在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可明確的濃度下使用檸檬酸、氫氯酸和/或其它的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸。
可以使用具有各種重均分子量(Mw)(或Brookfield粘度，對(duì)于脫乙酰殼多糖)的聚合物。例如，可以使用Brookfield粘度100cps-10,000cps，優(yōu)選440cps-1370cps的脫乙酰殼多糖。對(duì)于第二聚合物的重均分子量，代表性例子包括約1,000-4,000,000Mw，優(yōu)選1,000-6,000Mw的PEG；約10,000-50,000Mw的乙酸纖維素；約1,000-12,000Mw的泊咯沙姆；約10,000-4,000,000Mw的葡聚糖；約10,000-1,000,000Mw的聚乙烯吡咯烷酮；和約5,000-200,000Mw的聚乙烯醇。
一旦聚合物共混物在所需酸性條件，在所需比率下，和在所需重均分子量(Mw)或粘度(cps)下溶解，將該混合物或共混物干燥或脫水。干燥或脫水可在室溫或高溫，即，最高約70℃下，通過(guò)經(jīng)受露天條件，暴露于真空，噴霧干燥，等，或其任何組合而進(jìn)行，然后回收該聚合物共混物。將聚合物共混物隨后切割、粉碎、并研磨成適合與一種或多種生物活性劑s或藥物結(jié)合的尺寸。
聚合物共混物可與粉末形式的生物活性劑或藥物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性劑或藥物的溶液中水合。另外，藥物和所有的聚合物可溶解并隨后在干燥該混合物時(shí)一起分離。優(yōu)選，這種結(jié)合的藥物和聚合物共混物隨后包在一個(gè)例如描述于U.S.Pat.No.5,226,902的藥物傳輸設(shè)備中以用于口服或其它給藥路徑，但藥物傳輸設(shè)備不是必需的。重要的是，這種夾帶在或混有該聚合物共混物的生物活性劑s或藥物應(yīng)該在水溶液中足夠可溶以在周圍環(huán)境的水介質(zhì)中在治療相關(guān)量下擴(kuò)散或?qū)α鬟\(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明不限于使用任何類型或種類的生物活性劑、藥物或藥劑，只要它能夠用于本發(fā)明的聚合物共混物。適用于本文所公開(kāi)的水凝膠的生物活性劑或藥物列舉于標(biāo)準(zhǔn)出版物，包括Remington的藥物科學(xué)和Merck索引或醫(yī)師辦公參考書。但優(yōu)選種類的生物活性劑或藥物可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物或物質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)物或生物有益劑，包括蛋白質(zhì)，肽(包括多肽和寡肽)，荷爾蒙，疫苗，病毒，低核苷酸，基因，核酸，類固醇，抗生素，抗體，活細(xì)胞，和其它的化學(xué)治療或非治療劑。任何給定生物活性劑或藥物的功能可容易由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。
這些水合聚合物共混物或水凝膠的溶脹和消溶脹性能可以是外部環(huán)境的函數(shù)，即，基本上在低于約6.0的pH下溶脹和在約7-14的pH水平下消溶脹。但可以加入添加劑或賦形劑以延緩或增強(qiáng)溶脹或消溶脹性能，這樣可內(nèi)部控制該聚合物共混物的溶脹和/或消溶脹性質(zhì)。例如，通過(guò)加入一種酸性物質(zhì)例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來(lái)酸等，即使在某些堿性外部環(huán)境中也可以延長(zhǎng)或加速溶脹。相反，通過(guò)加入一種堿性物質(zhì)例如碳酸鈉、氫氧化鎂、金錢草磷酸鹽等，即使在酸性外部環(huán)境中也可以延緩溶脹或加速消溶脹。
為了進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)部控制的概念，如果想要超越胃酸的時(shí)間延遲以進(jìn)入包含聚合物共混物的藥物并造成溶脹，人們可以加入檸檬酸以使包含聚合物共混物的藥物在水進(jìn)入時(shí)立即變成酸性。相反，如果想要加速消溶脹，可以向包含聚合物共混物的藥物中加入堿性組分。
盡管這些聚合物共混物或水凝膠考慮以設(shè)備或片劑形式口服，但這些聚合物共混物或水凝膠的應(yīng)用不限于口腔攝入。這些聚合物共混物或水凝膠可用于各種其它的場(chǎng)合(即直腸方式，陰道方式，或植入，取決于所要處理的環(huán)境)。例如，片劑可用于口腔攝入，栓劑可用于插入直腸或陰道，或可形成放在皮膚下或在腹膜的腔中的可植入膠凝。在任何這些情況下，該設(shè)備可包含本發(fā)明的水凝膠。另外，盡管一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是口服供給這種結(jié)合的藥物和聚合物共混物，使得胃的酸性環(huán)境將該聚合物共混物水合和溶脹成水凝膠，且腸的堿性環(huán)境使釋放藥物的水凝膠消溶脹，但該聚合物共混物也可在給藥之前之后。
實(shí)施例以下實(shí)施例是使用前述工藝步驟制成的各種聚合物共混物的代表例，但不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。盡管在每個(gè)實(shí)施例中給出了具體的脫乙?；?，但也可使用具有其它脫乙?；俜?jǐn)?shù)的脫乙酰殼多糖。例如，盡管給出了低至約70％的脫乙?；?，但也可使用低于70％的脫乙酰化度。例如，在低至50％脫乙?；认碌膭蛸|(zhì)脫乙酰化脫乙酰殼多糖在中性pH下可溶并因此可用于本發(fā)明。
實(shí)施例1在所有情況下，每1升1.0M乙酸溶液溶解15克脫乙酰殼多糖，然后根據(jù)需要加入聚乙二醇以達(dá)到下表1和表2所給出的比率。將聚乙二醇(Mw＝2000,18,500或4,000,000)和85％脫乙?；撘阴ざ嗵?Brookfield粘度＝440cps，535cps，或810cps)分別溶解在1.0M含水乙酸中以形成形成，隨后干燥形成脆性固體。將這些固體放在酸化水(pH為2.0的含水HCl)中并表征溶脹性質(zhì)。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水(pH為7.4的Sorensen磷酸鹽緩沖劑)中，其中消溶脹性質(zhì)表征時(shí)間的函數(shù)。表征以下樣品并在結(jié)果在表1和表2中列舉如下表1
溶劑1.0M乙酸水溶液脫乙酰殼多糖*脫乙?；龋?5％；Brookfield粘度＝440cps或535cpsPEG**聚乙二醇Mw＝2,000表2
脫乙酰殼多糖*＝85％脫乙酰化脫乙酰殼多糖的克數(shù)PEG**＝聚乙二醇的克數(shù)所有標(biāo)有“接受”的組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體，它在酸化水(2.0pH)中溶脹迅速(低于2小時(shí))和深入(25-50倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹緩慢(80-90％，在6-12小時(shí)內(nèi))而無(wú)溶解。消溶脹速率隨著PEG(聚乙二醇)含量的增加而增加。
實(shí)施例2將聚乙二醇(Mw＝2,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在各種乙酸水溶液(0.1M，0.2M，0.3M，0.5M，1.0M，2.0M)中以形成聚合物共混物溶液，然后干燥形成脆性固體。在所有情況下，每1升乙酸溶液溶解15克脫乙酰殼多糖，然后加入7.5克聚乙二醇。將這些固體放在酸化水(pH為2.0的含水HCl)中并表征溶脹性質(zhì)。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水(pH＝7.4)中，其中消溶脹性質(zhì)表征時(shí)間的函數(shù)。當(dāng)乙酸濃度增加超過(guò)0.5M時(shí)，這些固體在酸化水(pH＝2)中溶脹而不溶解。
實(shí)施例3將乙酸纖維素(Mw＝30,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝440cps)溶解在11M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖克數(shù)與乙酸纖維素克數(shù)的以下比率已表現(xiàn)出所需性質(zhì)1∶1，2∶1和4∶1。所有組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于2小時(shí))和深入(5-30倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(50-80％)緩慢(6-12小時(shí))而無(wú)溶解。消溶脹速率隨著乙酸纖維素含量的增加而增加。
實(shí)施例4將泊咯沙姆(Mw＝8,750；PEO∶PPO＝5g∶lg)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖與泊咯沙姆的重量比2∶1已表現(xiàn)出所需的溶脹/消溶脹性質(zhì)。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于2小時(shí))和深入(40-45倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(80-90％)緩慢(6-12小時(shí))而無(wú)溶解。
實(shí)施例5將葡聚糖(Mw＝10,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖與葡聚糖的重量比2∶1已表現(xiàn)出所需的溶脹/消溶脹性質(zhì)。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于6小時(shí))和深入(50-55倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(50-60％)緩慢(13小時(shí))而無(wú)溶解。
實(shí)施例6將聚乙烯基吡咯烷酮(Mw＝360,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖∶PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)重量比2∶1已表現(xiàn)出所需的溶脹/消溶脹性質(zhì)。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于3小時(shí))和深入(110-115倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(80-90％)緩慢(9-12小時(shí))而無(wú)溶解。
實(shí)施例7將聚乙烯基醇(Mw＝78,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖∶PVA(聚乙烯醇)重量比2∶1已表現(xiàn)出所需的溶脹/消溶脹性質(zhì)。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于0.4小時(shí))和深入(25-40倍)而無(wú)溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(10-20％)緩慢(2小時(shí))而無(wú)溶解。
實(shí)施例8將約15克Brookfield粘度為1693的76％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(zhì)(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時(shí)并表征溶脹性質(zhì)。在該脆性固體與酸性水介質(zhì)接觸2小時(shí)之后，觀察到已溶脹至該脆性固體約70倍大小的水凝膠。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水介質(zhì)(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時(shí)的消溶脹。消溶脹在下表3中量化，其中將溶脹比與脆性固體在酸化水介質(zhì)中溶脹之前的原始尺寸比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表3
即，所形成的脆性固體在酸性水介質(zhì)中形成水凝膠并迅速溶脹而無(wú)溶解，并在放在堿性水介質(zhì)中時(shí)超時(shí)緩慢消溶脹。
實(shí)施例9將約15克Brookfield粘度為2173的71％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(zhì)(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時(shí)并表征溶脹性質(zhì)。在該脆性固體與酸性水介質(zhì)接觸2小時(shí)之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約62倍。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水介質(zhì)(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時(shí)的消溶脹。消溶脹在下表4中量化，其中將溶脹比根據(jù)與脆性固體在酸化水介質(zhì)中溶脹之前的原始尺寸的比較而計(jì)算，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表4
即，所形成的脆性固體在酸性水介質(zhì)中形成水凝膠并迅速溶脹而無(wú)溶解，并在放在堿性水介質(zhì)中時(shí)超時(shí)緩慢消溶脹。
實(shí)施例10將約15克Brookfield粘度為2390的74％脫乙酰化度脫乙酰殼多糖溶解在1升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。將該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(zhì)(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時(shí)并表征溶脹性。在該脆性固體與酸性水介質(zhì)接觸2小時(shí)之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約57倍。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水介質(zhì)(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時(shí)的消溶脹。消溶脹在下表5中量化，其中將溶脹比與在酸化水介質(zhì)中溶脹之前的原始脆性固體尺寸進(jìn)行比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表5
即，所形成的脆性固體在酸性水介質(zhì)中形成水凝膠并迅速溶脹而無(wú)溶解，并在放在堿性水介質(zhì)中時(shí)超時(shí)緩慢消溶脹。
實(shí)施例11將約15克Brookfield粘度為3460的72％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(zhì)(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時(shí)并表征溶脹性質(zhì)。在該脆性固體與酸性水介質(zhì)接觸2小時(shí)之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約55倍。該溶脹樣品隨后轉(zhuǎn)移到堿性水介質(zhì)(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時(shí)的消溶脹。消溶脹在下表6中量化，其中將溶脹比與在酸化水介質(zhì)中溶脹之前的原始脆性固體尺寸進(jìn)行比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表6
即，所形成的脆性固體在酸性水介質(zhì)中形成水凝膠并迅速溶脹而無(wú)溶解，并在放在堿性水介質(zhì)中時(shí)超時(shí)緩慢消溶脹。
實(shí)施例12將各種藥物與本發(fā)明的聚合物共混物混合，首先，將藥物溶解或懸浮在脫乙酰殼多糖和選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物的酸性溶液中。這些混合物隨后干燥形成脆性固體，然后粉碎或研磨成易于加入片劑成型劑量形式中的粉末或顆粒形式。
隨著載有藥物的聚合物共混物水合并響應(yīng)酸性環(huán)境而溶脹，擴(kuò)散距離增加且藥物從水凝膠中的逃逸減緩。隨著水凝膠響應(yīng)更中性至堿性環(huán)境而消溶脹，該藥物對(duì)流釋放。
該方法的一種更簡(jiǎn)單的變型是在該藥物的酸性水溶液中預(yù)溶脹無(wú)藥物的、干水凝膠顆粒。該藥物平衡到該溶脹水凝膠基質(zhì)中。該溶脹水凝膠隨后分離并干燥，得到一種載有藥物的水凝膠粉末。作為一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該粉末可隨后口腔攝入，其中胃的酸性環(huán)境使得該藥物/聚合物共混物粉末形成一種載有藥物的水凝膠。
實(shí)施例13將各種藥物與本發(fā)明的聚合物共混物共混。通常這樣進(jìn)行，首先，形成包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物的聚合物共混物，所述第二聚合物選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。該聚合物共混物隨后粉碎形成粉末或顆粒材料。向該干燥的粉末或顆粒聚合物共混物中混入一種藥物粉末，形成干水凝膠顆粒和干藥物顆粒的一種勻質(zhì)混合物。該混合物容易加入片劑成型劑量形式中。
隨著干聚合物共混物/藥物顆粒水合并響應(yīng)酸性環(huán)境而溶脹，由于水凝膠溶脹，對(duì)藥物傳輸?shù)臄U(kuò)散耐性增加且藥物從水凝膠中的逃逸變慢。由于水凝膠響應(yīng)更中性至堿性環(huán)境，包括落入堿性范圍(即，＞pH7)的環(huán)境而消溶脹，該藥物隨著擴(kuò)散耐性的下降而更迅速釋放。下表7給出了用于說(shuō)明該性質(zhì)的組成表7
*脫乙酰殼多糖＝85％脫乙酰化；Brookfield粘度＝535cps**涂有多孔涂層的片劑；藥物釋放隨后水凝膠含量的增加而變慢，表明該水凝膠可控制速率。
表7表明，本發(fā)明的水凝膠能夠控制生物活性劑或藥物至生理環(huán)境中，尤其是至胃腸道中的釋放。
盡管本發(fā)明已根據(jù)某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，可在不背離本發(fā)明主旨的情況下進(jìn)行各種改進(jìn)、變化、省略、和替代。因此，本發(fā)明僅受限于以下權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹的聚合物共混物，包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物，其中所述脫乙酰殼多糖和第二聚合物不共價(jià)或離子交聯(lián)，且其中所述聚合物共混物通過(guò)將脫乙酰殼多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，將所述酸性聚合物共混物水溶液脫水，并從中回收所述聚合物共混物而制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖與所述第二聚合物的重量比為約1∶4-10∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的聚合物共混物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖被50-95％脫乙?；褺rookfield粘度是約100cps-10,000cps。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的聚合物共混物，其中所述酸性水溶液中的酸選自乙酸、檸檬酸、氫氯酸及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的聚合物共混物，其中所述酸在所述酸性水溶液中的濃度為約0.5-11M。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的聚合物共混物，其中所述酸是乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物，且其中所述乙酸濃度為約1-2M。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物是纖維素酯，且其中所述乙酸濃度為約8-11M。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度是約440cps-3640cps。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3的聚合物共混物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)為約1,000-4,000,000。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3的聚合物共混物，其中將pH控制添加劑或賦形劑與所述聚合物共混物混合以改變所述聚合物共混物的溶脹和消溶脹性能。
13.一種在暴露于水性條件時(shí)在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹的聚合物共混物藥物組合物，包含與聚合物共混物結(jié)合的有效量的藥物，所述聚合物共混物包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物，其中所述脫乙酰殼多糖和第二聚合物不共價(jià)或離子交聯(lián)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述聚合物共混物通過(guò)將脫乙酰殼多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，將所述酸性聚合物共混物水溶液脫水，并回收所述聚合物共混物而制成。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖與所述第二聚合物的重量比為約1∶4-10∶1。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15的聚合物共混物藥物組合物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮s，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-15的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖被50-95％脫乙?；褺rookfield粘度是約100cps-10,000cps。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結(jié)合是將所述藥物、所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成包含藥物的含水聚合物共混物，并將包含藥物的所述含水聚合物共混物脫水形成包含藥物的顆粒聚合物共混物，然后研磨包含藥物的所述顆粒聚合物共混物。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結(jié)合是將所述聚合物共混物在包含所述藥物的酸性溶液中溶脹，平衡所述溶脹聚合物共混物和所述藥物，然后將包含所述藥物的所述溶脹聚合物共混物脫水。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結(jié)合是將顆粒形式的所述藥物與顆粒形式的所述聚合物共混物混合。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度是約440cps-3640cps。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的聚合物共混物藥物組合物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)為約1,000-4,000,000。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種包含聚合物共混物，通過(guò)將脫乙酰殼多糖和第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成含水聚合物共混物，將所述含水聚合物共混物脫水，并回收所述聚合物共混物而制成。第二聚合物可選自聚醚二醇(包括聚乙二醇)，纖維素酯(包括乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(包括葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。這些聚合物共混物在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹。該技術(shù)對(duì)于將生物化學(xué)物質(zhì)或藥物分配到周圍環(huán)境，尤其是存在于胃腸道的環(huán)境中是有價(jià)值的。由于本發(fā)明的各種聚合物共混物沒(méi)有共價(jià)或離子交聯(lián)而是物理結(jié)合，該物理共混物中的每種聚合物保持其原始化學(xué)結(jié)構(gòu)并因此對(duì)口服或其它給藥路徑是安全的。
文檔編號(hào)C08L101/00GK1399655SQ00815538
公開(kāi)日2003年2月26日 申請(qǐng)日期2000年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者G·M·贊特納, J－S·巴克, F·劉 申請(qǐng)人:麥克羅梅德公司