專利名稱：抗菌性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌性組合物。更詳細(xì)地說，是涉及用于治療齲齒的牙科用抗菌性組合物，特別是能殺死附著在牙齒上的致齲菌或抑制致齲菌繁殖，而且用于增強(qiáng)牙科粘接材料、牙科粘固材料、填充用復(fù)合樹脂、填充用復(fù)合物等的粘合性的粘合性抗菌性組合物。
另外，該公報(bào)記載的抗菌性組合物，還存在著室溫下長(zhǎng)期保存的期間發(fā)生變色，特別是隨著保存溫度升高，組合物會(huì)逐漸發(fā)黑的問題。所以，用室溫下長(zhǎng)期保存后的該組合物補(bǔ)牙時(shí)，接合部(邊緣部)變成褐色，無法達(dá)到審美效果良好的治療效果。此外，不僅存在上述變色問題，而且對(duì)牙質(zhì)的粘合性也隨著保存時(shí)間的增長(zhǎng)而不斷下降，所以需要進(jìn)一步改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
本發(fā)明想要解決的問題是，提供抗菌性進(jìn)一步提高，而且即使長(zhǎng)期保存或加溫時(shí)很少發(fā)生變色和粘合性下降的儲(chǔ)存穩(wěn)定性優(yōu)良的抗菌性組合物。
本發(fā)明人以特開平8-157318號(hào)公報(bào)記載的抗菌性組合物為基礎(chǔ)，以提高抗菌性以及改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性為目的，進(jìn)一步悉心研究的結(jié)果，令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過在含有抗菌性鹽化合物、含酸性基團(tuán)的可聚合單體、親水性可聚合單體以及水的抗菌性組合物中，進(jìn)一步配合選自堿金屬氫氧化物類、不含芳香族基團(tuán)的強(qiáng)堿酸鹽類、以及脂肪族胺類的堿性化合物，解決了上述課題，從而完成了本發(fā)明。
又例如氯化十二烷基吡啶鎓、溴化十二烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基吡啶鎓、十六烷基吡啶鎓乙酸鹽、十六烷基吡啶鎓丙酸鹽、以及通式(III)表示的各種抗菌性吡啶鎓鹽化合物。 R1＝H，CH3R2＝H，CH3Y＝OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，Cl，Br，COOH，OH，CNZ＝F，Cl，Br，I，1/2PO4，1/2SO4，CH3-SO3，CH3COOn＝1～30的整數(shù)m＝1～30的整數(shù)p＝1～30的整數(shù)q＝1～30的整數(shù)在這些化合物中，分子內(nèi)具有碳鏈長(zhǎng)10～20個(gè)的烷基和亞烷基的化合物，由于抗菌性好，所以優(yōu)選使用?？咕赃拎ゆf鹽化合物與含酸性基團(tuán)的可聚合單體共存時(shí)表現(xiàn)出更好的抗菌性，所以也優(yōu)選使用。本發(fā)明中，進(jìn)而優(yōu)選使用分子內(nèi)具有可聚合基團(tuán)的含可聚合基團(tuán)的抗菌性鹽化合物。含可聚合基團(tuán)的抗菌性鹽化合物可聚合固化，并在聚合固化后可有效地阻止細(xì)菌由粘合界面的侵入。與使用不含可聚合基團(tuán)的抗菌性鹽化合物時(shí)的情況比較，使用含可聚合基團(tuán)抗菌性鹽化合物，可得到對(duì)牙質(zhì)粘合性優(yōu)良的抗菌性組合物。
上述的抗菌性鹽化合物中，特別是以溴化甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶鎓(以下，略作MDPB)為代表的通式(IV)表示的甲基丙烯酸類抗菌性吡啶鎓鹽，因易于制備，所以優(yōu)選使用。 Z＝Cl，Br，In＝12～25的整數(shù)

圖1給出了甲基丙烯酸類抗菌性吡啶鎓鹽合成方法的一例，但合成方法并不特殊地限定于圖1記載的方法。圖1記載的酯化和鹵化過程中使用的試劑，只要是常用的試劑，都可不加任何限制地使用。另外，也可使用甲基丙烯酸經(jīng)鹵化或甲苯磺?；忍幚淼念A(yù)活化物。
這些抗菌性鹽化合物可單獨(dú)一種或幾種配合起來使用。這些抗菌性鹽化合物的配合量如果太少，其抗菌性有時(shí)不能顯現(xiàn)出來，相反，如果配合量過多，粘合性有時(shí)會(huì)下降。這些抗菌性鹽化合物的配合量，通常為組合物總量的0.01～25重量％，優(yōu)選0.1～15重量％，更優(yōu)選1～10重量％的范圍。
本發(fā)明使用的含酸性基團(tuán)的可聚合單體(b)是獲得對(duì)牙質(zhì)的優(yōu)良粘合性所必需的。這種含酸性基團(tuán)的可聚合單體，例如至少具有一個(gè)以上磷酸基、焦磷酸基、羧酸基或磺酸基等酸性基團(tuán)，并且具有丙烯?；?、甲基丙烯酰基、乙烯基、苯乙烯基等可聚合不飽和基團(tuán)的可聚合單體。以下給出了該化合物的具體例子。在本發(fā)明中，(甲基)丙烯基表示包括甲基丙烯基和丙烯基兩者。
含磷酸基的可聚合單體，例如2-(甲基)丙烯酰氧基乙基二氫磷酸酯、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基二氫磷酸酯、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基二氫磷酸酯、5-(甲基)丙烯酰氧基戊基二氫磷酸酯、6-(甲基)丙烯酰氧基己基二氫磷酸酯、7-(甲基)丙烯酰氧基庚基二氫磷酸酯、8-(甲基)丙烯酰氧基辛基二氫磷酸酯、9-(甲基)丙烯酰氧基壬基二氫磷酸酯、10-(甲基)丙烯酰氧基癸基二氫磷酸酯、11-(甲基)丙烯酰氧基十一烷基二氫磷酸酯、12-(甲基)丙烯酰氧基十二烷基二氫磷酸酯、16-(甲基)丙烯酰氧基十六烷基二氫磷酸酯、20-(甲基)丙烯酰氧基二十烷基二氫磷酸酯、二[2-(甲基)丙烯酰氧基乙基]氫磷酸酯、二[4-(甲基)丙烯酰氧基丁基]氫磷酸酯、二[6-(甲基)丙烯酰氧基己基]氫磷酸酯、二[8-(甲基)丙烯酰氧基辛基]氫磷酸酯、二[9-(甲基)丙烯酰氧基壬基]氫磷酸酯、二[10-(甲基)丙烯酰氧基癸基]氫磷酸酯、1，3-二(甲基)丙烯酰氧基丙基-2-二氫磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基氫磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基-2’-溴乙基氫磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基磷酸酯等，特開平3-294286號(hào)公報(bào)記載的(5-甲基丙烯氧基)戊基-3-膦酰基丙酸鹽、(6-甲基丙烯氧基)己基-3-膦?；狨?、(10-甲基丙烯氧基)癸基-3-膦?；狨?、(6-甲基丙烯氧基)己基-3-膦?；宜狨?、(10-甲基丙烯氧基)癸基-3-膦酰基乙酸酯等，特開昭62-281885號(hào)公報(bào)記載的2-甲基丙烯酰氧基乙基(4-甲氧基苯基)氫磷酸酯、2-甲基丙烯酰氧基丙基(4-甲氧基苯基)氫磷酸酯等，還有特開昭52-113089號(hào)公報(bào)、特開昭53-67740號(hào)公報(bào)、特開昭53-69494號(hào)公報(bào)、特開昭53-144939號(hào)公報(bào)、特開昭58-128393號(hào)公報(bào)、特開昭58-192891號(hào)公報(bào)例示的含磷酸基的可聚合單體，以及它們的酰氯化物。
含焦磷酸基可聚合單體，例如焦磷酸二[2-(甲基)丙烯酰氧基乙基]、焦磷酸二[4-(甲基)丙烯酰氧基丁基]、焦磷酸二[6-(甲基)丙烯酰氧基己基]、焦磷酸二[8-(甲基)丙烯酰氧基辛基]、焦磷酸二[10-(甲基)丙烯酰氧基癸基]等，以及它們的酰氯化物。
含羧酸基的可聚合單體，例如馬來酸、甲基丙烯酸、4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丁氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基己氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基辛氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基癸氧基羰基苯二甲酸，以及它們的酸酐；5-(甲基)丙烯?；被旎姿?、6-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-己烷二甲酸、8-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-辛烷二甲酸、10-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-癸烷二甲酸、11-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-十一烷二甲酸等，以及它們的酰氯化物。
含磺酸基的可聚合單體，例如2-(甲基)丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、苯乙烯磺酸、2-磺基乙基(甲基)丙烯酸酯等。其中，使用含磷酸基的可聚合單體時(shí)，由于對(duì)牙質(zhì)的粘合性非常好，所以優(yōu)選使用。
這些含酸性基團(tuán)的可聚合單體可單獨(dú)一種或幾種組合使用。這些含酸性基團(tuán)的可聚合單體的配合量過少或過多時(shí)，會(huì)使對(duì)牙質(zhì)粘合性下降，所以這些含酸性基團(tuán)的可聚合單體，通常為抗菌性組合物總量的0.1～50重量％，優(yōu)選1～40重量％，更優(yōu)選5～30(重量)％的范圍。
本發(fā)明使用的親水性可聚合單體(c)，優(yōu)選25℃時(shí)對(duì)水的溶解度在10重量％以上，更優(yōu)選在30重量％以上，具體如2-羥基乙基(甲基)丙烯酸酯、2-羥基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-羥基丙基(甲基)丙烯酸酯、1，3-二羥基丙基(甲基)丙烯酸酯、2，3-二羥基丙基(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、2-羥基乙基(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(亞乙氧基的數(shù)目在9以上)等。
這些親水性可聚合單體可單獨(dú)一種或幾種組合使用。這些親水性可聚合單體的配合量過少或過多時(shí)，對(duì)牙質(zhì)粘合性下降，所以親水性可聚合單體通常為抗菌性組合物總量的5～95重量％，優(yōu)選10～90重量％，更優(yōu)選15～70重量％的范圍。
本發(fā)明使用的水(d)本質(zhì)上不得含有對(duì)抗菌性以及對(duì)牙齒和修復(fù)材料的粘合強(qiáng)度造成不良影響的雜質(zhì)，優(yōu)選使用蒸餾水或離子交換水。水的配合量過少或過多時(shí)，有時(shí)會(huì)使得抗菌性和粘合性下降，所以水通常為抗菌性組合物總量的0.1～80重量％，優(yōu)選1-75重量％，更優(yōu)選10～60重量％的范圍。
在本發(fā)明中，為了提高抗菌性和改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性，使用選自堿金屬氫氧化物類、不含芳香族基團(tuán)的強(qiáng)堿酸鹽類、以及脂肪族胺類的堿性化合物(e)。該堿性化合物最好是與上述含酸性基團(tuán)的可聚合單體形成可溶于水的鹽，該鹽于25℃時(shí)在水中的溶解度通常在5重量％以上。這類的堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等。不含芳香族基團(tuán)的強(qiáng)堿酸鹽類優(yōu)選使用碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲酸鈉、草酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、硼酸鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等堿金屬和pKa在3以上的弱酸形成的強(qiáng)堿酸鹽類。
另外，脂肪族胺類為脂肪族伯胺、脂肪族仲胺和脂肪族叔胺中的任一種脂肪族胺，其中優(yōu)選使用脂肪族叔胺。這類的脂肪族叔胺優(yōu)選使用三甲胺、三乙胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丁基二乙醇胺、N-十二烷基二乙醇胺、三乙醇胺、(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(3-二甲基氨基)丙基甲基丙烯酸酯、(4-二甲基氨基)丁基甲基丙烯酸酯、(6-二甲基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(10-二甲基氨基)癸基甲基丙烯酸酯、N-甲基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺三甲基丙烯酸酯等。
其中，脂肪族胺與組合物中的含酸性基團(tuán)的可聚合單體、特別是與含磷酸基的可聚合單體形成穩(wěn)定的水溶性鹽，且該鹽也對(duì)牙質(zhì)具有優(yōu)良的粘合性，所以優(yōu)選使用。進(jìn)而，優(yōu)選(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(6-二甲基氨基)己基甲基丙烯酸酯、N-甲基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺二甲基丙烯酸酯等含可聚合基團(tuán)的脂族叔胺。
這些堿性化合物可單獨(dú)一種或幾種組合使用。另外，對(duì)這些堿性化合物的配合量并沒有特別限定，如果過少，其抗菌性和儲(chǔ)存的穩(wěn)定性有時(shí)會(huì)下降，相反，如果過多配合，粘合性有時(shí)會(huì)下降。因此，堿性化合物通常為抗菌性組合物的0.01～20重量％，優(yōu)選0.5～10重量％，更優(yōu)選2～7重量％的范圍。進(jìn)而，在抗菌性組合物中配合堿性化合物，并使抗菌性組合物的pH為1.5～4.5，更優(yōu)選是pH為1.8～3.5的范圍。
將本發(fā)明的抗菌性組合物涂覆到齒面上后，用牙科用空氣沖洗器等弄薄時(shí)，為使覆蓋在上面的材料，例如牙科用粘接材料、牙科用膠合材料以及牙科用復(fù)合材料等同時(shí)固化，聚合引發(fā)劑雖非一定必要，但手術(shù)者在本發(fā)明的抗菌性組合物過多殘留時(shí)、或?yàn)榱藢⒈景l(fā)明的抗菌性組合物作為粘合劑使用而涂覆5μm以上厚度等時(shí)，為了維持或提高粘合強(qiáng)度，最好配合聚合引發(fā)劑。
作為這類的聚合引發(fā)劑，可以配合已知的聚合引發(fā)劑，例如α-二酮類、縮酮類、噻噸酮類、?；⒀趸镱?、香豆素類、鹵代甲基取代-s-三嗪衍生物、有機(jī)過氧化物等。
α-二酮類有樟腦醌、聯(lián)苯酰、2，3-戊二酮等?？s酮類有芐基二甲基縮酮、芐基二乙基縮酮等。噻噸酮類有2-氯噻噸酮、2，4-二乙基噻噸酮等。?；⒀趸镱惱?，4，6-三甲基苯甲?；交⒀趸铩?，6-二甲氧基苯甲?；交⒀趸?、2，6-二氯苯甲?；交⒀趸?、2，3，5，6-四甲基苯甲?；交⒀趸?、苯甲?；?二(2，6-二甲基苯基)膦酸鹽、2，4，6-三甲基苯甲?；已趸交⒀趸铩⒓疤毓?-57916號(hào)公報(bào)公開的水溶性?；⒀趸锏?。
香豆素類有3，3’-羰基二(7-二乙基氨基)香豆素、3-(4-甲氧基苯甲酰基)香豆素、3-噻吩甲?；愣顾氐忍亻_平10-245525號(hào)公報(bào)記載的化合物。鹵代甲基取代-s-三嗪衍生物有2，4，6-三(三氯甲基)-s-三嗪、2，4，6-三(三溴甲基)-s-三嗪、2-甲基-4，6-二(三氯甲基)-s-三嗪等特開平10-245525號(hào)公報(bào)記載的化合物。
有機(jī)過氧化物例如二?；^氧化物類、過氧化酯類、二烷基過氧化物類、過氧化縮酮類、酮過氧化物類、氫過氧化物類等。具體來說，二?；^氧化物類有苯甲酰基過氧化物、2，4-二氯苯甲?；^氧化物、間甲苯甲酰基過氧化物等。過氧化酯類有過苯甲酸叔丁酯、過間苯二甲酸二叔丁酯、2，5-二甲基-2，5-二(苯甲酰基過氧)己烷、叔丁基過氧化-2-乙基己酸酯、叔丁基過氧化異丙基甲酸酯等。二烷基過氧化物類例如二異丙苯基過氧化物、二叔丁基過氧化物、月桂?；^氧化物等。過氧化縮酮類例如1，1-二(叔丁基過氧)3，3，5-三甲基環(huán)己烷、1，1-二(叔丁基過氧)環(huán)己烷、1，1-二(叔己基過氧)環(huán)己烷等。酮過氧化物類例如過氧化丁酮、過氧化環(huán)己酮、過氧化乙酰乙酸甲酯等。氫過氧化物類例如叔丁基氫過氧化物、異丙基苯氫過氧化物、對(duì)二異丙基苯氫過氧化物等。
這些聚合引發(fā)劑可單獨(dú)一種或幾種組合使用。這些聚合引發(fā)劑的配合量通常為本發(fā)明抗菌性組合物總量的0.01～10重量％，優(yōu)選0.05～5重量％，更優(yōu)選0.1～3重量％的范圍。
以提高粘合性、固化特性、機(jī)械強(qiáng)度為目的，在本發(fā)明的抗菌性組合物中也可以配合上述含酸性基團(tuán)的可聚合單體和親水性可聚合單體以外的可聚合單體。這類可聚合單體例如α-氰基丙烯酸、(甲基)丙烯酸、α-鹵代丙烯酸、巴豆酸、肉桂酸、山梨酸、馬來酸、衣康酸等的酯類，以及(甲基)丙烯酰胺衍生物、乙烯酯類、乙烯醚類、單-N-乙烯衍生物、苯乙烯衍生物等。其中，優(yōu)選(甲基)丙烯酸酯。
本發(fā)明中可應(yīng)用的可聚合單體的例子如以下所示，具有一個(gè)烯屬性雙鍵的單體表示為單官能性單體，并按照烯屬性雙鍵的數(shù)目，依次類推為雙官能性單體、三官能性單體等。
單官能性單體甲基(甲基)丙烯酸酯、乙基(甲基)丙烯酸酯、丙基(甲基)丙烯酸酯、異丙基(甲基)丙烯酸酯、丁基(甲基)丙烯酸酯、異丁基(甲基)丙烯酸酯、芐基(甲基)丙烯酸酯、月桂基(甲基)丙烯酸酯、2，3-二溴丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基甲硅烷、11-甲基丙烯酰氧基十一烷基三甲氧基甲硅烷等。
雙官能性單體乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三甘醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，10-癸二醇二(甲基)丙烯酸酯、雙酚A二縮水甘油基(甲基)丙烯酸酯、2，2-二[4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基苯基]丙烷、2，2-二[4-(甲基)丙烯酰氧基聚乙氧基苯基]丙烷、2，2-二[4-[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基]苯基]丙烷、1，2-二[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基]乙烷、季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、1，2-二[3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基]乙烷、[2，2，4-三甲基六亞甲基二(2-氨基甲酰氧基乙基)]二甲基丙烯酸酯、1，3-二(甲基)丙烯酰氧基-2-羥基丙烷等。
三官能性以上單體三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、四羥甲基甲烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、N，N’-(2，2，4-三甲基六亞甲基)二[2-(氨基羧基)丙烷-1，3-二醇]四甲基丙烯酸酯、1，7-二丙烯酰氧基-2，2，6，6-四丙烯酰氧基甲基-4-氧庚烷等。
這些可聚合單體可單獨(dú)一種或幾種組合使用。這些可聚合單體的配合量過多時(shí)，會(huì)降低對(duì)牙質(zhì)的粘合性，所以通常為抗菌性組合物總量的50重量％以下，優(yōu)選30重量％以下的范圍。
進(jìn)而，以輔助抗菌性鹽化合物、含酸性基團(tuán)的可聚合單體、親水性可聚合單體以及聚合引發(fā)劑等的溶解性為目的，可以配合揮發(fā)性的有機(jī)溶劑。這類的揮發(fā)性有機(jī)溶劑通常優(yōu)選常壓時(shí)的沸點(diǎn)在150℃以下，特別優(yōu)選沸點(diǎn)在100℃以下的有機(jī)溶劑，例如乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇等醇類，丙酮、丁酮等酮類，乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯等酯類化合物，1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氫呋喃等醚類，庚烷、己烷、甲苯等烴類化合物，以及三氯甲烷、二氯甲烷等鹵代烴類化合物等。其中，優(yōu)選乙醇、丙酮等水溶性的揮發(fā)性溶劑。
這些揮發(fā)性有機(jī)溶劑可單獨(dú)一種或幾種組合使用。這些揮發(fā)性有機(jī)溶劑的配合量通常為本發(fā)明的抗菌性組合物總量的50重量％以下，優(yōu)選30重量％以下的范圍。配合在本發(fā)明抗菌性組合物中的這些揮發(fā)性溶劑，為了不損害粘合性，最好在涂覆到牙質(zhì)后，用牙科用空氣沖洗器將其蒸散。
在本發(fā)明的抗菌性組合物中，根據(jù)需要也可以添加阻聚劑、著色劑、熒光劑、紫外線吸收劑等。另外，以賦予牙質(zhì)的耐酸性為目的，也可以配合氟化鈉、氟化鋰、單氟磷酸鈉、十六烷胺氫氟酸鹽等可釋放出氟離子的已知氟化合物。
為了提高操作性、涂覆性、流動(dòng)性、機(jī)械強(qiáng)度，在本發(fā)明的抗菌性組合物中還可以配合填料。這類的填料可使用無機(jī)填料或有機(jī)填料以及它們的復(fù)合物。無機(jī)填料有硅石，或高嶺土、粘土、絹云母、云母等以硅石為基材的礦物質(zhì)，以硅石為基材并含有Al2O3、B2O3、TiO2、ZrO2、BaO、La2O3、SrO2、CaO、P2O5等的陶瓷或玻璃材料，特別是鑭玻璃、鋇玻璃、鍶玻璃、鈉玻璃、鋰硼硅酸鹽玻璃、鋅玻璃、氟鋁硼硅酸鹽玻璃、硼硅酸鹽玻璃、生物玻璃等。另外，還優(yōu)選結(jié)晶石英、羥基磷灰石、氧化鋁、氧化鈦、氧化釔、氧化鋯、磷酸鈣、硫酸鋇、氫氧化鋁等。有機(jī)填料有聚甲基丙烯酸甲酯、多官能甲基丙烯酸酯的聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚氯乙烯、氯丁橡膠、丁腈橡膠、丁苯橡膠等有機(jī)樹脂。另外，還有將無機(jī)填料分散在上述有機(jī)樹脂中，或用上述有機(jī)樹脂包覆無機(jī)填料的無機(jī)/有機(jī)復(fù)合填料等。
為了調(diào)整本發(fā)明抗菌性組合物的操作性、涂覆性、流動(dòng)性、機(jī)械強(qiáng)度，這些填料根據(jù)需要也可以用有機(jī)硅烷偶合劑等已知的表面處理劑預(yù)先進(jìn)行表面處理后再使用。這類的表面處理劑，例如乙烯基三甲氧基甲硅烷、乙烯基三乙氧基甲硅烷、乙烯基三氯甲硅烷、乙烯基三(β-甲氧基乙氧基)甲硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-環(huán)氧丙氧基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-巰基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基甲硅烷等。
這些填料可單獨(dú)一種或幾種組合使用。添加的填料量通常為本發(fā)明抗菌性組合物總量的30重量％以下，優(yōu)選15重量％以下的范圍。更優(yōu)選將平均粒徑0.001～50μm范圍的填料均勻地分散。
本發(fā)明的抗菌性組合物，通常用來抑制牙齒上的致齲菌的繁殖或殺死這些菌，以及用作增強(qiáng)牙科用粘接材料、樹脂粘固劑、玻璃離聚物粘固劑、磷酸鋅粘固劑、聚羧酸酯粘固劑、硅酸鹽粘固劑等粘合材料的粘合性的粘合性底料。另外，也可以用作填補(bǔ)小窩縫隙的彌合材料、齒根面以及鄰接齒部分的涂層材料、粘合牙科用復(fù)合樹脂或填充用復(fù)合物與牙質(zhì)的粘合底料或粘合劑。
另外，本發(fā)明的抗菌性組合物不僅可用于粘合牙質(zhì)等的硬質(zhì)組織，也可以用于粘接金屬、陶瓷、復(fù)合固化物等的齒冠修復(fù)材料，此外還可以與市售的牙科用金屬底料、陶瓷粘接用的底料、酸蝕刻劑、次氯酸鹽等齒面清潔劑等組合起來使用。
下面結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。有關(guān)的簡(jiǎn)稱和縮寫如下。
CPC氯化十六烷基吡啶MDPB溴化12-甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶鎓MHPC氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶鎓MHAC氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基三甲基銨MPHC氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基三甲基鏻TMBEA氯化三甲基芐基銨[含酸性基團(tuán)的可聚合單體]MDP10-甲基丙烯酰氧基癸基二氫磷酸酯
MEPP2-甲基丙烯酰氧基乙基苯基膦酸MA馬來酸[親水性可聚合單體]HEMA2-羥基乙基甲基丙烯酸酯9G聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(氧亞乙基的數(shù)目是9)[堿性化合物]DMAEMA(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯DEAHMA(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯DPAEMA(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯TEA三乙醇胺NaHCO3碳酸氫鈉LiOH氫氧化鋰H2KPO4磷酸二氫鉀DEPTN，N-二(2-羥基乙基)對(duì)甲苯胺DMAB4-N，N-二甲基氨基二苯甲酮DMPTN，N-二甲基對(duì)甲苯胺[聚合引發(fā)劑]CQ樟腦醌TMDPO氧化2，4，6-三甲基苯甲?；交其他]BHT2，6-二叔丁基羥基甲苯GDM1，3-二甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙烷PDM1，2-二(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)乙烷RE-106紅色106號(hào)(顏料)BU-1藍(lán)色1號(hào)(顏料)
即，使用微孔板，將100μl試樣和100μl菌液快速混合，20秒后用BHI溶液將混合液稀釋到1/1000。取1/1000稀釋的混合液100μl，接種到預(yù)先制好的BHI瓊脂培養(yǎng)基(日水制藥制)的平板中，用Conradi涂布棒均勻涂布。然后，將平板于37℃恒溫箱中好氧培養(yǎng)48小時(shí)。另外，作為對(duì)照，用滅菌水替代試樣進(jìn)行同樣的抗菌試驗(yàn)?？咕允峭ㄟ^求得BHI瓊脂培養(yǎng)基中形成的菌落數(shù)，用下述式算出滅菌率來進(jìn)行評(píng)價(jià)。 [粘合試驗(yàn)]將牛前齒用#1000金剛砂砂紙(日本砂紙(株)制)平滑地濕潤(rùn)研磨后，使釉質(zhì)表面或象牙質(zhì)表面露出來，然后用牙科用空氣沖洗器將表面水吹散。在露出的釉質(zhì)表面或象牙質(zhì)表面上貼上開有直徑3mm的孔的約150μm厚的膠帶，將實(shí)施例1的抗菌性組合物用筆涂覆在開孔部分，放置30秒后，用空氣沖洗器使抗菌性組合物干燥至不流動(dòng)的程度。然后，在其上面用筆涂覆大約100μm厚的光聚合型牙科用粘接材料“clearfilmega bond”(Kuraray公司制)層，用牙科用光照燈“Litel II”(群馬牛尾電氣(株)制)光照10秒，使其固化。然后，在其上面再鋪上市售的光聚合型牙科用復(fù)合樹脂“clearfill AP-X”(Kuraray公司制)，然后覆蓋由Eval(注冊(cè)商標(biāo)，Kuraray公司制)構(gòu)成的膜，在其上面壓上玻璃載片，用上述光照燈照射40秒，使其固化。
用市售的牙科用樹脂粘固劑“Panavia 21”(Kuraray公司制)將不銹鋼棒粘接在上述固化面上，30分鐘后將試驗(yàn)片放到37℃水中浸漬24小時(shí)，測(cè)定粘合強(qiáng)度。粘合強(qiáng)度的測(cè)定使用萬能試驗(yàn)儀(Instron制)，在十字頭速度(cross head speed)為2mm/分鐘的條件下測(cè)定抗拉粘合強(qiáng)度。各粘合強(qiáng)度的測(cè)定值，用8個(gè)試驗(yàn)片測(cè)定值的平均值表示。[儲(chǔ)存穩(wěn)定性試驗(yàn)](1)變色試驗(yàn)將實(shí)施例1的抗菌性組合物于50℃恒溫箱中保存一個(gè)月后，取200μl放入直徑1.4mm、深2mm、厚1mm的無色透明的玻璃容器內(nèi)，用色差儀(日本電色工業(yè)制)測(cè)定L*值和B*值。另外，剛制備好的試樣也進(jìn)行同樣的測(cè)定，從這些測(cè)定結(jié)果中算出ΔL*值和ΔB*值。再用肉眼觀察變色的程度。(2)粘合試驗(yàn)將實(shí)施例1的抗菌性組合物在50℃的恒溫箱中保存一個(gè)月后，依照上述粘合試驗(yàn)法測(cè)定牛齒牙質(zhì)的抗拉粘合強(qiáng)度。實(shí)施例2、3配制實(shí)施例1的抗菌性組合物中去除MDPB，分別代之以CPC或MHPC的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表1所示。比較例1～3配制實(shí)施例1～3的抗菌性組合物中去除DMAEMA，分別代之以堿性化合物芳香族胺(DEPT)的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表1所示。比較例4配制實(shí)施例1的抗菌性組合物中去除DMAEMA的抗菌性組合物。用這種抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表1所示。比較例5配制實(shí)施例1的抗菌性組合物中去除MDPB的組合物。用這種抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表1所示。
表1

如表1所示，使用由抗菌性吡啶鎓鹽化合物、MDP、HEMA、蒸餾水以及DMAEMA組成的抗菌性組合物(實(shí)施例1～3)，即使是濃度為2％時(shí)，也能將變異菌完全殺死。而且這些抗菌性組合物粘合性好，即使在50℃的恒溫箱中保存一個(gè)月之后，用肉眼也看不到變色，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也幾乎沒有下降。與此相反，使用配有堿性化合物芳香族胺DEPT的抗菌性組合物(比較例1～3)，濃度為2％時(shí)不能完全殺死變異菌，而且如果在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月，則急劇變色，由無色變成深褐色，同時(shí)對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也明顯下降。而使用不含堿性化合物的抗菌性組合物(比較例4)，即使?jié)舛葹?％時(shí)，也不能完全殺死變異菌，再在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月時(shí)，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也顯著下降。另外，使用不含抗菌性吡啶鎓鹽化合物的組合物(比較例5)，即使?jié)舛葹?0％時(shí)，也不能完全殺死細(xì)菌。實(shí)施例4～9、比較例6、7如表2所示，分別配制由MDPB、MDP、HEMA、蒸餾水、TMDPO以及堿性化合物組成的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表2所示。比較例8配制實(shí)施例4的抗菌性組合物中去除DMAEMA的抗菌性組合物。用這種抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表2所示表2

如表2所示，使用由MDPB、MDP、HEMA、蒸餾水、TMDPO以及脂肪族胺、堿金屬的氫氧化物或強(qiáng)堿酸鹽組成的抗菌性組合物(實(shí)施例4～9)時(shí)，相對(duì)于組合物的總量，即使MDPB的配合量約為3重量％，在濃度為5％時(shí)也能將變異菌完全殺死。而且這些抗菌性組合物粘合性好，即使在50℃的恒溫箱中保存一個(gè)月之后，用肉眼也看不到變色，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也幾乎沒有下降。與此相反，使用配有堿性化合物芳香族胺DEPT或DMAB的抗菌性組合物(比較例6、7)時(shí)，濃度為5％時(shí)不能完全殺死變異菌，而且如果在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月，則急劇變色，由無色變成深褐色，同時(shí)對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也明顯下降。而使用不含堿性化合物的抗菌性組合物(比較例8)時(shí)，即使?jié)舛葹?0％時(shí)，也不能完全殺死變異菌，再在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月時(shí)，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也顯著下降。實(shí)施例10～13如表3所示，分別配制由MHPC、含酸性基團(tuán)的可聚合單體、親水性可聚合單體、蒸餾水、CQ、BHT以及DPAEMA組成的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表3所示。比較例9～12配制實(shí)施例10～13的抗菌性組合物中去除DMAEMA，分別代之以芳香族胺DEPT的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表3所示。比較例13配制實(shí)施例10的抗菌性組合物中去除堿性化合物(DMAEMA)的抗菌性組合物。用這種抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表3所示表3

如表3所示，使用由MHPC、含酸性基團(tuán)的可聚合單體、親水性可聚合單體、蒸餾水、CQ、BHT以及DPAEMA組成的抗菌性組合物(實(shí)施例10～13)時(shí)，即便濃度為1％時(shí)，也能將變異菌完全殺死。而且這些抗菌性組合物粘合性好，即使在50℃的恒溫箱中保存一個(gè)月之后，仍保持著由CQ引起的淡黃色，用肉眼看不到變色，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也幾乎沒有下降。與此相反，使用配有堿性化合物芳香族胺DEPT的抗菌性組合物(比較例9～12)時(shí)，濃度為2％時(shí)也不能完全殺死變異菌，而且如果在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月時(shí)，則急劇變色，由淡黃色變成深褐色，同時(shí)對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也明顯下降。而使用不含堿性化合物的抗菌性組合物(比較例13)時(shí)，即使?jié)舛葹?％時(shí)，也不能完全殺死變異菌，再在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月時(shí)，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也顯著下降。實(shí)施例14～18如表4所示，分別配制由抗菌性鹽化合物MHAC、MPHC、MDPB或TMBEA、含酸性基團(tuán)的可聚合單體MDP、親水性可聚合單體HEMA、疏水性可聚合單體GDM或PDM、蒸餾水、TMDPO、BHT以及顏料(RE-106或BU-1)、堿性化合物DMAEMA等組成的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表4所示。比較例14～17配制實(shí)施例14、15、17或18的抗菌性組合物中去除DMAEMA，分別代之以芳香族胺DEPT或DMPT的抗菌性組合物。用這些抗菌性組合物，同實(shí)施例1一樣地測(cè)定抗菌性、粘合性以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性。結(jié)果如表4所示。
表4

如表4所示，使用含有抗菌性鹽化合物、含酸性基團(tuán)的可聚合單體、親水性可聚合單體、蒸餾水以及DMAEMA的抗菌性組合物(實(shí)施例14～18)時(shí)，濃度至少為5％以上時(shí)，可將變異菌完全殺死。而且這些抗菌性組合物粘合性好，即使在50℃的恒溫箱中保存一個(gè)月之后，仍保持著由顏料引起的顏色，用肉眼看不到變色，對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也幾乎沒有下降。與此相反，使用配有堿性化合物芳香族胺DEPT或DMPT的抗菌性組合物(比較例14～17)時(shí)，濃度在5％時(shí)無論哪種組合物也不能完全殺死變異菌，再在50℃恒溫箱中保存一個(gè)月時(shí)，則急劇變色，同時(shí)對(duì)象牙質(zhì)的粘合性也顯著下降。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明的抗菌性組合物具有強(qiáng)力的殺致齲菌或抑制致齲菌繁殖的作用、且對(duì)牙齒具有優(yōu)良的粘合性、以及儲(chǔ)存穩(wěn)定性，所以可抑制存在于牙齒的致齲菌引起的二次致齲以及細(xì)菌從粘合界面的侵入，而且能達(dá)到審美效果優(yōu)良的的牙科治療。
權(quán)利要求
1.一種抗菌性組合物，含有選自(a)抗菌性鹽化合物、(b)含酸性基團(tuán)的可聚合單體、(c)親水性可聚合單體、(d)水、(e)堿金屬氫氧化物類、不含芳香族基團(tuán)的強(qiáng)堿酸鹽類、以及脂肪族胺類的堿性化合物。
2.權(quán)利要求1所述的抗菌性組合物，其中，該抗菌性鹽化合物(a)為抗菌性吡啶鎓鹽化合物。
3.權(quán)利要求1所述的抗菌性組合物，其中，該抗菌性鹽化合物(a)為含可聚合基團(tuán)的抗菌性鹽化合物。
4.權(quán)利要求1所述的抗菌性組合物，其中，該抗菌性鹽化合物(a)為含可聚合基團(tuán)的抗菌性吡啶鎓鹽化合物。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的抗菌性組合物，其中，該堿性化合物(e)為含可聚合基團(tuán)的脂肪族叔胺。
6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的抗菌性組合物，其中，還含有(f)聚合引發(fā)劑。
全文摘要
一種抗菌性組合物,含有選自(a)抗菌性鹽化合物,(b)含酸性基團(tuán)的可聚合單體,(c)親水性可聚合單體,(d)水、(e)堿金屬氫氧化物類、不含芳香族基團(tuán)的強(qiáng)堿酸鹽類、以及脂肪族胺類的堿性化合物,該抗菌性組合物不僅抗菌性能優(yōu)良,而且即使長(zhǎng)期保存或加熱,也很少變色且粘合性也很少降低。
文檔編號(hào)C08F2/44GK1386132SQ01802146
公開日2002年12月18日 申請(qǐng)日期2001年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月22日
發(fā)明者中塚和光 申請(qǐng)人:可樂麗股份有限公司