專(zhuān)利名稱(chēng)：?jiǎn)徇鴩f酮靜脈注射液的容器的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考無(wú)。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及聚烯烴作為濕熱殺菌時(shí)及殺菌后與藥學(xué)中有用的噁唑烷酮抗菌劑接觸的靜脈注射容器的材料的應(yīng)用。
2.相關(guān)技術(shù)說(shuō)明噁唑烷酮作為革蘭氏陽(yáng)性抗菌劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，參見(jiàn)，如美國(guó)專(zhuān)利5,688,792、5,529,998、5,547,950、5,627,181、5,700,799、5,843,967、5,792,765、5,684,023、5,861,413、5,827,857、5,869,659、5,698,574、5,968,962和5,981,528。
已知多種容器用來(lái)盛裝向病人靜脈注射給藥的水溶液。最通用的靜脈注射液容器是玻璃瓶、塑料瓶和塑料袋。
美國(guó)專(zhuān)利4,803,102公開(kāi)了靜脈注射液的容器，該容器中與靜脈注射給藥的水溶液接觸的材料主要由聚烯烴制成。
發(fā)明概述本發(fā)明公開(kāi)了一種革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)┑撵o脈注射水溶液的容器，該容器包括由至少50％聚烯烴制成的容器-溶液接觸面材料。
本發(fā)明還公開(kāi)了一種在需要最終濕熱殺菌的靜脈注射水溶液中最終濕熱殺菌時(shí)和殺菌后防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，該方法包括(1)將靜脈注射水溶液放在將要?dú)⒕娜萜髦校撊萜?溶液接觸面材料由至少50％聚烯烴制成，和(2)對(duì)容器及溶液進(jìn)行濕熱殺菌。
發(fā)明詳述噁唑烷酮是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種新型革蘭氏陽(yáng)性抗菌劑，參見(jiàn)例如US5,688,792。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被稱(chēng)為嗎啉噁酮(linezolid)，即US5,688,792中實(shí)施例5的化合物是已知的，并具有如下的化學(xué)式 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被稱(chēng)為埃普利佐利(eperezolid)，即US5,837,870中實(shí)施例8的化合物是已知的，并具有如下化學(xué)式 嗎啉噁酮和埃普利佐利可以通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利5,688,791和5,837,870中所闡述的方法生產(chǎn)，也可以按照WO99/24393所闡述的方法生產(chǎn)。優(yōu)選通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利5,837,870的方法生產(chǎn)。
優(yōu)選生產(chǎn)的嗎啉噁酮以II型結(jié)晶形式使用，它具有圖表A所列的特征。合成嗎啉噁酮后，從高對(duì)映體純度的嗎啉噁酮制備II型晶體。優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于98％的對(duì)映體純度，更優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于99％的對(duì)映體純度，甚至更優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于99.5％的對(duì)映體純度。用于形成II型晶體的對(duì)映體純度高于98％的嗎啉噁酮可在溶液中或是固體形式。固態(tài)或溶液的嗎啉噁酮原料與選自水、乙腈、氯仿、二氯甲烷、其中R1為C1～C6烷基的R1-OH、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-R2、其中R1同上的一到三個(gè)R1取代的苯、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-O-R2、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-O-R2的溶劑混合。優(yōu)選溶劑選自水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙醚或甲基叔丁基醚。更優(yōu)選溶劑是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或異丙醇。最優(yōu)選溶劑是乙酸乙酯。在低于80℃的溫度下攪拌嗎啉噁酮在溶劑中的混合物，直到生成II型晶體，并且其它的固態(tài)晶體如I型晶體消失為止。優(yōu)選將嗎啉噁酮在接近于溶劑沸點(diǎn)的溫度下溶解于乙酸乙酯中?；旌衔锢鋮s至大約70℃。可在混合物中加入II型晶體作為晶種以促進(jìn)結(jié)晶。優(yōu)選將固態(tài)產(chǎn)物冷卻并在約45～約60℃下不斷攪拌，直到固體僅由II型晶體組成。最優(yōu)選將漿液保持在約55℃的溫度。優(yōu)選至少將嗎啉噁酮與溶劑混合10分鐘，更優(yōu)選將嗎啉噁酮與溶液混合至少20分鐘，最優(yōu)選將嗎啉噁酮與溶液混合至少30分鐘。時(shí)間和溫度隨著選擇不同的溶劑而不同。選擇乙酸乙酯時(shí)優(yōu)選混合時(shí)間不低于60分鐘。晶體漿料可進(jìn)一步冷卻以提高產(chǎn)率，II型固體產(chǎn)物可被分離。可進(jìn)一步冷卻并攪拌混合物。其它可以用于促進(jìn)結(jié)晶的措施包括但不限于冷卻、通過(guò)蒸發(fā)或蒸餾將溶液濃縮或通過(guò)加入其它溶劑。晶體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，噁唑烷酮可用作抗菌劑，特別是抗革蘭氏陽(yáng)性菌。美國(guó)專(zhuān)利5,688,792公開(kāi)了能夠靜脈注射給藥的噁唑烷酮。優(yōu)選的嗎啉噁酮靜脈注射液的配方是嗎啉噁酮 2.0mg/mL檸檬酸鈉二水合物(USP) 1.64mg/mL無(wú)水檸檬酸(USP) 0.85mg/mL葡萄糖一水合物(USP) 50.24mg/mL鹽酸(10％)適量，調(diào)節(jié)pH至4.8(pH4.6～5.0)氫氧化鈉(10％)適量，調(diào)節(jié)pH至4.8(pH4.6～5.0)注射用水(USP)適量加至1.0mL嗎啉噁酮靜脈注射液通過(guò)如下步驟配制將注射用水加熱至約50～約65°；接著，將檸檬酸鈉、檸檬酸和葡萄糖加入，攪拌至溶解；將嗎啉噁酮的水性漿料加入前述的混合物中攪拌至溶解；攪拌下將混合物冷卻至25℃；測(cè)pH值，如果需要?jiǎng)t進(jìn)行調(diào)節(jié)；最后，有必要的話可用注射用水調(diào)整體積?；旌衔镞^(guò)濾后注入灌輸容器中，包好并且最終用濕熱殺菌。
靜脈注射給藥用的水溶液可以放在選自下列的容器中袋子、瓶子、小藥瓶、大體積的腸胃外預(yù)裝注射器、小體積的腸胃外預(yù)裝注射器和盒子。應(yīng)認(rèn)識(shí)到小藥瓶也是瓶子。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用術(shù)語(yǔ)“瓶子”來(lái)指大瓶子，而“小藥瓶”指較小的瓶子。優(yōu)選容器是袋子、瓶子、小藥瓶或預(yù)裝的注射器。更優(yōu)選容器是袋子或瓶子。最優(yōu)選容器是袋子。容器的形狀和/或尺寸并不重要。優(yōu)選容器是足夠貯存25～2000mL靜脈注射液的袋子。優(yōu)選嗎啉噁酮混合物以100、200或300mL溶液的量裝在袋子中，但是更小或更大的體積也是可以的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知，靜脈注射給藥的藥劑必須消毒。盡管有許多方法可以對(duì)靜脈注射溶液殺菌，但優(yōu)選最終用濕熱或蒸汽對(duì)噁唑烷酮的靜脈注射液，包括嗎啉噁酮的靜脈注射溶液殺菌。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)最終“濕熱殺菌”時(shí)，是指并包括蒸汽殺菌。
當(dāng)最終對(duì)靜脈注射液濕熱殺菌時(shí)，溶液放在容器中，(1)該容器將用來(lái)貯存此溶液，然后將該溶液轉(zhuǎn)移到溶液將被最終注射的容器中，或者(2)溶液貯存在該容器中，并最終從同一容器中將靜脈注射液注射給病人。因此，藥學(xué)活性成分(噁唑烷酮、嗎啉噁酮)和容器間必須不發(fā)生反應(yīng)，在所述容器中藥學(xué)活性成分被最終濕熱殺菌和貯存/貯存-給藥。
已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)容器-溶液接觸面由至少50％的聚烯烴制成時(shí)，在最終濕熱殺菌時(shí)和殺菌后嗎啉噁酮的損失量顯著減少。重要的是容器-溶液接觸面材料主要是聚烯烴；容器的其余部分可由聚烯烴或其它材料制成。優(yōu)選容器-溶液接觸面由約50～約100％的聚烯烴制成，更優(yōu)選容器-溶液接觸面由約70～約90％的聚烯烴制成，更更優(yōu)選容器-溶液接觸面由約80％的聚烯烴制成。甚至更優(yōu)選容器-溶液接觸面由聚烯烴制成。
聚烯烴包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯、其共聚物和混合物。優(yōu)選聚烯烴選自聚乙烯和聚丙烯。更優(yōu)選聚烯烴是聚丙烯或聚丙烯和聚乙烯的混合物。
定義和慣例下文將對(duì)整篇文件包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)給出定義和解釋。
定義嗎啉噁酮指(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，化學(xué)式為 埃普利佐利指(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，其化學(xué)式如下 所有溫度均為攝氏度。
聚烯烴(惠廷頓塑料詞典，James F.Carely編著，Technomic出版公司，Lancaster，PA，1993所定義的)是指最大類(lèi)的熱塑性塑料，即簡(jiǎn)單烯烴如乙烯、丙烯、丁烯、異戊二烯和戊烯的聚合物和共聚物及其變體中的任一物質(zhì)。
IV是指靜脈內(nèi)的。
熱殺菌和濕熱殺菌是指并包括蒸汽殺菌。
藥學(xué)可接受的是指在組成、配方、穩(wěn)定性、病人可接受性和生物利用度方面，從藥理學(xué)或毒物學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)病人可接受的和從物理/化學(xué)的觀點(diǎn)制備藥物化學(xué)家可接受的那些性質(zhì)和/或物質(zhì)。
實(shí)施例無(wú)須進(jìn)一步闡述，利用前邊的描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以充分地實(shí)施本發(fā)明。下邊所述的例子將詳細(xì)闡述如何制備各種混合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的各種方法，并且應(yīng)該指出，這些實(shí)施只是例證性的，并不以任何方式構(gòu)成對(duì)前述說(shuō)明的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從這些程序中迅速認(rèn)識(shí)到關(guān)于反應(yīng)物、反應(yīng)條件和技術(shù)的合適的變化。
實(shí)施例1 嗎啉噁酮靜脈注射溶液(1mL)嗎啉噁酮靜脈注射液的組成如下嗎啉噁酮2.0mg葡萄糖，USP 50.24mg檸檬酸鈉，USP 1.64mg檸檬酸，USP 0.85mg注射用水，USP 足量至1mL通過(guò)下列步驟配制嗎啉噁酮靜脈注射溶液將注射用水加熱到60℃；接著加入檸檬酸鈉、檸檬酸和葡萄糖，攪拌至溶解；再將嗎啉噁酮的含水漿料加入到前面混合物中攪拌至溶解；攪拌下將混合物冷卻至25℃；測(cè)試pH值，如果需要?jiǎng)t調(diào)節(jié)pH值；最后，如果需要可用注射用水將混合物稀釋到一定體積。過(guò)濾混合物，放入灌輸容器中，封好并最終用濕熱殺菌。
實(shí)施例2 嗎啉噁酮靜脈注射溶液(300mL)按照實(shí)施例1的一般步驟制備標(biāo)題的靜脈注射溶液，無(wú)根本之不同，但每種成分的用量為300倍，嗎啉噁酮為600mg。
圖表A嗎啉噁酮，即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，“II型”晶體具有如下的粉末X射線衍射譜d-間距()二次-θ角(°)相對(duì)強(qiáng)度(％)12.447.10 29.26 9.54 96.37 13.8866.22 14.23245.48 16.1835.28 16.791005.01 17.6924.57 19.4144.50 19.6924.45 19.9364.11 21.61153.97 22.39233.89 22.8443.78 23.5273.68 24.1613.52 25.28133.34 26.6613.30 27.0133.21 27.771在紅外光譜(IR)(礦物油研糊)上有如下峰3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1。
權(quán)利要求
1.一種革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮試劑靜脈注射水溶液的容器，該容器包括由至少50％聚烯烴制成的容器-溶液接觸面材料。
2.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器選自袋子、瓶子、小藥瓶、大體積的腸胃外預(yù)裝注射器、小體積的腸胃外預(yù)裝注射器和盒子。
3.如權(quán)利要求2所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器是袋子、瓶子、小藥瓶和預(yù)裝注射器。
4.如權(quán)利要求2所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器是袋子。
5.如權(quán)利要求2所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器是瓶子。
6.如權(quán)利要求2所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器是小藥瓶。
7.如權(quán)利要求2所述的靜脈注射水溶液的容器，其中該容器是預(yù)裝注射器。
8.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射水溶液的容器，其中容器-溶液接觸面由聚烯烴或主要由聚烯烴制成。
9.如權(quán)利要求8所述的靜脈注射水溶液的容器，其中容器-溶液接觸面由約50～約100％的聚烯烴制成。
10.如權(quán)利要求9所述的靜脈注射水溶液的容器，其中容器-溶液接觸面由約70～約90％的聚烯烴制成。
11.如權(quán)利要求10所述的靜脈注射水溶液的容器，其中容器-溶液接觸面由約80％的聚烯烴制成。
12.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射水溶液的容器，其中容器-溶液接觸面由聚烯烴制成。
13.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射水溶液的容器，其中聚烯烴選自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯及其共聚物和混合物。
14.如權(quán)利要求13所述的靜脈注射水溶液的容器，其中聚烯烴選自聚乙烯和聚丙烯。
15.如權(quán)利要求14所述的靜脈注射水溶液的容器，其中聚烯烴是聚丙烯。
16.如權(quán)利要求1所述的靜脈注射水溶液的容器，其中革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)┻x自嗎啉噁酮和埃普利佐利。
17.如權(quán)利要求16所述的靜脈注射水溶液的容器，其中革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)┦菃徇鴩f酮。
18.一種用濕熱最終殺菌過(guò)程中和殺菌后防止在被最終濕熱滅菌的靜脈注射水溶液中革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，該方法包括(1)將靜脈注射水溶液放在將要?dú)⒕娜萜髦?，其中該容?溶液接觸面材料由至少50％的聚烯烴制成，和(2)用濕熱對(duì)容器及溶液進(jìn)行殺菌。
19.如權(quán)利要求18所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器選自袋子、瓶子、小藥瓶、大體積的腸胃外預(yù)裝注射器、小體積的腸胃外預(yù)裝注射器和盒子。
20.如權(quán)利要求19所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器是袋子、瓶子、小藥瓶和預(yù)裝注射器。
21.如權(quán)利要求20所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器是袋子。
22.如權(quán)利要求18所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器-溶液的接觸面由聚烯烴或主要由聚烯烴制成。
23.如權(quán)利要求22所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器-溶液的接觸面由約50～約100％的聚烯烴制成。
24.如權(quán)利要求23所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器-溶液的接觸面由約70～約90％的聚烯烴制成。
25.如權(quán)利要求24所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器-溶液的接觸面由約80％的聚烯烴制成。
26.如權(quán)利要求18所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中容器-溶液的接觸面由聚烯烴制成。
27.如權(quán)利要求18所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中聚烯烴選自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯及其共聚物和混合物。
28.如權(quán)利要求27所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中聚烯烴選自聚乙烯和聚丙烯。
29.如權(quán)利要求28所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中聚烯烴是聚丙烯。
30.如權(quán)利要求18所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)┻x自嗎啉噁酮和埃普利佐利。
31.如權(quán)利要求30所述的防止革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)p失的方法，其中革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)┦菃徇鴩f酮。
全文摘要
本發(fā)明是一種貯存革蘭氏陽(yáng)性噁唑烷酮?jiǎng)?，如化學(xué)式如下的嗎啉噁酮的靜脈注射水溶液的容器，該容器包含由聚烯烴制成的容器－溶液接觸面材料。
文檔編號(hào)C08L23/00GK1418079SQ01806460
公開(kāi)日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月22日
發(fā)明者S·M·西姆斯, D·C·韋德, S·C·瓦爾瓦尼, P·B·鮑曼 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司