專利名稱：制劑用纖維素粒子的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制劑用的纖維素粒子、該粒子的制備方法、其使用方法以及用這些纖維素粒子所制造出的包含活性成分的顆粒。
例如，JP-A 61-1614公開了一種包括將活性成分成層于糖類核粒子上的方法；JP-A 7-173050和JP-A 4-283520公開了包括將活性成分成層于球形核上的方法，并且JP-A 2000-109426公開了一種包括將活性成分成層于微晶纖維素上的方法。
但是，在JP-A 61-1614中所公開的糖類核粒子具有一些如下的問題(1)難以制備具有適于活性組分成層的小粒徑的核粒子，(2)當用所述的糖類核粒子和水性的活性成分懸浮液來進行活性組分的成層時，作為核粒子的主要組分的糖自身溶解而使得表面變粘，從而使得該核粒子自身易于發(fā)生聚集，和(3)該核粒子強度弱，并且在流化過程中容易磨損，同時又易于發(fā)生核粒子本身的聚集以及核粒子附著到包衣機壁上的現(xiàn)象，因此，收率變差。
此外，在JP-A 7-173050或JP-A 4-283520所公開的球形核被用作核的情況中，該類球形核也具有一些如下的問題
(1)雖然由于球形核具有抗磨損的能力而幾乎不被磨損并且具有優(yōu)良的流動性，但是為了確保活性成分成層所需的流動性，必需增加氣流供給量，并且由于流化過程中的氣流量或者核因自身重量而導致的核間的碰撞，使成層的活性成分易于剝落，(2)雖然球形核具有優(yōu)良的水吸收性，但是在成層的早期，當水性的活性成分懸浮液的噴霧速度增加時，因為其表面平整，所以易于發(fā)生聚集，和(3)在用于制備口內快速溶解的片劑時，因為該球形核的強度太大，所以當給藥時舌頭會感到粗糙。
此外，在如JP-A 2000-109426所公開的用微晶纖維素作為核時，仍然存在不易將活性成分成層的問題，這是因為(1)該粒子具有低的敲擊堆密度(tapped bulk density)，因此當以適于活性成分成層的流速供給氣流時，其可附著在包衣機上部的任何袋式過濾器上，(2)其具有較大的休止角，因此其在包衣機中的流動性變差，和(3)其在易于被磨損，因此不能獲得粒度分布窄的顆粒。
本發(fā)明的公開本發(fā)明鑒于這些現(xiàn)狀，對藥學領域中所用粒子的性質進行了廣泛的研究，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供(1)制劑用纖維素粒子，其包含不少于10％的具有60至350的平均聚合度的微晶纖維素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲擊堆密度，其長寬比不低于0.7，形狀系數(shù)為1.10至1.50，并且其平均粒徑為10至400μm；(2)制造如上面(1)所述的制劑用纖維素粒子的方法，該方法包括下列步驟將纖維素物質水解而獲得60至350的平均聚合度，然后對這樣水解的產(chǎn)物進行機械研磨而獲得不高于15μm的平均粒徑；制備包含所得微晶纖維素的分散液；將所述的分散液形成液滴；然后干燥所述的液滴；和(3)球形顆粒，其特征在于在如上面(1)所述的制劑用粒子的表面或內部包含藥物。
所用的微晶纖維素具有60至350的平均聚合度。其可以通過將纖維素物質如棉短絨、紙漿或再生纖維水解來獲得，其中所述的水解為如酸解、堿解、蒸汽噴發(fā)分解或其中兩種或三種方式的結合。或者在進行上述化學處理之前或之后可以進行機械處理如粉碎。
不建議平均聚合度超過350，這是因為觀察到纖維性狀，因此難于對該微晶纖維素進行研磨，此外長寬比下降。不建議平均聚合度低于60，這是因為纖維素分子的纏結度降低，從而使得制劑用纖維素粒子的硬度不足。優(yōu)選的平均聚合度為100至270，更優(yōu)選120至200。
在粒子中，還可以加入微晶纖維素以外的其它成分。其實例有粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等)、薄膜包衣劑(例如苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、硬化油等等)、表面活性劑(例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉等)、賦形劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉、粉糖、乳糖、D-甘露醇、海藻糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉等)、崩解劑(例如低置換度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉等)、無機物質(例如滑石、硬脂酸鎂、輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、氧化鈦等)、以及其它制劑上常用的添加劑。
本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有0.60至0.85g/ml的敲擊堆密度。不建議該敲擊堆密度低于0.60g/ml，這是因為這樣的粒子重量太輕，以至于必需降低將這樣的粒子投入成層機中時的量。此外，不建議使用該密度的原因還在于在適用于活性成分成層的風量條件下該粒子會附著到安裝在包衣機上部的任何袋濾器上，從而使得收率下降。另外，不建議敲擊堆密度超過0.85g/ml，這是因為這樣的粒子重量太大，以至于必需大大增加適于活性成分成層的粒子流化作用所需的風量。結果，由于高風量而使得活性成分易于剝落，從而使得活性成分的成層發(fā)生波動。優(yōu)選的敲擊堆密度為0.60至0.90g/ml。更優(yōu)選為0.60至0.85g/ml，并且特別優(yōu)選0.65-0.85g/ml。
本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有不低于0.70的長寬比。當長寬比低于0.7時，活性成分成層后顆粒的長寬比變差，從產(chǎn)品美觀的角度來看這是不希望出現(xiàn)的。優(yōu)選長寬比不低于0.75，更優(yōu)選不低于0.80。
在本發(fā)明中，該制劑用纖維素粒子具有1.10至1.50的形狀系數(shù)。不建議形狀系數(shù)低于1.10，這是因為各粒子的表面是光滑的，從而使得水性的活性成分懸浮液或粘合劑溶液不易附著。不建議增加噴霧速度，這是因為這樣做會在成層的過程中易于發(fā)生聚集。另一方面，不建議形狀系數(shù)高于1.50，這是因為這種粒子的表面凸凹過多，以至于活性成分成層后的顆粒的凸凹多，從而使得顆粒的美觀程度下降。此外，不建議形狀系數(shù)高于1.50的原因還在于這種粒子在受到摩擦時易于磨損，從而易于造成粒子的聚集，并且因此而使得顆粒的粒度分布寬。此外，因為難于控制活性成分的釋放速率，所以不建議對有大量凸凹的顆粒進行包衣。優(yōu)選的形狀系數(shù)為1.15至1.50，更優(yōu)選1.15至1.45。
在本發(fā)明中，該制劑用纖維素粒子具有10至400μm的平均粒徑。因為難于進行活性成分的成層并且粒子本身易于發(fā)生聚集，所以不建議平均粒徑低于10μm。此外，也不建議平均粒徑高于400μm，這是因為這樣會制造出粒徑大的成層顆粒，其可能使舌頭感到粗糙，因此使得服用性變差。此外，這樣的大粒徑在用于制備包含顆粒的片劑時會使得含量產(chǎn)生波動。此外，不建議的原因還在于在需要使用小粒徑顆粒時所被成層的活性成分的數(shù)量會受到限制。該平均粒徑優(yōu)選50至400μm，更優(yōu)選50至300μm，特別優(yōu)選50至200μm。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有0.15至0.60m2/g的比表面積。不優(yōu)選低于0.15m2/g的比表面積，因為此時粒子表面變得平滑，使得水性的活性成分懸浮液或粘合劑溶液難于附著到其上。因為在成層過程中易于發(fā)生聚集，所以不優(yōu)選增加噴霧速率。因為粒子受到摩擦易于被磨損，從而造成粒子的聚集，因此而將制備出具有寬的、不均勻的粒度分布的顆粒，所以不優(yōu)選高于0.60m2/g的比表面積。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有不低于1.50％的水汽吸附量。優(yōu)選該水汽吸附量不低于1.50％，這是因為如果吸水性不足，當活性成分的懸浮液被噴霧或當用水性粘合劑溶液來進行活性成分的成層時，可能會導致粒子聚集并且其將被附著到包衣機的壁上。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有130至630mN的負荷峰值。不優(yōu)選低于130mN的負荷峰值是因為這種粒子的強度不足，因此在成層的過程中粒子由于摩擦或撞擊而易于磨損，從而造成粒子的聚集，因此制造的顆粒具有寬的和不均勻的粒度分布。不優(yōu)選高于630mN的負荷峰值是因為這種粒子的強度太大，從而當給藥時會使得舌頭感覺粗糙。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有不高于41°的休止角。不優(yōu)選超過41°的休止角是因為這種粒子的流動性差，從而使得在活性成分的成層過程中發(fā)生粒子的聚集。更優(yōu)選地，休止角不高于39°，并且更加優(yōu)選地不高于37°。
希望該制劑用的纖維素粒子的脆性低。不希望其脆性高是因為脆性高的粒子受到摩擦時易于磨損，從而造成粒子的聚集，因此制造出的顆粒具有寬并且不均勻的粒度分布。
制造本發(fā)明的制劑用纖維素粒子的方法應該包括如下所述的濕式研磨步驟和噴霧干燥步驟。當使用包含這兩個步驟的方法時，可得到具有這里所定義的物理性質的制劑用纖維素粒子。否則很難獲得本發(fā)明的制劑用纖維素粒子，特別是很難獲得同時滿足具有相對小的平均粒徑和大的形狀系數(shù)要求的纖維素粒子。
例如，本發(fā)明的制劑用纖維素粒子可以用下面的方法來制造。
首先，將纖維素物質如棉短絨、紙漿和再生纖維進行水解，如酸解、堿解、蒸汽噴發(fā)分解或其中兩種或三種方式的結合，從而獲得60至350的聚合度。在進行水解前，可以實施如下所述的機械處理。通過對所得水解混合物過濾、洗滌或傾析而獲得的纖維素本身的分散液優(yōu)選具有不高于300μS/cm的電導率。不優(yōu)選超過300μS/cm的電導率，這是因為在水解時產(chǎn)生的雜質會污染該制劑用的纖維素粒子。將該分散液進行純化以獲得優(yōu)選不高于150μS/cm的電導率，并且特別優(yōu)選地該電導率不高于75μS/cm，從而可以獲得餅狀(cake-like)的產(chǎn)物，然后用其進行隨后的濕式研磨步驟。
在濕式研磨步驟中，通過例如研磨處理來對上面所得的餅狀產(chǎn)品進行機械處理?；蛘呖蓪⑵滢D化成包含該餅狀產(chǎn)物的分散液，然后通過例如研磨處理來對其進行機械處理?；蛘?，可通過其組合來對其進行處理。由此，在該纖維素分散液中的微晶纖維素的粒徑不高于15μm。不建議該粒徑超過15μm，這是因為如果粒徑超過15μm的話，會使得該制劑用纖維素粒子的敲擊堆密度變低，同時粒子強度下降。該粒徑優(yōu)選不超過13μm，更優(yōu)選不超過10μm。
當通過傾析法等進行純化時，可以纖維素分散液直接進行機械處理。
或者，通過將纖維素分散液進行干燥而獲得的微晶纖維素粉末可進行如上所述的粉碎或研磨處理，然后與水混合，從而獲得所需的粒徑?；蛘呖梢詫⒃摲勰┡c水混合而得到懸浮液，然后將該懸浮液進行如上所述的研磨處理，從而獲得所需的粒徑。或者，該粉末可以用上述方法的組合來進行處理。此外，通過將微晶纖維素進行粉碎或研磨所獲得的粉末一旦干燥，就可以與在水解后已經(jīng)通過濕式研磨調整了粒徑的微晶纖維素進行混合，從而獲得纖維素分散液。
該機械處理可以通過常規(guī)的方法來進行。一種實施方案如下。當對該餅狀產(chǎn)物進行處理時，可以使用混合攪拌機(例如，萬能混合攪拌機等)或混練研磨機(例如，乳缽、捏合機等)，在例如25至80％，優(yōu)選30至60％的固體含量下進行粉碎。當對分散液進行處理時，可以使用混合分散機(例如均化機、高壓均化機等)或介質研磨機(例如濕式振動研磨機、濕式行星式振動研磨機、濕式球磨機、濕式涂料振動器等)，在1至30％的固體含量下進行粉碎。
將所得的經(jīng)研磨的餅狀產(chǎn)物和包含經(jīng)研磨的纖維素的分散液稀釋至約1至25％的濃度，從而獲得纖維素自身的分散液，其粒徑易于控制到在如下所述的干燥步驟中所需的粒徑。將該纖維素自身的分散液的pH值調至5至8.5。
當含有微晶纖維素以外的其它成分時，可以在水解后將所述的活性成分與該餅狀產(chǎn)物進行混合，或者可以將所述的活性成分與用上述方法所得的纖維素分散液進行混合。
隨后，將前述的纖維素分散液轉變成液滴，然后通過噴霧干燥來對其進行干燥，其中所述的噴霧干燥可使用旋轉盤、雙流成對噴嘴、壓力噴嘴等。
用于噴霧干燥的機械和噴霧干燥的方法不受限制。但是，從賦予本發(fā)明制劑用纖維素粒子的特性的角度而言，建議使用旋轉盤的噴霧干燥法。在用旋轉盤來進行噴霧干燥法的過程中，液體進料的速度、液體的固體含量、旋轉盤的直徑、旋轉盤的速度和干燥溫度并沒有特別的限制。一個實施方案如下。將固體含量大于或等于1％的包含微晶纖維素的分散液供給到直徑為3至50cm的旋轉盤上，該旋轉盤以500至30000rpm的速度動轉，同時控制該液體的進料速度和干燥溫度，從而獲得所需的粒徑。
用于進行噴霧干燥的微晶纖維素分散液中的固體含量優(yōu)選為1至25％。優(yōu)選固體含量等于或高于1％，這是因為如果粒子的聚集不足，則難以獲得具有所需粒徑的微晶纖維素粒子。并且從干燥效率的角度來看，其也是優(yōu)選的。另一方面，不優(yōu)選超過25％的固體含量，這是因為固體含量超過25％時，該纖維素分散液的粘度增加，因此在干燥后易于產(chǎn)生粗大的粒子。該固體含量更優(yōu)選為3至20％，最優(yōu)選為5至20％。
干燥后的制劑用纖維素粒子的干燥失重優(yōu)選不高于10％，更優(yōu)選不高于7％，特別優(yōu)選不高于5％。
在噴霧干燥完成后，如果需要的話，可以進行篩分和分粒，從而將平均粒徑限制在10至400μm。從該制劑用纖維素的性質的角度來說，優(yōu)選窄的粒度分布。
本發(fā)明的制劑用纖維素粒子可以通過將包含研磨至所需粒徑程度的微晶纖維素的分散液進行干燥以聚集成液滴來進行制備。因此，其具有高長寬比、高敲擊堆密度、適宜的形狀系數(shù)、易于調節(jié)的粒度分布、適宜的比表面積、高水汽吸附量和適宜的粒子強度。
為了將活性成分成層于該制劑用纖維素粒子上，可以使用常規(guī)的方法?？梢杂孟旅嫠龅姆椒▉硎够钚猿煞殖蓪?，但該方法并非對實施本發(fā)明的方式進行限制。
即，(1)一種方法，該方法包括在用流化床造粒包衣裝置(或旋轉流化床型造粒包衣裝置、配有武斯特氏(Wurster)柱的流化床造粒包衣裝置或配有改進的武斯特氏柱的流化床造粒包衣裝置)對制劑用纖維素粒子進行流化的同時，將在粘合劑的溶液中溶解或懸浮活性成分而制備的液體進行噴霧制劑用，(2)一種方法，該方法包括在離心流化型包衣裝置中轉動制劑用微晶纖維素粒子的同時，將粘合劑的溶液連續(xù)進行噴霧并同時將活性成分(以及賦形劑，如果需要的話)的粉末進行給料制劑用，(3)一種方法，該方法包括在用高速的混合造粒裝置轉動纖維素粒子的同時，添加可被粒子吸收量的活性成分和粘合劑溶液，和(4)一種方法，該方法包括將制劑用纖維素粒子浸入到活性成分和粘合劑溶液中。在任何一種方法中，當需要時，可以進行如除去干燥的聚集粒子的操作。
在本發(fā)明中所用的活性成分是用于治療、預防或診斷人或動物疾病的活性物質。
該活性成分的實例有抗癲癇藥物(乙酰苯丁脲、撲癇酮等)、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑和抗炎藥物(醋氨酚、苯基乙酰基甘氨酸二甲基酰胺、雙氯滅痛、羥保泰松、安乃近(sulpyrine)、布洛芬、酮洛芬、鹽酸t(yī)inolidine、鹽酸芐達明、鹽酸噻拉米特、吡羅昔康等)、抗眩暈藥物(乘暈寧、眩暈停等)、精神病藥物(鹽酸氯丙嗪、左旋甲丙嗪馬來酸鹽、培拉嗪馬來酸鹽、奮乃靜、地西泮、奧沙西泮等)、骨骼肌松弛劑(氯唑沙宗、氯苯甘醚氨基甲酸鹽、氯美扎酮、鹽酸乙哌立松等)、植物性神經(jīng)系統(tǒng)藥物(氨甲酸甲膽堿、溴化新斯的明、溴化吡啶斯的明等)、解痙劑(布托溴銨(butropium bromide)、N-丁基溴化東莨菪堿、溴化丙胺太林、鹽酸罌粟堿等)、抗帕金森病藥(鹽酸苯海索等)、抗組胺藥(鹽酸苯海拉明、d1-馬來那敏、d-馬來那敏鹽、異丙嗪、美喹他嗪等)、強心劑(氨茶堿、咖啡因、d1-鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸乙苯呋林等)、抗心律失常藥(雙異丙吡胺等)、利尿藥(氯化鉀、氫氯噻嗪、乙酰唑胺等)、降血壓藥(六甲溴銨、鹽酸肼屈嗪、鹽酸普萘洛爾、卡托普利、甲基多巴等)、血管擴張藥(鹽酸依他苯酮、鹽酸卡波孟、戊四硝酯、雙密達莫、枸櫞酸煙胺乙酯(nicametate citrate)等)、動脈硬化藥(卵磷脂等)、循環(huán)器官藥(鹽酸尼卡地平、鹽酸甲氯芬酯、吡醇氨酯、胡泮鈣(calcium hopantenate)、己酮可可堿等)、呼吸促進劑(鹽酸回蘇靈等)、鎮(zhèn)咳祛痰藥(氫溴酸右美沙芬、那可丁、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、茶堿、鹽酸麻黃堿等)、利膽藥(脫氫膽酸等)、消化器官藥(甲氧氯普胺、多潘立酮等等)、維生素(呋喃硫胺、奧托硫胺(octotiamine)、鹽酸吡哆辛、煙酸、抗壞血酸等)、抗生素類物質(紅霉素、吉他霉素、交沙霉素、四環(huán)素等)及化療藥物(異煙肼、乙硫異煙胺、呋喃妥因、依諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星等等)。在本發(fā)明中，可以將兩種或多種活性成分同時成層或在形成一層后再形成另一層。
被成層的活性成分的量由劑量來決定。另外，這里所涉及的量指的是被成層到制劑用纖維素表面上的活性成分的量。詳細地說明如下一個實施方案。當即使以極低的劑量也能預期該活性成分的作用時，以起始顆粒的重量為基礎，被成層的量為約0.01重量％。當需要大劑量以獲得活性成分的作用時，該量為約500重量％。
在將活性成分成層于制劑用纖維素粒子上時，該活性成分可與添加劑一起成層以易化各操作、防止活性成分在后面的操作過程中剝落、控制活性成分的溶解速率或增強穩(wěn)定性。添加劑的實例有粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等)、薄膜包衣劑(例如苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、硬化油等)、表面活性劑(例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧化丙二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉等)、賦形劑(例如玉米淀粉、稻米淀粉、粉糖、乳糖、微晶纖維素、粉狀纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉等)、崩解劑(例如低置換度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉等)、無機物質(例如滑石、硬脂酸鎂、輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、氧化鈦等)、以及其它的物質。
在活性成分成層中所用的介質不受限制?？梢允褂盟⒁掖家约捌渌m于制劑用的有機溶劑?？梢允褂猛ㄟ^將活性成分和粘合劑溶解或分散于溶劑中而制備的液體來進行成層。
一種優(yōu)選的方式如下。為了改善服用的難易程度、改善外觀、防潮、抗氧化、調節(jié)活性成分的溶解速率(例如制備控釋藥物或腸溶藥物)或掩蓋活性成分的苦味或氣味，可以將水性涂膜或溶劑涂膜應用于通過將活性成分成層于本發(fā)明的纖維素粒子上制得的顆粒上。
用于該類膜包衣的薄膜包衣劑可以是常規(guī)的薄膜包衣劑。其實例有水溶性薄膜包衣劑(例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)、控釋薄膜包衣劑(例如乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑等)、和腸溶薄膜包衣劑(例如苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等等)。此外，可以單獨使用上述的包衣劑或組合使用兩種或多種上述的包衣劑來進行包衣，如果需要的話，還可以同時使用其它的水溶性材料從而來完成掩蓋苦味、掩蓋氣味、防潮和抗氧化的目的。但是，薄膜包衣劑并不僅限于這里所列的薄膜包衣劑。
為涂敷含有上述薄膜包衣劑的膜，可以使用常規(guī)的手段。常規(guī)手段有流化床造粒包衣裝置、配有武斯特氏柱的流化床造粒包衣裝置或配有改進的武斯特氏柱的流化床造粒包衣裝置、離心的流化床型造粒包衣裝置和旋轉流化床型造粒包衣裝置。
本發(fā)明的帶有成層的活性成分的顆?；驗榱丝刂迫芙馑俾实饶康亩鴮в谐蓪拥幕钚猿煞值念w粒進行膜包衣而獲得的膜包衣的顆?？梢灾苯舆M行給藥?；蛘呖梢栽趯⑵淠z囊化后進行給藥或可以與其它的藥物混合進行給藥。或者，它們可以與其它的賦形劑、活性成分、包含活性成分的顆粒或膜包衣的顆粒進行混合，然后可以將其制備成片劑從而以包含顆粒的片劑的形式被應用。
用于測定制劑用纖維素粒子的方法概括如下·微晶纖維素的聚合度使用第13版日本藥典中所敘述的微晶纖維素確定試驗(3)。
·經(jīng)研磨的粒子的粒徑[μm]
將干燥前的纖維素水分散液用水進行稀釋從而獲得一種表現(xiàn)出具有適宜透光度的濃度，進行一分鐘的超聲后，在對該進行了稀釋的分散液進行攪拌的同時用激光衍射型粒徑分布分析器(LA-910型，由Horiba，Ltd.制造)在相對折光率為1.2和攝取次數(shù)為10的條件下測定基于體積的平均粒徑。
·pH將干燥前的纖維素水分散液調整至25℃，隨后用玻璃電極型氫離子密度計(D-21型，由Horiba，Ltd.制造)來測定其pH值。
·電導率(IC)[μS/cm]將干燥前的纖維素水分散液調整至25℃，隨后用電導率測定裝置(D-21型，由Horiba，Ltd.制造)來測定其電導率。
·制劑用纖維素粒子的敲擊堆密度將30克粒子粗略填充到一個100ml的玻璃量筒中，然后在低沖擊性的支撐物如覆蓋有橡膠層的桌子上進行手動敲擊。進行敲擊，使該量筒從幾厘米的高度垂直落到該支撐物上直至粒子不再被壓縮。在完成敲擊后，測定該粒子層的體積并將其除以30。重復測定三次，將結果進行平均。
·制劑用纖維素粒子的長寬比將用數(shù)字顯微鏡(帶有VH-501透鏡的VH-7000型，由KEYENCECo.制造)攝制的圖像以TIFF文件的形式進行儲存，象素為1360×1024，然后用圖像處理分析軟件(Image Hyper II，由DegiMo Co.開發(fā))，對100個粒子進行處理以獲得其橫截面的長寬比(短徑/長徑)，然后對所得結果進行平均。
·制劑用纖維素的形狀系數(shù)將用數(shù)字顯微鏡(帶有VH-501透鏡的VH-7000型，由KEYENCECo.制造)攝制的圖像以TIFF文件的形式進行儲存，象素為1360×1024，然后用圖像處理分析軟件，對100個粒子進行處理以獲得其形狀系數(shù)，然后對所得結果進行平均?？梢杂萌缦碌姆匠淌絹慝@得形狀系數(shù)。當一個球上無凸凹時，該值為1。隨凸凹增加該值增加，即大于1。
形狀系數(shù)＝(粒子的周長)2/(4π×(粒子面積的總和)·制劑用纖維素粒子的平均尺寸[μm]使用Ro-Tap篩振動器(A型篩振動器，由Hirako Seisaku-shoCo.，Ltd.制造)，用JIS標準篩(Z8801-1987)將樣品(30g)篩分15分鐘，從而測定粒度分布。將所累積的50重量％的粒度作為平均粒徑。重復測量三次，將所得結果進行平均。
在制劑用纖維素的平均粒徑小于38μm時，將粒子分散于水中。其后，按照上述經(jīng)研磨的粒子的粒徑的測定方法來測定其平均粒徑。
·制劑用纖維素粒子的比表面積在105℃下，在鼓風恒溫干燥器(FC-610型，由Toyo SeisakushoKaisha，Ltd.制造)中將樣品干燥3小時，并將其以確保風流路的方式進料到一個測定室(measurement cell)中。該室被安裝于一個流動式比表面積自動測定裝置(Flowsorb 2300，由Shimadzu Corporation制造)的脫氣部上，然后用夾套式加熱器在120℃下脫氣15分鐘。在除去附著在室內壁上的水汽后，以氮氣/(氮氣+氦氣)＝0.3的流量比來測定比表面積。重復測定三次，將所得的結果進行平均。
·制劑用纖維素粒子的水汽吸附在105℃下，在鼓風恒溫干燥器中將樣品干燥3小時。其后，將樣品(約30g)放置于動態(tài)蒸汽吸收測定裝置(DVS-1型，由SurfaceMeasurement Systems Ltd.制造)中，然后在25℃、氮氣氣氛和0％的相對濕度(RH)的設定條件下進行干燥，直至粒子的重量充分達到恒重(重量波動不高于0.02％)。其后，將相對濕度設定于5％RH，將其放置至平衡(重量波動不超過0.02％)。隨后，將相對濕度設定于10％，將其放置至平衡(重量波動不超過0.02％)。其后，每次將相對濕度改變5％，重復進行該操作，即在15％RH、20％RH、25％RH、30％RH和35％RH重復進行該過程，從而求出在30％相對濕度下的粒子重量和0％相對濕度下的粒子重量間的差。該重量差與0％相對濕度下粒子重量的比被定義為水汽吸附量。重復測定三次，將所得結果進行平均。
·制劑用纖維素的負荷峰值這些值是用顆粒強度測定裝置(GRANO，由Okada Seiko Co.，Ltd制造)，在250μm/秒的測定速度下來進行測定的，將相對位移和負荷的波形中傾斜的拐點作為該負荷值。在所測粒子粒徑的小于或等于50％的位移處，將在顆粒強度測定儀器的頂端小片(chip)的最小移動距離(1μm)的兩倍或三倍的位移寬度內所觀察到的沒有負荷變化的點、或在相同位移寬度內負荷開始下降的第一個點作為拐點。測定一百個顆粒的拐點，然后將其進行平均。
·制劑用纖維素粒子的休止角(°)用粉末測定儀(PT-R型，由Hosokawamicron Co.制造)來進行測定并且重復測定三次。將所得結果進行平均。
將參考下面的實施例來對本發(fā)明進行詳細的解釋。
用萬能混合攪拌機將實施例6所得的餅狀產(chǎn)物研磨1小時。向經(jīng)研磨的餅狀產(chǎn)物中加入水，然后用均化混合器將該混合物制備成固體含量為15％的纖維素分散液。在120MPa的壓力下使該分散液通過高壓破碎機三次，從而完成破碎處理。在對粒徑、pH和IC進行調節(jié)后，在與實施例1相同的條件下對該分散液進行噴霧干燥，只是將旋轉盤的旋轉速度變?yōu)?000rpm。用網(wǎng)眼為212μm的篩網(wǎng)除去粗大的粒子，然后用網(wǎng)眼為75μm的篩網(wǎng)除去細小的顆粒。從而獲得制劑用纖維素粒子N。發(fā)現(xiàn)該制劑用纖維素粒子N具有0.62g/ml的敲擊堆密度。該纖維素分散液中的經(jīng)研磨粒子的粒徑和制劑用纖維素粒子N的物理性質如表3所示。
將得自比較例7的粒子V在與實施例16相同的條件下流化20分鐘。與粒子的流動性、脆性以及其與袋濾器的附著有關的結果如表5所示。
在與實施例23相同的條件下，將咖啡因成層于0.8kg得自比較例4的粒子S上。如表11所示，發(fā)現(xiàn)與實施例1的制劑用纖維素粒子A相比，其更容易發(fā)生聚集。
在與實施例25相同的條件下，將咖啡因成層于1.0kg得自比較例6的粒子U上。如表13所示，發(fā)現(xiàn)與實施例7中的制劑用纖維素粒子G相比，其更容易發(fā)生聚集。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

工業(yè)實用性本發(fā)明的制劑用纖維素粒子具有適宜的敲擊堆密度、適宜的形狀系數(shù)、高長寬比、適宜的水蒸汽吸收和適宜的粒子強度，因此十分適宜用作制劑用粒子，特別適宜用作被活性成分所包覆的核粒子。
權利要求
1.制劑用纖維素粒子，其包含不少于10％量的平均聚合度為60至350的微晶纖維素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲擊堆密度，不低于0.7的長寬比，1.10至1.50的形狀系數(shù)，以及10至400μm的平均粒徑。
2.如權利要求1所述的制劑用纖維素粒子，其中該粒子具有0.15至0.60m2/g的比表面積。
3.如權利要求1或2所述的制劑用纖維素粒子，其中該粒子具有不低于1.50％的水汽吸附量。
4.如權利要求1至3中任一項所述的制劑用纖維素粒子，其中該粒子具有130至630mN的負荷峰值。
5.如權利要求1至4中任一項所述的制劑用纖維素粒子，其中平均粒徑為40至400μm。
6.如權利要求1至5中任一項所述的制劑用纖維素粒子，其中形狀系數(shù)為1.15至1.50。
7.如權利要求1至6中任一項所述的制劑用纖維素粒子，其中敲擊堆密度為0.60至0.90g/ml。
8.如權利要求1至7中任一項所述的制劑用纖維素粒子，其中敲擊堆密度為0.60至0.85g/ml。
9.制備如權利要求1至8中任一項所述的制劑用纖維素粒子的方法，該方法包括下列步驟將纖維素物質水解以獲得60至350的平均聚合度；隨后將這種水解產(chǎn)物進行研磨以獲得不高于15μm的平均粒徑；制備包含所得微晶纖維素的分散液；將所述的分散液制備成液滴；并且其后將所述的液滴干燥。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述的固體含量不低于1％的包含微晶纖維素的分散液通過使用轉速為500至30000rpm的旋轉盤被制備成液滴，然后被干燥。
11.包含如權利要求1至8中任一項所述的制劑用纖維素粒子的球形顆粒，其中所述的活性成分被包含在該球形顆粒的表面上或內部。
全文摘要
制劑用纖維素粒子，其包含不少于10％量的平均聚合度為60至350的微晶纖維素，并且其具有0.60至0.95g/ml的敲擊堆密度，不低于0.7的長寬比，1.10至1.50的形狀系數(shù)，以及10至400μm的平均粒徑。
文檔編號C08L1/02GK1473054SQ01818421
公開日2004年2月4日 申請日期2001年11月6日 優(yōu)先權日2000年11月6日
發(fā)明者五味俊一, 鐮田悅雄, 平野勇二, 二, 雄 申請人:旭化成株式會社