專利名稱：α－鹵烯胺試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明一般性涉及α-鹵烯胺化學(xué)領(lǐng)域，α-鹵烯胺的制備方法和在一個(gè)實(shí)施方案中涉及被有機(jī)或無機(jī)材料擔(dān)載的α-鹵烯胺試劑，該材料在規(guī)定的一組條件下賦予擔(dān)載試劑以足夠的不溶性以使得試劑從混合物中分離出來。
α-鹵烯胺試劑用于若干合成反應(yīng)。例如，它們被用來將羧酸類轉(zhuǎn)化成酰鹵，將醇轉(zhuǎn)化成鹵化物，將糖轉(zhuǎn)化成糖鹵化物，和將硫代磷?；衔镛D(zhuǎn)化成相應(yīng)磷?；u化物。α-鹵烯胺試劑對(duì)于轉(zhuǎn)化率而言提供了與其它試劑相比的諸多優(yōu)點(diǎn)，特別在中性條件下和在其中反應(yīng)的底物含有一種或多種敏感性官能團(tuán)的那些情況下。
盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但是鹵烯胺由于種種原因而沒有充分發(fā)揮它們的潛力來使用。這些理由是合成挑戰(zhàn)。Ghosez等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1969，8，454)公開了一種途徑，它包括叔酰胺與光氣的反應(yīng)，隨后中間體α-氯亞胺鎓(iminium)鹽利用三乙胺進(jìn)行脫氯化氫。根據(jù)Ghosez等人所述，與大量光氣的使用有關(guān)的危險(xiǎn)以及在許多實(shí)驗(yàn)室中對(duì)光氣的禁止使得重新檢查β-二取代-α-氯烯胺的制備；新近，Ghosez等人(Tetrahedron54(1998)9207-9222)報(bào)導(dǎo)了據(jù)說在概念上與前一方法相同的合成路線它包括叔酰胺與氯化劑的反應(yīng)，隨后從所合成的α-氯亞胺鎓鹽中消去氫氯酸。由Ghosez等人試驗(yàn)過的鹵化劑是亞硫酰氯，雙光氣，三光氣，磷氯氧化物，和磷溴氧化物。這些當(dāng)中，僅僅磷氯氧化物據(jù)說適合于大量α-氯烯胺的制備。亞硫酰氯據(jù)說是不適合的。雙光氣和三光氣據(jù)說是合適的，雖然在兩種情況下產(chǎn)生少量的副產(chǎn)物。結(jié)果，Ghosez等人聲稱，磷氯氧化物有可能取代光氣被用作鹵化劑。Ghosez等人也報(bào)道說成功地制備了相應(yīng)α-溴烯胺，直到那時(shí)，他們說僅僅通過鹵化物交換才可行。盡管有Ghosez等人報(bào)道的進(jìn)步，但是從叔酰胺到α-氯亞胺鎓鹽的轉(zhuǎn)化，尤其當(dāng)?shù)〈驱嫶蟮臅r(shí)，是困難的。
在分子生物學(xué)、化學(xué)和自動(dòng)化上的新發(fā)展導(dǎo)致開發(fā)出了對(duì)于所需活性或其它所需性質(zhì)來并行地合成和篩選許多的化合物的快速、高產(chǎn)量篩選(HTS)規(guī)程。這些進(jìn)展已經(jīng)通過化學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展得到促進(jìn)，其中包括高靈敏度的分析方法，固態(tài)化學(xué)合成，以及敏感的和特定的生物鑒定體系的發(fā)展。結(jié)果，現(xiàn)在通常在多孔微滴定板或具有用于容納反應(yīng)混合物的許多個(gè)孔例如96個(gè)、384個(gè)或甚至更多數(shù)量的孔的其它基板中并行地進(jìn)行此類反應(yīng)。然而，到現(xiàn)在為止，α-鹵烯胺試劑還沒有以這一種形式提供，該形式使得實(shí)現(xiàn)快速、自動(dòng)化的使用和從此類反應(yīng)混合物中分離。
本發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面因此是制備α-鹵烯胺的改進(jìn)方法。所獲得的α-鹵烯胺可用于各種各樣的合成反應(yīng)歷程，如含羥基的化合物和含硫醇的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物。如果固定在載體上，所獲得的α-鹵烯胺特別可用于高產(chǎn)量的系統(tǒng)、自動(dòng)化的系統(tǒng)和希望分離變得容易的其它系統(tǒng)中。
因此，簡而言之，本發(fā)明涉及具有下式的固定的鹵烯胺試劑 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺?；酋；u素，氰基，或硝基，和X是鹵素，前提條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備α-鹵烯胺的方法。該方法包括將叔酰胺與五價(jià)磷鹵化物在溶劑中摻混以形成α-鹵亞胺鎓鹽和用堿將該α-鹵亞胺鎓鹽轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺，該五價(jià)磷鹵化物具有鍵接到五價(jià)磷原子上的至少兩個(gè)鹵素原子。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及將非水溶劑脫水的方法。該方法包括讓溶劑與固定的α-鹵烯胺試劑摻混。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及將含羥基的化合物或含硫醇的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物的方法。該方法包括讓含羥基的化合物或含硫醇的化合物與固定的α-鹵烯胺進(jìn)行接觸。所述含羥基的化合物可以選自例如醇類、羧酸類、硅烷醇類、磺酸類、亞磺酸類、次膦酸類、磷酸類和磷酸鹽類。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有下式的固定的叔酰胺試劑 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；和R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺?；酋；?，鹵素，氰基，或硝基，前提條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得試劑從液體混合物中物理分離的載體。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明A.α-鹵烯胺的制備根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，α-鹵烯胺可以從叔酰胺和五價(jià)磷鹵化物制備。該叔酰胺與五價(jià)磷鹵化物反應(yīng)而生產(chǎn)鹵代亞胺鎓鹽，它然后用堿轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺。
通常，該叔酰胺可以是具有與處于叔酰胺的羰基的α位的碳鍵接的氫原子的任何叔酰胺并且不干涉α-鹵烯胺的合成或不與α-鹵烯胺反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該叔酰胺具有以下通式 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；和R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺?；?，磺?；?，鹵素，氰基，或硝基。
通常，優(yōu)選的是R2和R3不是氫，如烷基或芳基，以提高該試劑對(duì)各種條件的穩(wěn)定性。但是，在一些情形下，如果R2和R3之一的吸電子性足夠強(qiáng)，則另一個(gè)可以是氫。在其它情形下，R2和R3都是吸電子性的。然而，在任何情況下R2和R3可以各自是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4中的一個(gè)包括能使得叔酰胺(或它的衍生物)從液體混合物中物理分離的載體。該載體可以是例如任何固體或可溶性的有機(jī)或無機(jī)的載體，該載體通常用于化學(xué)合成或任何分析中。此類載體在后面與本發(fā)明的擔(dān)載的α-鹵烯胺試劑一起更詳細(xì)地被描述。優(yōu)選，它是聚苯乙烯或它的衍生物，例如，1％交聯(lián)的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
該五價(jià)磷鹵化物包括鍵接到五價(jià)磷原子上的至少兩個(gè)鹵素原子。三個(gè)剩余價(jià)任選被連接到碳或鹵素原子上的鍵所占據(jù)。因此，該五價(jià)磷鹵化物通?？梢杂赏ㄊ絇(X)2(Z)3表示，其中各X獨(dú)立地是鹵素原子和各Z獨(dú)立地是鹵素原子或碳原子(它是烴基或取代烴基的一部分)。例如，包括在這一通式中的是五價(jià)磷鹵化物，其中該五價(jià)磷原子鍵接于選自氯、溴和碘中的兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)鹵素原子上。如果少于五個(gè)的鹵素原子鍵接到該五價(jià)磷原子上，則剩余的化合價(jià)被磷-碳鍵占據(jù)，該碳屬于烴基或取代烴基、優(yōu)選苯基或低級(jí)烷基(例如，甲基，乙基或異丙基)的一部分。雖然混合的鹵化物在理論上是可能的并且在本發(fā)明范圍內(nèi)，但是對(duì)于大多數(shù)的應(yīng)用，通常優(yōu)選的是僅僅一種類型的鹵素原子(例如，僅僅氯，溴或碘)連接于該五價(jià)磷原子上。五氯化磷和五溴化磷是特別優(yōu)選的。
從叔酰胺和五價(jià)磷化合物的反應(yīng)獲得的α-鹵亞胺鎓鹽可以用胺堿如N，N-二烷基苯胺、三烷基胺、雜環(huán)胺、吡啶、N-烷基咪唑、DBU和DBN轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺。叔胺堿如三乙胺一般是優(yōu)選的；然而，其它胺堿，如取代的吡啶在某種情況下是優(yōu)選的。
因此，通常和根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的α-鹵烯胺可以根據(jù)下列反應(yīng)流程來制備 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺?；?，磺?；u素，氰基，或硝基，和各X獨(dú)立地是氯，溴或碘；和各Z獨(dú)立地是氯，溴，碘，烴基或取代的烴基。
該反應(yīng)可以在乙腈，另一種溶劑，或溶劑的混合物中進(jìn)行，在這些溶劑中五價(jià)磷和叔酰胺是充分可溶的。其它溶劑包括醚類溶劑(例如，四氫呋喃，和1，4-二噁烷)，酯(例如，乙酸乙酯)，鹵化溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷)，和在一定條件下包括烴熔劑(例如，甲苯和苯)。如果溶劑體系包括溶劑的混合物，則溶劑體系優(yōu)選包括至少約10wt％、更優(yōu)選至少約20wt％的乙腈。
如果需要，所獲得的α-鹵烯胺的鹵素原子X(例如，α-氯烯胺的氯原子或α-溴烯胺的溴原子)可以被另一種鹵素原子置換以形成其它α-鹵烯胺衍生物。因此，例如，α-氯烯胺的氯原子可以被溴、氟或碘原子所置換。類似地，α-溴烯胺的溴原子可以被氟或碘原子置換。通常，該置換可以用堿金屬鹵化物(例如，鈉、鉀、銫或鋰的溴化物、氟化物或碘化物)進(jìn)行。
B.固定的α-鹵烯胺試劑本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺試劑包括拴在載體上的α-鹵烯胺組分，該載體使得該試劑能從液相組合物中物理分離。該α-鹵烯胺組分利用連接劑和任選的間隔劑被拴到載體上。本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺試劑一般對(duì)應(yīng)于下式 其中X是鹵素，以及R1、R2、R3和R4是前面所定義，然而前提條件是，R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得試劑從液體組合物中物理分離的載體。通常，當(dāng)R1、R2、R3和R4不太龐大時(shí)和當(dāng)R1、R2、R3和R4是烷基或芳基時(shí)，反應(yīng)活性傾向于更大。因此優(yōu)選地，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是烴基或取代的烴基，更優(yōu)選烴基，再更優(yōu)選烷基或芳基，前提條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得試劑從液體組合物中物理分離的載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該α-鹵烯胺試劑載體是在全部相關(guān)條件下不溶的固體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該鹵烯胺試劑載體是有選擇地可溶于溶劑體系中的組合物；在第一組的條件下，該載體是可溶的，但在第二組條件下，該載體是不溶的。
不溶的聚合物和其它固體載體典型地是更方便的形式，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^過濾容易地從液體中分離。此類載體通常用于化學(xué)品和生化物質(zhì)的合成，包括例如任何不溶的與化學(xué)品和生物合成和分析相適合的無機(jī)或有機(jī)材料，如玻璃，硅酸鹽，交聯(lián)聚合物如交聯(lián)的聚苯乙烯，聚丙烯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸酯和砂，金屬，和金屬合金。例如，該α-鹵烯胺試劑載體可以包括聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)，例如，聚(N，N-二烷基取代的丙烯酰胺)或它們的共聚物。優(yōu)選的材料包括聚苯乙烯型聚合物和共聚物。市場上可買到的材料包括TentaGel樹脂和ArgoGel(Bayer)，屬于具有在一定粒度范圍內(nèi)(例如200-400篩目)的聚苯乙烯/二乙烯基苯-聚(乙二醇)接枝共聚物(有～1-2％交聯(lián))和1％交聯(lián)聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(ACROS)。
通常，固體載體可以是珠粒，顆粒，片，量油尺，棒條體，薄膜，過濾器，纖維(例如，光學(xué)和玻璃)等的形式或它們可以在設(shè)計(jì)上是連續(xù)的，如試管或微板，96孔板或384孔板或更高密度格式或其它此類微板和微滴定板。因此，例如，微滴定板(96孔，384孔或更多孔)或其它多孔格式基板的孔中的一個(gè)、多個(gè)或每一個(gè)可具有栓于其表面上的本發(fā)明的α-鹵烯胺試劑。另外地，具有結(jié)合于其表面上的本發(fā)明α-鹵烯胺試劑的珠粒、顆?；蚱渌腆w載體可添加到微滴定板或其它多孔基板中的一個(gè)、多個(gè)或每一個(gè)孔中。此外，如果固體載體(不論呈現(xiàn)珠粒，顆粒，多孔微滴定板等形式)包括聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)或在表面上具有在化學(xué)上可利用的叔酰胺的另一種聚合物，這些叔酰胺可以通過使用本文其它地方所述的五價(jià)磷鹵化物而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺；換言之，叔酰胺(本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺從它衍生)的來源物可以簡單地是包括化學(xué)上可使用的叔酰胺的聚合物材料。
然而，固相、聚合物鍵接的試劑也不是沒有缺點(diǎn)。例如，通過非均相的、不溶性的載體獲得的相差別可以因?yàn)榫酆衔锘|(zhì)而產(chǎn)生擴(kuò)散限制，進(jìn)而導(dǎo)致了與傳統(tǒng)的溶液相合成相比降低的反應(yīng)活性和選擇性。此外，這些載體的不溶性質(zhì)使得聚合物-試劑配合物的合成和表征變得困難。因此，選擇地可溶性載體對(duì)于一些應(yīng)用是優(yōu)選的。
通常，在第一組條件下可溶和在第二組條件下不溶的任何聚合物材料可用作本發(fā)明的選擇性可溶的載體，前提條件是該基團(tuán)不干擾反應(yīng)產(chǎn)物或中間體中的任何一種的合成或不與反應(yīng)產(chǎn)物或中間體中的任何一種反應(yīng)。舉例的可溶性聚合物包括線性聚苯乙烯，聚乙二醇，以及用叔酰胺(可以轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺)衍生化的它們的各種聚合物和共聚物。然而，通常，聚乙二醇是優(yōu)選的。聚乙二醇在各種各樣的有機(jī)溶劑和水中顯示可溶性，但在己烷、二乙醚和叔丁基甲基醚中是不溶的。通過使用這些溶劑進(jìn)行沉淀或使聚合物溶液在乙醇或甲醇中冷卻，得到了結(jié)晶聚乙二醇，后者可以通過簡單的過濾來提純。讓鹵烯胺基團(tuán)連接到聚乙二醇上因此使得有均勻的反應(yīng)條件，同時(shí)實(shí)現(xiàn)較容易的提純。
α-鹵烯胺官能團(tuán)或α-鹵烯胺試劑的組分優(yōu)選利用連接劑連接到載體上。唯一要求是該連接劑能承受其中使用鹵烯胺試劑的反應(yīng)的那些條件。在一個(gè)實(shí)施方案中，該連接劑是在一組條件下有選擇性地可分裂的，使得烯胺從該載體上分裂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該連接劑不是有選擇性地可分裂的。
多年來已經(jīng)開發(fā)了很多種的可分裂的連接劑，以使得可以進(jìn)行許多的多步驟有機(jī)合成。這些連接劑一般被分類為幾種主要類型的分裂反應(yīng)(在這些類型之間有一些重疊)(a)親電分裂的連接劑，(b)親核分裂的連接劑，(c)光致可分裂的連接劑，(d)金屬輔助的分裂程序，(e)在還原條件下的分裂，和(f)環(huán)加成-和環(huán)裂-型釋放。參見例如Guillier等人，Linkers andCleavage Strategies in Sold-Phase Organic Synthesis and CombinatorialChemistry，Chem.Rev.2000，100，2091-2157。
更典型地，該連接劑是不可分裂的和只構(gòu)成了將α-鹵烯胺連接到固體載體上的原子鏈。唯一要求是該序列(sequence)不與最終產(chǎn)物或中間體中的任何一種反應(yīng)。因此，例如，用于將分子附接到固體載體上的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法中的任一種可用來固定該α-鹵烯胺或更優(yōu)選叔酰胺前體，后者然后使用五價(jià)磷鹵化物被轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺。更具體地說，固相α-氯烯胺試劑可以從聚苯乙烯擔(dān)載的叔酰胺和PCl5衍生，其中聚苯乙烯擔(dān)載的叔酰胺進(jìn)而在FeCl3存在下從聚苯乙烯和氯取代的叔酰胺衍生(參見實(shí)施例2)。另外地，在苯環(huán)上有叔酰胺作為取代基的苯乙烯(或其它可聚合的單體)可以聚合形成具有叔酰胺側(cè)鏈的聚合物，該叔酰胺正如這里其它地方所述可通過使用五價(jià)磷鹵化物、隨后用堿處理而轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺結(jié)構(gòu)部分。
不管該連接劑是可分裂的還是不可分裂的，它可以任選包括具有一段和/或所包含的結(jié)構(gòu)部分的一種間隔劑，該段和/或所包含的結(jié)構(gòu)部分使α-鹵烯胺試劑具備更“似溶液”性能和更好的溶劑相容性。通常，該間隔劑基團(tuán)(如果存在)可以是將α-鹵烯胺基團(tuán)與載體分開的任何原子或線性、支化或環(huán)狀的原子鏈。原子例如可以選自碳、氧、氮、硫和硅。優(yōu)選的間隔劑包括聚乙二醇和烷基鏈。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R4中的一個(gè)包括載體，以及R2、R3與和它們連接的碳原子是碳環(huán)或雜環(huán)的組成成員 其中R1、R2、R3，R4和X如前面所定義以及R5是原子或原子鏈，R5與R2和R3一起構(gòu)成了碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。如果該結(jié)構(gòu)是雜環(huán)，則雜原子優(yōu)選是選自氧和硫；堿性氮優(yōu)選不是作為環(huán)中原子來包括。另外，構(gòu)成R5的原子或原子鏈可以被一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、雜原子或雜環(huán)取代基取代。例如，R2、R3、R5與和R2和R3連接的碳原子一起可以構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)如環(huán)戊基或五員或六員雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3包括能使得該試劑從液體組合物中物理分離的載體，以及R1、R2和R4中的任何兩個(gè)與和它們連接的原子是雜環(huán)的組成成員 其中R1、R2、R3、R4和X如前面所定義以及R5是原子或原子鏈，和R6是化學(xué)鍵、原子或原子鏈，其中R5與R1和R4一起，或者R6與R1和R2，或與R2和R4一起構(gòu)成了碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。如果該環(huán)是雜環(huán)，則雜原子優(yōu)選是選自氧和硫；再次，堿性氮優(yōu)選不是作為環(huán)中原子來包括。在這些實(shí)施方案中的每一個(gè)中，R5優(yōu)選包括選自碳、氧和硫中的兩個(gè)或三個(gè)鏈原子，和R6優(yōu)選是化學(xué)鍵或選自碳、氧和硫中的原子，因此在各情況下，構(gòu)成了五或六員雜環(huán)。另外，原子或原子鏈或構(gòu)成R5和R6的原子鏈可以任選被一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、雜原子或雜環(huán)取代基取代。
C.鹵烯胺反應(yīng)本發(fā)明的α-鹵烯胺和尤其本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺可以用于將含羥基和含硫醇的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物的許多合成過程中。為了避免或最大程度地減少所不需要的副反應(yīng)，含羥基或含硫醇的化合物優(yōu)選不具有也可與α-鹵烯胺反應(yīng)的其它無保護(hù)的結(jié)構(gòu)部分。例如，堿性伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)部分會(huì)與α-鹵烯胺反應(yīng)，因此優(yōu)選的是含羥基的或含硫醇的化合物不具有未保護(hù)的堿性伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)部分，當(dāng)它與本發(fā)明的α-鹵烯胺反應(yīng)時(shí)。合適的保護(hù)基例如在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，第三版，1999中定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將各種各樣的羧酸和硫代羧酸中的任何一種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，羧酸和硫代羧酸具有化學(xué)式RCaCOOH和RCaC(O)SH，所獲得的相應(yīng)鹵化物具有化學(xué)式RCaCOX，其中RCa是氫、烴基、取代的烴基或雜環(huán)基、X是鹵素。對(duì)于許多應(yīng)用，優(yōu)選的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，RCa常常是烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜環(huán)，它們?nèi)芜x被不與COX官能團(tuán)或鹵烯胺試劑反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，取代基例如有鹵素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)，保護(hù)的羥基，甲?；；?，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亞砜，氨磺酰，酮縮醇，縮醛，酯和醚。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，X是氯或溴，優(yōu)選氯，和Rca是雜環(huán)。然而，通常優(yōu)選的是，含有兩個(gè)羧酸基團(tuán)的組成如丙二酸得以避免，因?yàn)樵谂cα-鹵烯胺反應(yīng)時(shí)它們可形成不容易釋放的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將各種各樣的醇中的任何一種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物，前提條件是該醇不是碳環(huán)、芳族的環(huán)上的取代基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該醇對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Ra)3COH，其中各Ra獨(dú)立地是氫、烴基、取代的烴基或雜環(huán)。
通過與本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物的一類特別值得注意的醇是糖類。被合適地保護(hù)的糖轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物的過程是描述在以下反應(yīng)流程中 其中X是F，Cl，或Br；各R″獨(dú)立地是H，OZ，NHZ，SZ，或至少一種附加的糖單元；R’＝H，(CH2)mOZ，(CH2)mNHZ，或(CH2)mSZ，或至少一種附加的糖單元；m＝0-1；n＝1-2；和Z是保護(hù)基。
因此，例如，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺可用于將單糖、二糖或多糖的半縮醛醇結(jié)構(gòu)部分轉(zhuǎn)化成鹵化物。舉例的單糖包括阿洛糖，阿卓糖，阿糖，赤蘚糖，果糖，半乳糖，葡萄糖，古洛糖，艾杜糖，來蘇糖，甘露糖，阿洛酮糖，核糖，核酮糖，山梨糖，塔格糖，塔羅糖，蘇糖，木糖，木酮糖，和赤蘚酮糖。其它舉例的糖包括脫氧類似物，如脫氧核糖、鼠李糖和巖藻糖。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將各種各樣的硅烷醇中的任何一種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲硅烷基鹵化物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該硅烷醇對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rsi)3SiOH，所獲得的甲硅烷基鹵化物對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rsi)3SiX，其中各Rsi獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴氧基，取代的烴氧基，或雜環(huán)，以及X是鹵素。對(duì)于許多應(yīng)用，優(yōu)選的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，Rsi常常是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)、受保護(hù)的羥基、甲?；?、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亞砜、氨磺酰、酮縮醇、縮醛、酯和醚中的一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)部分所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將各種各樣的磺酸或亞磺酸中的任何一種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酰基或亞磺?；u化物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該磺酸或亞磺酸對(duì)應(yīng)于化學(xué)式RsS(＝O)nOH，相應(yīng)的鹵化物對(duì)應(yīng)于化學(xué)式RsS(＝O)nX，其中Rs是烴基，取代的烴基，或雜環(huán)基，X是鹵素，n是1或2。對(duì)于許多應(yīng)用，優(yōu)選的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，Rs常常是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)、受保護(hù)的羥基、甲酰基、?；?、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亞砜、氨磺酰、酮縮醇、縮醛、酯和醚中的一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)部分所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將各種各樣的次膦酸、膦酸或磷酸鹽(或它們的硫代類似物)中的任何一種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磷酰鹵。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，次膦酸、膦酸或磷酸鹽對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rp)uP(O)(OH)3-u，相應(yīng)的鹵化物對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rp)uP(O)X(3-u)，其中各Rp是氫，烴基，取代的烴基，烴氧基，取代的烴氧基，或雜環(huán)，X是鹵素，和u是0-2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，次膦酸、膦酸或磷酸鹽是對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rp)uP(O)(ZH)3-u的硫代類似物，相應(yīng)的鹵化物對(duì)應(yīng)于化學(xué)式(Rp)uP(＝O)X(3-u)，其中Rp、X和u如前面定義，以及Z是O或S，其中至少一個(gè)Z是S。對(duì)于許多應(yīng)用，優(yōu)選的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，RP常常是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)、受保護(hù)的羥基、甲?；Ⅴ；?、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亞砜、氨磺酰、酮縮醇、縮醛、酯和醚中的一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)部分所取代。然而，通常優(yōu)選的是，避免使用苯基膦酸(C6H5H2PO2)，因?yàn)樵谂cα-鹵烯胺反應(yīng)時(shí)，它形成了不容易釋放的物質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固定的α-鹵烯胺用于將非水溶劑脫水。該方法包括讓溶劑與固定的α-鹵烯胺試劑摻混。溶劑可以是不與α-鹵烯胺反應(yīng)的任何溶劑。
F.定義這里所使用的術(shù)語“烴”和“烴基”描述了僅僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些結(jié)構(gòu)部分包括線性、支化或環(huán)狀的烷基、鏈烯基、炔基，和芳基結(jié)構(gòu)部分。這些結(jié)構(gòu)部分也包括烷基，鏈烯基，炔基，和芳基結(jié)構(gòu)部分，它們被其它脂肪族或環(huán)狀烴基團(tuán)如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代。除非另有說明，否則這些結(jié)構(gòu)部分優(yōu)選包括1-20個(gè)碳原子。另外，該烴基結(jié)構(gòu)部分可以連接到本發(fā)明的叔酰胺或α-鹵烯胺的一個(gè)以上的可取代的位置上；例如，叔酰胺或α-鹵烯胺的R2和R3可包括相同的碳原子鏈，后者與和R2和R3連接的碳原子一起構(gòu)成了碳環(huán)。
這里所述的“取代的烴基”結(jié)構(gòu)部分是被不是碳的至少一個(gè)原子取代的烴基結(jié)構(gòu)部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或鹵素原子取代的結(jié)構(gòu)部分。這些取代基包括鹵素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)，受保護(hù)的羥基，甲?；?，?；?，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亞砜，氨磺酰，酮縮醇，縮醛，酯和醚。
術(shù)語“雜原子”意指除碳和氫之外的原子。
除非另有說明，否則這里所述的烷基優(yōu)選是在主鏈中含有1-8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等等。
除非另有說明，否則這里所述的鏈烯基優(yōu)選是在主鏈中含有2-8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基，等等。
除非另有說明，否則這里所述的炔基優(yōu)選是在主鏈中含有2-8個(gè)碳原子和至多20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基，等等。
這里單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的的一部分所使用的術(shù)語“芳基”或“芳(Ar)”表示在環(huán)部分中含有6-12個(gè)碳原子的任選取代的碳環(huán)族芳族基，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
這里單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟和碘。
這里單獨(dú)使用的或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)族”表示在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子和優(yōu)選在各環(huán)中具有5或6個(gè)原子的任選取代的、全飽和的或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的、芳族或非芳族的基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選具有在環(huán)中的1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，并可以通過碳或雜原子鍵接到該分子的剩余部分上。舉例的雜環(huán)包括雜芳族基如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或異喹啉基等等。舉例的取代基包括一種或多種下列基團(tuán)烴基，取代的烴基，鹵素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)，受保護(hù)的羥基，甲?；；Ｑ趸?，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亞砜，氨磺酰，酮縮醇，縮醛，酯和醚。另外，該雜環(huán)結(jié)構(gòu)部分可以連接到本發(fā)明的叔酰胺或α-鹵烯胺的一個(gè)以上的可取代的位置上；例如，叔酰胺或α-鹵烯胺的R1和R2可以包括相同的原子鏈，后者與和R1和R2連接的原子一起構(gòu)成了雜環(huán)。
這里單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語“雜芳族”表示在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子和優(yōu)選在各環(huán)中具有5或6個(gè)原子的任選取代的芳族基團(tuán)。該雜芳族基團(tuán)優(yōu)選具有在環(huán)中的1或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)硫原子，和/或1-4個(gè)氮原子，并可以通過碳或雜原子鍵接到該分子的剩余部分上。舉例的雜芳族基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或異喹啉基等等。舉例的取代基包括一種或多種下列基團(tuán)烴基，取代的烴基，鹵素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基(優(yōu)選在芳基或雜芳基環(huán)上)，受保護(hù)的羥基，甲?；?，?；?，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亞砜，氨磺酰，酮縮醇，縮醛，酯和醚。
這里使用的術(shù)語“烴氧基”表示經(jīng)由氧連接基(-O-)鍵接的這里所定義的烴基，例如，RO-，其中R是烴基。
“DBU”指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
“DBN”指1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。
實(shí)施例1N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺的改進(jìn)合成 二甲基異丁酰胺(25.00g，217.39mmol)經(jīng)30分鐘時(shí)間被滴加到DMF(336μl，4.34mmol)和POCl3(60.70mL，651.22mmol)的溶液中。所獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌和由1H-NMR監(jiān)測。在3小時(shí)之后反應(yīng)在真空下濃縮以除去全部過量的POCl3。三乙胺(33.30mL，238.91mmol)然后被滴加到由所得氯亞胺鎓鹽溶于少量CH2Cl2(10ml)中所獲得的溶液中。這一混合物在70℃(100乇)下蒸餾獲得22.70g的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，6H)，4.11(s，2H)，1.74(br s，6H)。
實(shí)施例2 N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯的合成
N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺N-甲基異丁酰胺(200.00g，1980mmol)和低聚甲醛(50.50g，1680mmol)在三甲基氯硅烷(860.40g，7920mmol)中的混合物被緩慢地加熱到回流。在大約62℃下，該反應(yīng)放熱和大部分的低聚甲醛溶解。這一混合物回流另外的4小時(shí)，然后過濾以除去固體。它被濃縮以除去幾乎所有的過量的TMSCl，然后再次過濾，獲得219g的N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺。1H NMR(CDCl3)(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ5.33(s)和5.30(s)[2H組合]，3.11(s)和2.97(s)[3H組合]，2.93(七重峰，J＝6.2Hz)和2.75(七重峰，J＝6.4Hz)[1H組合]，1.14(d，J＝6.2Hz)和1.10(d，J＝6.2Hz)[6H組合]。
N-甲基異丁酰胺基甲基聚苯乙烯無水FeCl3(202.70g，1250mmol)分多份被添加到1％交聯(lián)的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(100g，960 mEq(毫克當(dāng)量))和N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺(186.80g，1250mmol)在CH2Cl2(1L)中的機(jī)械攪拌混合物中，維持內(nèi)部反應(yīng)溫度在-5℃至5℃之間。所獲得的黃色淤漿在室溫下攪拌5天，然后過濾和用CH2Cl2(3x)，1∶1的1N HCl水溶液/1，4-二噁烷(1x)洗滌，然后用一部分的甲醇洗滌直到顏色消失為止。該1∶1的1N HCl/1，4-二噁烷洗滌步驟有非常大的放熱并通過首先向樹脂中添加1，4-二噁烷來控制，然后用干冰/丙酮浴冷卻這一攪拌的淤漿，然后緩慢地添加1N HCl。在室溫下真空干燥一夜后獲得193.0g的灰白色固體形式的樹脂。加載在樹脂上的酰胺被計(jì)算是4.56mmol/g，以元素分析為基礎(chǔ)。Magic Angle13C NMR(CD2Cl2)(2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ177.38和176.95(CO)，53.12和50.57(CH2N)，34.70和34.00(NCH3)，30.56和30.45(CHMe2)，20.03和19.53(CH(CH3)2)。FT-IR1642.92cm-1(寬CO拉伸峰)。對(duì)于1.00 C14H19NO+0.10 H2O的分析計(jì)算C，76.74；H，8.83；N，6.39；O，8.03。實(shí)測C，76.65；H，8.74；N，6.30；O，7.81。
N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯N-甲基異丁酰胺基甲基聚苯乙烯(100.00g，456mEq)用干燥CH3CN(@1.5L)洗滌兩次。然后加入新鮮份的CH3CN(1.5L)，該反應(yīng)用冰-水浴冷卻，同時(shí)分幾份添加PCl5(330.16g，1585mmol)，添加速度維持內(nèi)部反應(yīng)溫度在10-17℃之間。所獲得的混合物在室溫下慢慢地被攪拌4小時(shí)，然后過濾和用2份的CH3CN洗滌。溶脹的聚合物通過用3份的CHCl3洗滌而壓縮了3倍。這一CH3CN/CHCl3洗滌循環(huán)重復(fù)進(jìn)行以完全地除去過量的PCl5。
在無水CHCl3(1.5L)中制備N-甲基異丁酰胺基甲基聚苯乙烯的這一氯亞胺氯化物的淤漿。它用干冰/丙酮冷卻到-10℃，同時(shí)滴加Et3N(317mL，2275mmol)。Et3NHCl的沉淀物沒有形成。所獲得的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾和順序地用等份的CHCl3、1∶2 CH3CN/CHCl3、1∶1CH3CN/CHCl3和然后CHCl3進(jìn)行洗滌。反應(yīng)溶劑是無水的和CHCl3用戊烯穩(wěn)定化。真空干燥獲得金黃色的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯。
通過將過量的乙酸(26.9mg)添加到N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(96mg)在CDCl3(800ml)中的淤漿中，并將在室溫下攪拌10分鐘之后在1H NMR譜中的乙?；宸e分，來測定樹脂載量。從[(CH3COCl積分)/(CH3COOH積分)]×26.9mg/60.05/0.096g計(jì)算出2.64mEq/gm的值。
實(shí)施例3 1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-碳酰氯的合成
將N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺(31μl，0.23mmol)添加到1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-羧酸(50mg，0.21mmol)在CDCl3(200ml)中的混合物中。在幾分鐘后，反應(yīng)混合物的1H-NMR顯示了從酸到酰氯的完全轉(zhuǎn)化。
該酰氯溶液的質(zhì)子譜在室溫下放置一夜之后沒有發(fā)生變化。1HNMR(CDCl3)δ7.35(br s，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.46(br s，1H)，3.82(s，3H)，1.50(s，9H)。
實(shí)施例41-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-碳酰氯的合成 將N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺(660μl，4.99mmol)添加到1-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-羧酸(1.00g，4.17mmol)在CHCl3(8.00ml)中的混合物中。在幾分鐘后，反應(yīng)混合物的1H-NMR顯示了從酸到酰氯的完全轉(zhuǎn)化。1H NMR(CDCl3)δ7.48(br s，1H)，3.95(s，3H)，1.50(s，9H)。
實(shí)施例5使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯來進(jìn)行的酰氯的一般合成 在干燥箱中，將2當(dāng)量的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯加入到～0.5-1.0mmol羧酸在CD3CN中的攪拌0.20M-0.25M混合物中。所獲得的反應(yīng)混合物由1H-NMR檢測到完成。含有酰氯的液相的等分試樣然后通過添加到少量體積的甲醇、乙醇或40％MeNH2水溶液中來衍生化。這些反應(yīng)由1H-NMR和HPLC經(jīng)1-3h檢測到完成而形成了酯或酰胺，然后在真空下濃縮和進(jìn)行表征。反相HPLC是通過使用以20％MeCN80％H2O到100％MeCN的線性梯度在1.2mL/min下洗脫的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，經(jīng)15分鐘時(shí)間在Agilent1100系統(tǒng)上進(jìn)行的。兩溶劑都含有0.1％TFA。實(shí)施例A-M的化合物是由這些程序制備的。
實(shí)施例5A X＝O或NH2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯在1小時(shí)內(nèi)純凈地和完全地從2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)δ7.30-7.13(m，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ169.82(CO)，142.34，138.69，133.82，131.78，130.75，128.46，-1.04(SiCH3)。
2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酸甲基酯從2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯與甲醇的反應(yīng)純凈地和完全地形成，獲得了在12.604min處的單個(gè)254nmHPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.32-7.13(m，3H)，3.63(s，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ168.70(CO)，140.35，138.45，133.31，130.60，130.22，52.22(OCH3)，-1.44(SiCH3)。GC-MS顯示在TIC中單個(gè)峰m/z 227(M+-Me)。
N-甲基-2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰胺從2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)純凈地和完全地形成，獲得了在8.417min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.28-7.06(m，3H)，2.58(d，J＝4.83Hz，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ140.38，133.27，129.97，129.66，25.45(NCH3)，-1.11(SiCH3)。計(jì)算的C11H17CINOSi(M++1)精確質(zhì)量＝242.0762。實(shí)測242.0749。
實(shí)施例5B 2-羥基苯甲酰氯是在15分鐘內(nèi)純凈地和完全地從2-羥基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)δ9.37(s，1H)，8.11(dd，J＝8.2Hz，1.7Hz，1H)，7.67(d of t，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)。13C NMR(CD3CN)δ 172.42(CO)，161.19，138.76，134.20，120.75，118.08。
2-羥基苯甲酸甲基酯是從2-羥基苯甲酰氯與甲醇的反應(yīng)純凈地和完全地形成的，獲得在8.510min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ10.66(br s，1H)，7.82(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，7.48(d of t，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，3.89(s，3H)。13C NMR(CD3CN)δ170.70(CO)，161.49，136.04，130.11，119.58，117.45，112.71，52.34(OCH3)。GC-MS顯示在TIC中單個(gè)峰m/z 152(M+)。
實(shí)施例5C X＝O或NH
4-羥基苯甲酰氯是在15分鐘內(nèi)純凈地和完全地從4-羥基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)δ8.31(br s，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)。13C NMR(CD3CN)δ164.18，134.50，116.13。
4-羥基苯甲酸甲基酯純凈地和完全地從4-羥基苯甲酰氯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在5.237min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，3H)。13CNMR(CD3CN)δ166.65，161.45，131.69，115.33，51.49(OCH3)。
N-甲基4-羥基苯甲酰胺從4-羥基苯甲酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)純凈地和完全地形成，獲得在2.512min處的寬254nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)δ7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(br s，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，2.83(d，J＝4.7Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ128.97，115.07，25.76(NCH3)。計(jì)算的C8H10NO2(M++1)精確質(zhì)量＝152.0706。實(shí)測152.0602。
實(shí)施例5D X＝O或NH2-硝基苯甲酰氯在20min內(nèi)純凈地和完全地從2-硝基苯甲酸形成。1HNMR(CD3CN)δ8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91-7.81(m，3H)。13C NMR(CD3CN)δ134.71，133.89，129.10，125.00。
2-硝基苯甲酸甲基酯純凈地和完全地從2-硝基苯甲酰氯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在7.284min處的單個(gè)304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.94-7.92(m，2H)，7.79-7.69(m，3H)，3.87(s，3H)。13C NMR(CD3CN)δ165.89，133.56，132.62，130.04，127.18，124.21，53.05(OCH3)。
N-甲基-2-硝基苯甲酰胺純凈地和完全地從2-硝基苯甲酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在3.153min處的寬304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-78.53(m，3H)，6.94(brs，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ166.63，133.70，130.83，128.95，124.42，25.97(NCH3)。計(jì)算的C8H9N2O3(M++1)精確質(zhì)量＝181.0608。實(shí)測181.0621。
實(shí)施例5E X＝O或NH(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯經(jīng)過一夜純凈地和完全地從4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)δ7.35(br s，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.47(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ156.20，125.54，114.59，36.96，27.69。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯純凈地和完全地從(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在8.547min處的單個(gè)304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.27(brs，1H)，7.03(br s，1H)，6.63(s，1H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，1.46(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ161.35，153.37，123.07，119.54，107.68，50.70(OCH3)，36.13，27.73。計(jì)算的C12H19N2O4(M++1)精確質(zhì)量＝255.1339。實(shí)測255.1333。
(1-甲基-5-甲基氨基甲?；?1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯純凈地和完全地從(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在5.870min處的單個(gè)304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)δ7.27，(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.58(br s，1H)，6.45(s，1H)，3.81(s，3H)，2.76(d，J＝4.7 Hz，3H)，1.46(s，9H)。13CNMR(CD3CN)δ162.25，153.43，122.49，122.34，102.76，35.78，35.75，27.76，25.09(NCH3)。計(jì)算的C12H20N3O3(M++1)精確質(zhì)量＝254.1499。實(shí)測254.1504。
實(shí)施例5F X＝O或NH(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯純凈地和完全地在1小時(shí)內(nèi)從4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)δ8.02(br s，1H)，7.50(br s，1H)，3.89(s，3H)，1.48(s，9H)。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲基酯純凈地和完全地從(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在6.088min處的單個(gè)304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ9.11(brs，1H)，7.35(br s，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，1.49(s，9H)。計(jì)算的C11H18N3O4(M++1)精確質(zhì)量＝256.1292。實(shí)測256.1291。
(1-甲基-2-甲基氨基甲?；?1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯純凈地和完全地從(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在5.642min處的單個(gè)304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)δ7.36，(br s，1H)，7.04(br s，1H)，3.94(s，3H)，2.81(s，3H)，1.47(s，9H).計(jì)算的C11H19N4O3(M++1)精確質(zhì)量＝255.1452。實(shí)測255.1429。
實(shí)施例5G X＝O或NH1H-吡咯-2-碳酰氯在15min內(nèi)純凈地和完全地從1H-吡咯-2-羧酸形成。1H NMR(CD3CN)δ7.26(br m，1H)，7.21(br m，1H)，6.37(br m，1H)。13C NMR(CD3CN)δ129.13，122.80，112.04。
1H-吡咯-2-羧酸甲基酯純凈地和完全地從1H-吡咯-2-碳酰氯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在4.763min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ9.98(br m，1H)，6.99(s，1H)，6.83(s，1H)，6.23(m，1H)，3.79(s，3H)。13CNMR(CD3CN)δ123.48，115.00，109.96，50.96(OCH3)。GC-MS顯示在TIC中的單峰m/z 125(M+)。
N-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺純凈地和完全地從1H-吡咯-2-碳酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在2.789min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ9.89，(br s，1H)，6.88(m，1H)，6.67(br s，1H)，6.59(m，1H)，6.17(m，1H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ121.17，109.24，108.97，25.11(NCH3)。計(jì)算的C6H9N2O(M++1)精確質(zhì)量＝125.0709。實(shí)測125.0717。
實(shí)施例5H X＝O或NH呋喃-2-碳酰氯純凈地和完全地在25min內(nèi)從呋喃-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)δ7.93(dd，J＝1.0Hz，1.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝0.7Hz，3.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.7Hz，3.7Hz，1H)。13C NMR(CD3CN)δ151.39，145.92，125.82，113.83。
呋喃-2-羧酸甲基酯純凈地和完全地從呋喃-2-碳酰氯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在4.987min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.70(dd，J＝0.8Hz，1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝0.8Hz，3.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.8Hz，3.4Hz，1H)，3.83(s，3H)。13C NMR(CD3CN)δ159.04，147.14，144.78，118.01，112.13，51.60(OCH3)。GC-MS顯示在TIC中的單峰m/z126(M+)。
N-甲基呋喃-2-羧酰胺純凈地和完全地從呋喃-2-碳酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在2.662min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)δ7.56，(dd，J＝0.8Hz，1.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝0.8Hz，3.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，3.5Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)δ144.59，113.00，111.90，25.05(NCH3)。計(jì)算的C6H8NO2(M++1)精確質(zhì)量＝126.0550。實(shí)測126.0553。
實(shí)施例5I
(1-氯羰基-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯純凈地和完全地在20min內(nèi)從2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸形成。1H NMR(CD3CN)δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，6.44(brs，1H)，4.48-4.23(m，4H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)δ176.13，156.08，144.16，141.38，127.95，127.33，125.35，120.21，66.84，59.27，47.15，15.75。
2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯純凈地和完全地從(1-氯羰基-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在10.353min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，6.07(br s，1H)，4.39-4.15(m，4H)，3.67(s，3H)，1.35(d，J＝7.3Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)δ173.65，156.07，144.34，141.35，127.91，127.32，125.38，120.19，66.46，51.98(OCH3)，49.86，47.21，17.05。計(jì)算的C19H20NO4(M++1)精確質(zhì)量＝326.1387。實(shí)測326.1398。
實(shí)施例5J X＝O或NH
三氯乙酰氯純凈地和完全地在20min內(nèi)從三氯乙酸形成。13C NMR(CD3CN)δ164.09，93.87。GC-MS顯示在TIC中的單個(gè)峰，其中譜圖與可信材料的相同m/z 145(M+-Cl)。
三氯乙酸甲酯純凈地和完全地從三氯乙酰氯與甲醇的反應(yīng)形成。13CNMR(CD3CN)δ162.55，89.75，56.14(OCH3)。GC-MS顯示在TIC中的單個(gè)峰m/z 141(M+-Cl)。
N-甲基三氯乙酰胺純凈地和完全地從三氯乙酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成。13C NMR(CD3CN)δ1 62.50，92.74，27.41(NCH3)。GC-MS顯示在TIC中的單個(gè)峰m/z 175(M+)。對(duì)于氯同位素的計(jì)算的C3H8Cl3N2O(M+NH4+)精確質(zhì)量＝192.9697，194.9667，196.9638。實(shí)測192.9732，194.9711，196.9643。
實(shí)施例5K R＝OEt或NHMe三甲基乙酰氯純凈地和完全地在2小時(shí)內(nèi)從三甲基乙酸形成。1HNMR(CD3CN)δ1.33(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ180.62，49.50，26.38。
三甲基乙酸乙基酯純凈地和完全地從三甲基乙酰氯與乙醇的反應(yīng)形成。1H NMR(CD3CN)δ4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(s，9H)。GC-MS顯示在TIC中的單個(gè)峰m/z 130(M+)。
N-甲基三甲基乙酰胺純凈地和完全地從三甲基乙酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成。1H NMR(CD3CN)δ6.29(br s，1H)，2.65(d，J＝4.7Hz，3H)，1.12(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ27.00，25.65(NCH3)。
實(shí)施例5L
丁-2-烯酰氯純凈地和完全地在20分鐘內(nèi)從丁-2-烯酸形成，并與可信的化合物相同。1H NMR(CD3CN)δ7.32(d of q，J＝6.9Hz，15.1Hz，1H)，6.19(d of q，J＝1.6Hz，15.1Hz，1H)，1.98(dd，J＝1.6Hz，6.9Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ154.78，127.12，17.77。
實(shí)施例5M 丙酰氯純凈地和完全地在15分鐘內(nèi)從丙酸形成。1H NMR(CD3CN)δ3.00(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ175.10，40.87，8.97。
實(shí)施例6使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯來從醇合成氯化物的一般方法 在干燥箱中，2當(dāng)量(按照OH基團(tuán))的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯被添加到～0.5-1.0mmol的醇在CD3CN(3mL)中的攪拌混合物中。所獲得的反應(yīng)混合物由1H-NMR、13C-NMR和MS檢測和表征。實(shí)施例N-R的下面化合物是由這些程序制備的。
實(shí)施例6N 正丁基氯純凈地和完全地在15分鐘內(nèi)從正丁醇形成。1HNMR(CD3CN)δ3.60(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ45.11，34.56，19.89，12.74。
實(shí)施例6O 環(huán)戊基氯與環(huán)戊烯的8.8∶1混合物在15分鐘內(nèi)從環(huán)戊醇形成。環(huán)戊基氯的數(shù)據(jù)1H NMR(CD3CN)δ4.41(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.88-1.74(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)。13C NMR(CD3CN)δ62.63，36.90，22.81。
實(shí)施例6P 1-氯-2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖的單個(gè)異構(gòu)物純凈地和完全地在3小時(shí)內(nèi)從2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖形成。1H NMR(CD3CN)δ7.36-7.16(m，20H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，4.87-4.43(m，8H)，4.01-3.95(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)。13C NMR(CD3CN)δ139.03，138.64，138.49，138.18，128.60，128.56，128.48，128.46，128.27，128.15，128.12，128.09，128.07，127.85，127.84，127.74，94.31，81.10，80.00，76.75，75.28，74.94，73.87，73.04，72.39，68.45。
實(shí)施例6Q 3-氯-1-丁烯與1-氯-2-丁烯的1.9∶1混合物在15分鐘內(nèi)從3-羥基-1-丁烯形成。3-氯-1-丁烯的數(shù)據(jù)1H NMR(CD3CN)δ6.06-5.93(m，1H)，5.29(d，J＝16.9Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ140.24，115.25，58.35，24.35。1-氯-2-丁烯的數(shù)據(jù)1H NMR(CD3CN)δ5.91-5.60(m，2H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，1.72(d，J＝6.2Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ131.07，127.47，45.54，16.94。
實(shí)施例6R 3-氯-1-丁炔純凈地和完全地在20分鐘內(nèi)從3-羥基-1-丁炔形成。1HNMR(CD3CN)δ4.73(dd，J＝2.3Hz，6.8Hz，1H)，2.88(d，J＝2.4Hz，1H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)δ83.20，74.24，43.73，25.98。
實(shí)施例7使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯來進(jìn)行甲硅烷基氯化物、氧膦基氯化物和磺酰氯的一般合成方法
在干燥箱中，將2當(dāng)量(按照OH基團(tuán))的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯加入到～0.5mmol的含有SiOH、PO2H、PO3H2或SO3H的化合物在CD3CN(3ml)中的攪拌混合物中。所獲得的反應(yīng)混合物由1H-NMR檢測到完成。含有相應(yīng)SiCl、POCl、POCl2或SO2Cl化合物的液相的等分試樣然后通過添加到少量體積的甲醇或40％MeNH2水溶液中來衍生化。這些反應(yīng)由1H-NMR和HPLC經(jīng)1-3h檢測到完成而形成了酯或酰胺，然后在真空下濃縮和進(jìn)行表征。反相HPLC是通過使用以20％MeCN80％H2O到100％MeCN的線性梯度在1.2 mL/min下洗脫的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，經(jīng)15分鐘時(shí)間在Agilent1100系統(tǒng)上進(jìn)行的。兩溶劑都含有0.1％TFA。實(shí)施例S-W的化合物通過這些程序來制備。
實(shí)施例7S 叔丁基二甲基甲硅烷基氯純凈地和完全地在20min內(nèi)從叔丁基二甲基硅烷醇形成。1H NMR(CD3CN)δ0.95(s，9H)，0.35(s，6H)。13C NMR(CD3CN)δ24.78，18.86，-2.19。
甲基醚純凈地形成。1H NMR(CD3CN)δ3.38(s，3H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。13C NMR(CD3CN)δ50.48(OCH3)，25.37，18.08，-6.57。
實(shí)施例7T 三苯基硅烷醇純凈地在20分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化成三苯基甲硅烷基氯。13C NMR(CD3CN)δ135.10，132.67，131.26，128.55。
甲基醚純凈地形成。1H NMR(CD3CN)δ7.55-7.50(m，6H)，7.41-7.29(m，9H)，3.31(s，3H)。13C NMR(CD3CN)δ135.15，133.97，130.01，127.77，48.66(OCH3)。GC-MS顯示在TIC中的單個(gè)峰m/z 290(M+)。
實(shí)施例7U 磷酸二苯酯經(jīng)過3小時(shí)純凈地和完全地轉(zhuǎn)化成氯磷酸二苯基酯。31PNMR(CD3CN)δ-24.06。
磷酸甲基酯二苯基酯純凈地和完全地從氯磷酸二苯基酯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在5.036min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.43-7.33(m，4H)，7.28-7.18(m，6H)，3.94(d，J＝11.5Hz，3H)。31P NMR(CD3CN)δ-9.53。計(jì)算的C13H14O4P(M++1)精確質(zhì)量＝265.0624。實(shí)測265.0619。
實(shí)施例7V
苯基磷酰二氯經(jīng)8小時(shí)純凈地和完全地從苯基膦酸形成。31P NMR(CD3CN)δ36.56。31C NMR(CD3CN)δ135.25(d，J＝3.8Hz)，134.36(d，J＝153.4Hz)，130.36(d，J＝13.9Hz)，129.68(d，J＝18.3Hz)。
苯基膦酸二甲酯純凈地和和完全地從苯基磷酰二氯與甲醇的反應(yīng)形成，獲得在4.932min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.81-7.49(m，5H)，3.70(d，J＝11.1Hz，6H)。31P NMR(CD3CN)δ21.73。計(jì)算的C8H12O3P(M++1)精確質(zhì)量＝187.0519。實(shí)測187.0492。
苯基膦酸雙(N-甲基酰胺)純凈地和完全地從苯基磷酰二氯與氣態(tài)甲胺的反應(yīng)形成。1H NMR(CD3CN)δ7.73-7.65(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，2.40(d，J＝11.9Hz，6H)。31P NMR(CD3CN)δ23.60.13C NMR(CD3CN)δ131.54(d，J＝9.3Hz)，130.96(br)，128.26(d，J＝12.9Hz)，25.80。計(jì)算的C8H14N2O2P(M++1)精確質(zhì)量＝185.0838。實(shí)測185.0838。
實(shí)施例7W 對(duì)甲苯磺酰氯經(jīng)過1小時(shí)純凈地完全地從對(duì)甲苯磺酸一水合物形成。
1H NMR(CD3CN)δ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，2.49(s，3H)。13C NMR(CD3CN)δ148.12，130.78，127.13，21.07。
對(duì)甲苯磺酰胺純凈地從對(duì)甲苯磺酰氯與40％甲胺水溶液的反應(yīng)形成，獲得在6.089min處的單個(gè)254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)δ7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.41(s，3H)。計(jì)算的C8H12NO2S(M++1)精確質(zhì)量＝186.0583。實(shí)測186.0610。
實(shí)施例8使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯進(jìn)行N-叔丁基苯甲酰胺的合成 苯甲酸(1.00g，8.2mmol)和N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，8.00g，12.4mequiv)在無水乙睛(25mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌，沒有顯著的放熱。苯甲酰氯純凈地經(jīng)10分鐘形成。1H-NMR(CD3CN)δ8.17-8.12(m，2H)，7.83-7.76(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)。GC-MS m/z 140(M+)。
反應(yīng)混合物然后在氮?dú)夥罩羞^濾，樹脂用25ml的干燥乙腈洗滌。含有苯甲酰氯的混合的乙腈濾液被添加到叔丁胺(2.58ml，24.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在10分鐘之后，該反應(yīng)用CH2Cl2稀釋和用稀的HCl水溶液洗滌，隨后用稀的NaOH水溶液洗滌。CH2Cl2溶液被干燥(MgSO4)和濃縮，獲得82％產(chǎn)率(1.19g)的白色固體形式的叔丁基苯甲酰胺。1H NMR(CD3CN)δ7.74-7.68(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，5.93(br s，1H)，1.47(s，9H)。GC-MS m/z 177(M+)。
實(shí)施例9使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯進(jìn)行4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯的合成
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(1.30g，5.40mmol)和N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，6.96g，10.77mequiv)在無水乙睛(20ml)中的混合物在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。經(jīng)過15分鐘之后，全部的BOCNH-Im-COOH溶解并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。
反應(yīng)混合物然后在氮?dú)夥罩羞^濾，樹脂用20ml的干燥乙腈洗滌。含有酰氯的乙腈濾液被合并滴加到由4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(643mg，4.15mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液和Na2CO3(572mg，5.40mmol)在H2O(20ml)中的溶液組成的劇烈攪拌的2-相混合物中。所獲得的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。該CH2Cl2溶液被分離、干燥(MgSO4)和濃縮，獲得定量產(chǎn)量(1.64g)的完全純灰白色固體形式的4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲基酯。這一物質(zhì)的反轉(zhuǎn)相HPLC是通過使用以20％MeCN80％H2O至40％MeCN60％H2O的線性梯度在1.2mL/min下洗脫的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，經(jīng)過15分鐘的時(shí)間在Agilent 1100系統(tǒng)上進(jìn)行的。兩溶劑都含有0.1％TFA。單個(gè)304nm HPLC峰在12.223分鐘時(shí)洗脫。1H NMR(CD3CN)δ7.56(s，1H)，7.14(br s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，1.51(s，9H)。
實(shí)施例10使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯進(jìn)行1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成 三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(150μL，0.81mmol)以單份添加到1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羧酸(200mg，0.80mmol)在無水乙睛(8.00ml)中的混合物中。在較短時(shí)間內(nèi)形成的溶液轉(zhuǎn)化成固體N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，1.04g，1.61mequiv)。
在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，添加等量的無水CHCl3(用戊烯穩(wěn)定化)，混合物在惰性氣氛中過濾。樹脂用附加的10ml無水CHCl3(用戊烯穩(wěn)定化)洗滌，然后，含有1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-碳酰氯的合并濾液被滴加到由4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(171mg，0.62mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液和Na2CO3(170mg，1.60mmol)在H2O(5ml)中的溶液組成的劇烈攪拌的2-相混合物中。所獲得的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后用CHCl3和H2O稀釋。該CHCl3溶液被分離、干燥(MgSO4)和濃縮，獲得59％產(chǎn)率(240mg)的完全純灰白色固體形式的1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。這一物質(zhì)的反相HPLC是通過使用以20％MeCN80％H2O至40％MeCN60％H2O的線性梯度在1.2mL/min下洗脫的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，經(jīng)過15分鐘的時(shí)間在Agilent 1100系統(tǒng)上進(jìn)行的。兩溶劑都含有0.1％TFA。單個(gè)304nm HPLC峰在10.847分鐘時(shí)洗脫。1H NMR(CD3CN加上TFA)δ10.90(s，1H)，10.71(s，1H)，9.49(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，2H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.12(s，3H)，4.11(s，3H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)。
權(quán)利要求
1.一種制備α-鹵烯胺的方法，該方法包括將叔酰胺與五價(jià)磷鹵化物在溶劑中混合以形成α-鹵亞胺鎓鹽，然后用堿將該α-鹵亞胺鎓鹽轉(zhuǎn)化成α-鹵烯胺，該五價(jià)磷鹵化物具有鍵接到五價(jià)磷原子上的至少兩個(gè)鹵素原子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該堿是叔胺。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該堿是三乙胺。
4.權(quán)利要求1的方法，其中α-鹵烯胺是α-氯烯胺、α-溴烯胺、α-氟烯胺或α-碘烯胺。
5.權(quán)利要求1的方法，其中五價(jià)磷鹵化物是五氯化磷或五溴化磷。
6.權(quán)利要求1的方法，其中五價(jià)磷鹵化物是五氯化磷。
7.權(quán)利要求1的方法，其中α-鹵烯胺是α-氯烯胺、α-溴烯胺或α-碘烯胺，和該方法包括將叔酰胺與五氯化磷或五溴化磷混合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該方法包括將叔酰胺與五氯化磷混合以形成α-氯烯胺，然后用溴、氟或碘根來置換α-氯烯胺的氯根。
9.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑包括乙腈。
10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，其中叔酰胺是以共價(jià)鍵連接到載體上，所述載體能使得α-鹵烯胺從液體組合物中物理分離。
11.權(quán)利要求10的方法，其中叔酰胺是以共價(jià)鍵連接到無機(jī)載體上，所述載體能使得α-鹵烯胺從液體組合物中物理分離，該無機(jī)載體是選自硅酸鹽、石英和鋁。
12.權(quán)利要求10的方法，其中叔酰胺是以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上，所述載體能使得α-鹵烯胺從液體組合物中物理分離。
13.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，其中叔酰胺是具有下式的叔酰胺試劑 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；和R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺?；酋；?，鹵素，氰基，或硝基，前提條件是，R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得叔酰胺從液體混合物中物理分離的載體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的三個(gè)是烷基。
15.權(quán)利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的兩個(gè)相結(jié)合而構(gòu)成了碳環(huán)或雜環(huán)。
16.權(quán)利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的三個(gè)是烷基和另一個(gè)是以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
17.權(quán)利要求13的方法，其中該叔酰胺試劑是聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)。
18.權(quán)利要求13的方法，其中該叔酰胺試劑是具有N，N-二取代的酰胺結(jié)構(gòu)部分的聚合物。
19.權(quán)利要求13的方法，其中該叔酰胺試劑是具有N，N-二烷基取代的酰胺結(jié)構(gòu)部分的聚合物。
20.權(quán)利要求13的方法，其中叔酰胺試劑的酰胺結(jié)構(gòu)部分經(jīng)由R1、R2、R3或R4中的一個(gè)以共價(jià)鍵連接于聚苯乙烯聚合物或共聚物的苯基環(huán)上。
21.一種將非水溶劑脫水的方法，該方法包括讓該溶劑與固定的α-鹵烯胺試劑混合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中α-鹵烯胺是α-氯烯胺。
23.權(quán)利要求21的方法，其中α-鹵烯胺是以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
24.權(quán)利要求21的方法，其中α-鹵烯胺以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上，該α-鹵烯胺是從聚合物載體的N，N-二取代的酰胺結(jié)構(gòu)部分衍生的。
25.一種將含羥基的化合物或含硫醇的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)鹵化物的方法，該方法包括讓含羥基的化合物或含硫醇的化合物與固定的α-鹵烯胺接觸。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物是含羥基的化合物。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物是含羥基的化合物，后者選自醇、羧酸、硅烷醇、磺酸、亞磺酸、次膦酸、磷酸和磷酸鹽。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物是含硫醇的化合物。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物是含硫醇的化合物，后者選自硫代羧酸、硫代膦酸和硫代磷酸。
30.權(quán)利要求25-29中任何一項(xiàng)的方法，其中固定的α-鹵烯胺是固定的α-氯烯胺。
31.權(quán)利要求30的方法，其中α-氯烯胺以共價(jià)鍵連接到無機(jī)載體上。
32.權(quán)利要求30的方法，其中α-氯烯胺以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
33.權(quán)利要求25-29中任何一項(xiàng)的方法，其中固定的α-鹵烯胺是固定的α-溴烯胺。
34.權(quán)利要求33的方法，其中α-溴烯胺以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
35.權(quán)利要求33的方法，其中α-溴烯胺以共價(jià)鍵連接到無機(jī)載體上。
36.權(quán)利要求25-29中任何一項(xiàng)的方法，其中固定的α-鹵烯胺是固定的α-氟烯胺。
37.權(quán)利要求36的方法，其中α-氟烯胺以共價(jià)鍵連接到無機(jī)載體上。
38.權(quán)利要求36的方法，其中α-氟烯胺以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
39.權(quán)利要求25-29中任何一項(xiàng)的方法，其中固定的α-鹵烯胺是固定的α-碘烯胺。
40.權(quán)利要求39的方法，其中α-碘烯胺以共價(jià)鍵連接到聚合物載體上。
41.權(quán)利要求39的方法，其中α-碘烯胺以共價(jià)鍵連接到無機(jī)載體上。
42.具有下式的固定的α-鹵烯胺試劑 其中R1和R4獨(dú)立地是烴基，取代的烴基，烴氧基，或取代的烴氧基；R2和R3獨(dú)立地是氫，烴基，取代的烴基，烴硫基，取代的烴硫基，烴基羰基，取代的烴基羰基，烴氧基羰基，取代的烴氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亞磺酰基，磺?；?，鹵素，氰基，或硝基，和X是鹵素，前提條件是，R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體。
43.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)包括選自無機(jī)載體和聚合物載體中的載體。
44.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)包括選自硅酸鹽、石英和鋁中的無機(jī)載體。
45.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括聚合物載體。
46.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的兩個(gè)與和它們所連接的原子一起構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)。
47.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一個(gè)包括聚合物載體，該載體在第一組條件下可溶于液體混合物中和在第二組條件下不溶于該液體混合物。
48.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括聚乙二醇載體，該載體在第一組條件下可溶于液體混合物中和在第二組條件下不溶于該液體混合物。
49.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，和R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)是烴基。
50.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，和R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)是取代的烴基。
51.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)是取代的烴基，而該烴基取代基是選自鹵素，雜環(huán)，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，受保護(hù)的羥基，甲?；?，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亞砜，氨磺酰，酮縮醇，縮醛，酯和醚。
52.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，和R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)是烷基。
53.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R1和R4中的至少一個(gè)包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，以及R2、R3與和它們連接的碳原子是碳環(huán)或雜環(huán)的組成成員。
54.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R3包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，以及R1、R2和R4中的任何兩個(gè)與和它們連接的原子是雜環(huán)的組成成員。
55.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中R2包括能使得該試劑從液體混合物中物理分離的載體，以及R1和R4與和它們連接的原子是雜環(huán)的組成成員。
56.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中固定的鹵烯胺是N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯。
57.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該載體是1％交聯(lián)的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
58.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該載體構(gòu)成了培養(yǎng)基板的孔的表面。
59.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該載體構(gòu)成了多孔培養(yǎng)基板的孔的表面。
60.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該載體構(gòu)成了包括至少96個(gè)孔的微滴定板的孔的表面。
61.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該α-鹵烯胺被固定在聚合物表面上，和該α-鹵烯胺包括以共價(jià)鍵連接到該聚合物上的叔酰胺結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)產(chǎn)物。
62.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該α-鹵烯胺被固定在聚合物的表面上，和該α-鹵烯胺包括以共價(jià)鍵連接到該聚合物表面上的N，N-二烷基取代的叔酰胺結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)產(chǎn)物。
63.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中該α-鹵烯胺被固定在苯乙烯的聚合物或共聚物的表面上，和該α-鹵烯胺包括以共價(jià)鍵連接到該聚合物表面上的叔酰胺結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)產(chǎn)物。
64.權(quán)利要求42的固定的α-鹵烯胺，其中α-鹵烯胺被固定在聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)聚合物或共聚物的表面上。
全文摘要
本發(fā)明描述了固定的鹵烯胺試劑、固定的叔酰胺、它們的制備方法和使用方法。
文檔編號(hào)C08F8/30GK1561326SQ02819008
公開日2005年1月5日 申請日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月30日
發(fā)明者D·P·菲利奧恩 申請人:法瑪西雅公司