專利名稱:9(11)-脫氫雄甾烷的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于由相應(yīng)的9-χ-羥基化合物通過脫水作用制備9(11)-脫氫雄甾烷的方法。
9(11)-脫氫雄甾烷是甾族類藥物合成中重要的中間體。該類甾烷化合物很容易轉(zhuǎn)變成9-囟代和或11-羥基取代的甾類化合物，皮質(zhì)甾類化合物大多數(shù)帶有此類取代基團(tuán)。
已知有許多方法制備9(11)-脫氫甾類化合物，例如通過其相應(yīng)的9-χ-羥基化合物脫水的方法。
在美國(guó)專利3,065,146中以吡啶作介質(zhì)利用亞硫酰氯脫水制備9(11)-脫氫孕甾酮。該方法還用于9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17二酮的脫水。
荷蘭專利申請(qǐng)書N L 7802302指出，用上述方法有相當(dāng)多的8-(9)脫氫異構(gòu)體生成，這就降低了所要產(chǎn)物的產(chǎn)率，同時(shí)除去該不希望有的異構(gòu)體是非常耗資和復(fù)雜的。
東德專利D L20528提供了一個(gè)制備9(11)-脫氫甾類化合物的簡(jiǎn)便方法，該方法是用相應(yīng)的9-χ-羥基化合物與芳族磺酸共沸，尤其是用對(duì)甲苯磺酸。雖然也特別述及了9-χ-羥基睪甾酮的使用，但也只涉及到孕甾烷的例子。在專利中不可能給出產(chǎn)率和純度指標(biāo)的數(shù)據(jù)，該方法應(yīng)用于9-χ-羥基雄甾烷是失敗的。根本沒有9(11)-脫氫雄甾烷生成，這已由C.G.Bergstrom和R.B.Dodson證實(shí)了。(Chemistry andIndustry，1530，(1961))在德國(guó)專利申請(qǐng)書D E2806687中給出了一個(gè)改進(jìn)方法，雄甾烷化合物9-χ-羥基首先與亞磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)變成9-χ-OSOR基團(tuán)、(R是1～4個(gè)碳的烷基，苯基或取代的苯基)，然后產(chǎn)物在苯介質(zhì)中與硅膠或氧化鋁和某種酸共沸，發(fā)生去磺化反應(yīng)，所得產(chǎn)物9(11)-脫氫化合物產(chǎn)率至少達(dá)85％，異構(gòu)體比例9(11)-脫氫化合物8(9)化合物至少達(dá)98∶2，然而，盡管9(11)-脫氫化物產(chǎn)率很好，但這一附加步驟卻有實(shí)用和經(jīng)濟(jì)上的缺點(diǎn)。對(duì)甲基苯磺酸不是9-χ-羥基雄甾烷的合適的脫水劑這一事實(shí)或許是德國(guó)專利申請(qǐng)書D E2814747沒有明確說明使用芳族磺酸的原因。用非芳族含氧酸得到了好的結(jié)果。
本發(fā)明提供了由相應(yīng)的9-χ-羥基雄甾烷脫水制備9(11)-脫氫雄烷的方法，該方法產(chǎn)率高而且不希望的8(9)-脫氫化合物的生成量很少。
根據(jù)本發(fā)明，脫水是在芳族磺酸和硅膠存在下完成的。芳族磺酸中以便宜和易買到的對(duì)甲基苯磺酸或萘磺酸最合適。
硅膠或者與酸摻在一起加到溶液中或者分別加入或者使芳族磺酸吸附在硅膠表面再加入。制備芳族磺酸在硅膠上吸附物的方法在synfhesis1985.pp.1159～1161中已有敘述。在該文章中，對(duì)甲基苯磺酸的吸附物用于3-羥基甾類化合物的脫水來制備2(3)-或3(4)-脫氫甾類化合物。
脫水的合適條件是9-χ-羥基雄甾烷在有機(jī)溶劑，如苯，氯苯，最好是甲苯中回流，回流時(shí)間從幾分鐘到幾小時(shí)不等，以5分鐘到3小時(shí)最可取，脫水反應(yīng)用薄層色譜法監(jiān)測(cè)。反應(yīng)溫度至少在80℃。
正如前述，本發(fā)明最大的優(yōu)越性是得到的產(chǎn)物9(11)-脫氫雄甾烷幾乎不含有令人煩惱的8(9)-脫氫異構(gòu)體。該異構(gòu)體不能夠用薄層色譜法與9(11)-異構(gòu)體區(qū)分開，因?yàn)樗鼈兊腞f值幾乎相同。用靈敏的360M HzNMR譜儀利用離子異構(gòu)體C(4)H-位移相差12Hz可檢測(cè)出只有0.5％量的8(9)-脫氫甾族異構(gòu)體。而用本發(fā)明的方法制備出的產(chǎn)物中，用NMR檢測(cè)不出8(9)-脫氫異構(gòu)體的存在。
因此本發(fā)明提供了一種高產(chǎn)率，經(jīng)濟(jì)易行的方法，用以制備高純度的9(11)-脫氫甾類化合物。
下面的例子是本發(fā)明的說明
例1對(duì)甲基苯磺酸在硅膠上的吸附物。
3g-水合對(duì)甲苯磺酸或2-萘磺酸溶于20ml丙酮中，在強(qiáng)攪拌下將溶液快速地加入硅膠上。一小時(shí)后在40℃～50℃下減壓除掉溶劑并過夜，從而制得吸附物。
例2～14是用酸催化9-χ-羥基化合物脫水制備雄甾4，9(11)-雙烯-3，17-二酮的方法。例15沒有用硅膠，產(chǎn)率由高效液體色譜(HPLC)方法測(cè)定。
例2按例1方法制得的吸附物約含0.1g-水合對(duì)甲基苯磺酸和3g硅膠(Merck 60，粒度0.063～0.200mm，70～230mesh)。吸附物在強(qiáng)攪拌下與40ml含0.18g 9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮的干苯溶液混合，攪拌回流2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入空色譜柱并用1∶1的甲苯-丙酮混合液流洗，蒸干流洗液得到0.22g雄甾9(11)-雙烯-3，17-二酮粗產(chǎn)物。
NM R(360MHZ；CDCl3；TMS)δ0.891(C(18)H，S，3H)，1.372(C(19)H，S，3H)，5.57(C(11)H，M，1H)，5.76(C(4)H，S，1H)。雄甾-4，8-雙烯-3，17-二酮未檢測(cè)到。產(chǎn)物用丙酮，水作溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化。
例3重復(fù)例2中的步驟，只是分別加入硅膠(1.5g)和一水合對(duì)甲苯磺酸(0.1g)。最終得到與例2相同的結(jié)果。
例4
2.5g 9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮和30g吸附了2-萘磺酸的色譜級(jí)硅膠(Merck 60，粒度0.063-0.2mm)加到甲苯中制成懸浮液，并攪拌回流30分鐘，然后將化合物轉(zhuǎn)入一空色譜柱上，并用250ml丙酮淋洗。淋洗液蒸干并用HPLC分析產(chǎn)物。HPLC結(jié)果表明有60.8％的雄甾-4，9(1，1)-雙烯-3，17-二酮生成。
例5重復(fù)例4中的步驟，只是用一水合對(duì)甲苯磺酸代替2-萘磺酸。最后所得產(chǎn)率為53.1％。
例6重復(fù)例4中步驟，只是用2-萘磺酸吸附在TLC級(jí)硅膠(Merck60H，粒度0.005～0.040mm)上代替吸附在色譜級(jí)硅膠上?；亓鲾嚢?0分鐘產(chǎn)率為45.6％，回流攪拌30分鐘產(chǎn)率為65.8％。
例7重復(fù)例6中步驟，只是將2-萘磺酸改用為一水合對(duì)甲基苯磺酸。回流攪拌30和60分鐘HPLC結(jié)果表明產(chǎn)物產(chǎn)率分別為57.9和62.5％。
例8重復(fù)例4中步驟，只是改用甲苯作溶劑，HPLC分析結(jié)果表明雄甾-4，9(11)-雙烯-3，17-二酮產(chǎn)率為43％。
例9重復(fù)例4中步驟，只是改用Merck.Lichoprep Si60(0.005～0.020mm)和Merck Lichoprep.Si 60(0.015～0.025mm)硅膠，所得產(chǎn)率分別為38.8％和46.9％。
例10往含有2.5g 9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮的300ml甲苯溶液中，在攪拌下分別加入0.9g 2-萘磺酸和30g色譜級(jí)硅膠(Merck 60，粒度0.063～0.200mm，150℃下干燥90小時(shí))。該懸浮液回流攪拌30分鐘，然后將該混合物加到空色譜柱上并用250ml丙酮淋洗。蒸干流洗液，產(chǎn)物用HPLC分析。
產(chǎn)率雄甾-4，9(11)-雙烯-3，17-二酮為49.1％。
例11改用2-萘磺酸在干硅膠上的吸附物，重復(fù)例10步驟，最后產(chǎn)率為45.6％例12重復(fù)例4中步驟，只是改用吸附了一水合對(duì)甲苯磺酸的TLC級(jí)硅膠(Merck 60H)，在60℃，80℃，100℃和回流溫度下攪拌回流30分鐘，所得產(chǎn)率分別為2.3％，28.9％，53.3％和57.9％。
例13以氯苯代替甲苯作溶劑，重復(fù)例7中步驟，攪拌回流30分鐘，產(chǎn)率為60.3％。
例14以氯苯代替甲苯并用TLC級(jí)硅膠(Merck60H)，重復(fù)例10中步驟，產(chǎn)率為43.4％。
例15含2.5g 9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮和0.9g 2-萘磺酸的甲苯溶液300ml，在無硅膠存在下，攪拌回流30分鐘，蒸干反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用HPLC分析。結(jié)果沒有檢測(cè)到雄甾-4，9(11)-雙烯-3，17-二酮的存在，原料量仍有11％
權(quán)利要求
1.由相應(yīng)的9-χ-羥基雄甾烷通過脫水反應(yīng)制備9(11)-脫氫雄甾烷的方法，其特點(diǎn)是在芳族磺酸和硅膠存在下完成脫水反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1，的方法，其中亦具有在芳族磺酸和硅膠存在下，加熱甾類化合物溶液完成脫水的特點(diǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，芳族磺酸是指對(duì)甲基苯磺酸或萘磺酸。
專利摘要
9(11)-脫氫雄甾烷可由其相應(yīng)的9-α-羥基雄甾烷失水高產(chǎn)率制備。其方法是反應(yīng)物溶液在對(duì)甲基苯磺酸和萘磺酸及硅膠存在下，加熱回流即可。
文檔編號(hào)C07J11/00GK87104649SQ87104649
公開日1988年1月20日 申請(qǐng)日期1987年7月7日
發(fā)明者巴蒂斯特·雅各布斯, N·瑪麗亞, 馬爾克斯·亞瑟·弗利德里奇 申請(qǐng)人:吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan