專利名稱：改性天然高分子材料及其在衛(wèi)生巾保健藥物包覆中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改性的天然高分子材料及其作為衛(wèi)生巾保健藥物包覆劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
女性生殖系統(tǒng)特有的解剖和生理特征，常常容易受到細(xì)菌的感染和炎癥的侵襲，防治措施的研究一直為人們所關(guān)注。隨著社會的進(jìn)步，衛(wèi)生巾已成為婦女日常生活的必須，市場上也出現(xiàn)了各種規(guī)格型號、具有特殊性能的衛(wèi)生巾產(chǎn)品。特種藥物衛(wèi)生巾是依據(jù)女性行經(jīng)期的生理和病理特征，采用具有殺死和抑制病原微生物、消炎止痛等作用的中西藥物合理組方，保護(hù)女性安全舒適地度過行經(jīng)期，起到未病先防的作用；同時能明顯改善對女性經(jīng)期感染導(dǎo)致的外陰瘙癢、灼痛、分泌物多、氣味腥臭等不適癥狀。目前市場上的帶藥物衛(wèi)生巾大部分是在一般衛(wèi)生巾的無紡布表層與吸水層之間增設(shè)一層由若干味中、西藥研磨而成的具有抗菌消炎功效的藥粉層，或中藥浸層；或?qū)⒁恍┚哂袣⒕志?，防腐清毒的中、西藥配成的藥液噴灑在衛(wèi)生巾上，如廣西僑鳳衛(wèi)生制品有限公司生產(chǎn)的舒雅高級藥物衛(wèi)生巾(見專利CN86207311)和寧夏寧成衛(wèi)生制品有限公司丁吉文等的發(fā)明專利(見專利96113133.0)。
另外，還有將具有抗菌作用的纖維制成無紡布用于衛(wèi)生巾的制造，如郯志清等(見專利CN00243215.3)在衛(wèi)生巾內(nèi)層加入甲殼質(zhì)類抗菌纖維制成的無紡布，利用甲殼質(zhì)本身的抗菌功能，賦予衛(wèi)生巾抗菌保健功效。劉錫智等(見專利CN95211461.5)在衛(wèi)生巾底層上加入含遠(yuǎn)紅外復(fù)合材料的面層，免于添加藥物，就可起到保潔、保健功能。董森(見專利CN00134650.4)發(fā)明一種集除臭，殺菌功能于一身的人造棉紗或人造絲線，同樣可用于衛(wèi)生巾的制造。
上述專利文獻(xiàn)報(bào)道的藥物衛(wèi)生巾均存在一個問題即存放過程中藥物揮發(fā)失效的問題，而且會揮發(fā)出刺激性的氣味。為防止藥物揮發(fā)，提高藥物利用效率，蔡玉林(見專利CN98250667.8)將“濕強(qiáng)藥紙”單獨(dú)密封包裝，使用時才取出，在普通衛(wèi)生巾上疊放，該方法成本較高，且使用不方便。史文波(見專利CN93201854.8)為了克服中藥物加入衛(wèi)生巾容易水解失效，提出一種婦泰速康帶，但該法在衛(wèi)生巾的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上繁瑣，無法在現(xiàn)行通用衛(wèi)生巾生產(chǎn)設(shè)備上連續(xù)生產(chǎn)。李克亮等(專利CN94107894.9)發(fā)明了一種帶有保健藥膜夾層的衛(wèi)生巾制造方法，該發(fā)明以壬苯醇醚-9、聚乙烯醇、度米芬、甘油、液體石蠟為原料，溶于蒸餾水中，在涂膜機(jī)上成膜后夾于衛(wèi)生巾中，經(jīng)血使其溶解后可產(chǎn)生抑菌作用，預(yù)防多種婦科疾病的發(fā)生，該藥膜中的有機(jī)物輔助材料份額較大，有效藥物含量少。
(1，4)-2-胺基-2-脫氧-β-D-葡萄糖(CHS)是一種天然高分子，具有良好的抗菌性、生物相容性和生物降解性，在沿海地區(qū)原料豐富。CHS及其衍生物具有廣譜抗菌性，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、八疊球菌、放線菌5406均有抑制作用，可通過吸附作用，阻礙菌體營養(yǎng)物質(zhì)吸收抑制生長，通過吸附菌體帶陽離子的細(xì)胞質(zhì)，干擾代謝，殺滅細(xì)菌。楊東芝等人(楊東芝，劉曉非，李治等，應(yīng)用化學(xué)，2000，17(6)598)的研究結(jié)果證明CHS對大腸桿菌等具有很好的抗菌活性。但CHS大分子結(jié)構(gòu)特征，決定了其分子間存在強(qiáng)烈的氫鍵作用，幾乎不溶于常用有機(jī)溶劑和水，加工性差?；谄浣Y(jié)構(gòu)上的羥基、氨基等活性基團(tuán)，可對其進(jìn)行改性，提高加工性及生物活性，另外，CHS作為一種極有潛力的新型藥物制劑輔材，可作為藥物的緩釋劑，如AcarturkF(Acarturk F，Pharmazie，1989，44621)用CHS作為緩釋劑，通過直接壓片法和濕顆粒法制備了雙氯滅痛緩釋片。王奎旗等(王奎旗，管華詩，青島海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，30(4)614)采用乳化交聯(lián)技術(shù)制備5-氟尿嘧啶CHS緩釋微囊，表明CHS具有較好的藥物包封率和緩釋效果。徐蔚等(徐蔚，張紀(jì)，軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，21(2)92)采用乳化交聯(lián)技術(shù)制備治療顱腦惡性腫瘤的碳鉑CHS緩釋微球。徐德祥等(徐德祥，魏凌珍，孫美芳等，安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，34(1)28)將CHS膜作為許多創(chuàng)傷，如燒(燙)傷、皮膚潰瘍、剝皮術(shù)后創(chuàng)傷、點(diǎn)狀植皮創(chuàng)傷等的保護(hù)材料，在鎮(zhèn)痛、密著性、耐熔化性、干燥表皮形成性等方面都取得了良好的效果。日本公開特許專利(昭60-6078634)將CHS溶于醋酸和醋酸鈉緩沖溶液中，將茶堿與三聚磷酸鈉分散于CHS溶液中2～3min后即可制成微膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的水溶性和抑菌消炎功能的改性CHS，并將其應(yīng)用于衛(wèi)生巾保健藥物的包覆。衛(wèi)生巾在儲存期間，改性天然高分子作為包覆劑可抑菌，防止保健藥物揮發(fā)、藥效降低；使用時，保健藥物表面包覆的改性天然高分子膜迅速溶解，與保健藥物協(xié)同作用，發(fā)揮活血、化淤、抗菌、消炎等功效。
本發(fā)明所說的天然高分子材料為氨基/羥基上經(jīng)化學(xué)修飾的改性的(1，4)-2-胺基-2-脫氧-β-D-葡萄糖(CHS)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
其中R1＝-CH2CH2OSO3H，-SO3H，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-SO3H，-CH2SO3H，-HR2＝-CH2CH2COOH，-COCH3，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-COCH3，-H，-CH2CH2OSO3HR1、R2不能同時為-H所說的具有良好的水溶性和抑菌消炎功能的改性CHS分子量在2.2×105～3.5×105范圍；改性CHS的合成對(1，4)-2-胺基-2-脫氧-β-D-葡萄糖六元雜環(huán)C2位上的胺基和C6位上的羥基進(jìn)行羧烷基化或磺化。
本發(fā)明所說的具抑菌功能的改性天然高分子材料對衛(wèi)生巾保健藥物的包覆技術(shù)為采用水相單凝聚法，即按水∶改性天然高分子∶衛(wèi)生巾保健藥物為100～200∶1～3∶49～60(重量份數(shù)，下同)，將改性天然高分子和保健藥物溶解于水中，然后將分散在改性天然高分子水相溶液中的藥物噴霧進(jìn)入乙醇介質(zhì)中，由于乙醇是該改性天然高分子材料的沉淀劑，水與乙醇結(jié)合，使其溶解度降低而凝聚出來，霧狀液滴將在乙醇中沉淀出來，攪拌2-3h后，抽濾、無水乙醇洗滌，無菌箱室溫真空干燥24 h即得形成包覆保健藥物的改性天然高分子材料顆粒。
本發(fā)明首先對CHS結(jié)構(gòu)中的氨基/羥基采用適當(dāng)化學(xué)試劑進(jìn)行修飾，在原有抑菌功能的前提下，賦予材料水溶性和消炎功能，然后將其應(yīng)用于對衛(wèi)生巾保健藥物的包覆，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)防止不穩(wěn)定藥物的揮發(fā)、氧化、變質(zhì)，避免藥芯在存放期間與外界接觸，免受環(huán)境條件的影響，提高穩(wěn)定性；2)高分子膜可屏蔽中藥味道，防止儲存時藥物揮發(fā)干擾室內(nèi)空氣，同時避免藥物療效下降；3)高分子膜是一類水溶性和溫度敏感性的高分子材料，在同時具備環(huán)境濕度和一定溫度時(即衛(wèi)生巾使用時)，能迅速溶解破裂，使藥物迅速發(fā)揮療效；4)包覆材料采用改性的水溶性CHS衍生物等天然高分子，具有良好的抑菌性、消炎、抗凝血性能，減少感染；5)生產(chǎn)工藝采用低溫(室溫)操作，可防止藥物在生產(chǎn)過程中揮發(fā)、氧化，采用水、乙醇做溶劑，無毒副作用操作，滿足衛(wèi)生用品的生產(chǎn)要求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1結(jié)構(gòu)為scheme2改性物的合成方法 Scheme2 R1＝-CH2CH2OSO3H，R2＝-CH2CH2COOH
取10份粉末狀CHS于開口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超聲波清洗器中，水浴室溫超聲、浸泡、溶漲1h。再將混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷凍過夜，使NaOH滲入CHS分子內(nèi)部，降低分子間作用力，提高反應(yīng)活性。將混合液放置于室溫下解凍，得到堿性CHS。再往解凍后的混合液中加入200份乙醇，攪拌均勻，置于超聲波清洗器中，水浴55～60℃超聲反應(yīng)。取50份環(huán)氧乙烷，溶于50份乙醇中，緩慢加入反應(yīng)液中，繼續(xù)反應(yīng)4h。取出反應(yīng)物冷卻、抽濾，得到白色沉淀，用乙醇多次洗滌至洗出液中無氯離子，室溫干燥獲得羥乙基化的CHS。
將甲酰胺60份加入三口燒瓶內(nèi)，置于冰鹽浴中。邊攪拌邊滴加10份氯磺酸，反應(yīng)體系的溫度保持在5℃以下。滴加完畢后，得到白色粘稠液體。將三口瓶移入60℃恒溫超聲波水浴，加入6份羥乙基CHS，反應(yīng)3h。加水溶解，抽濾，濾液移入透析袋，用去離子水充分透析，直到透析液中無磺酸基存在為止。
往透析液加入100份乙醇，攪拌均勻，置于超聲波清洗器中，水浴55～60℃超聲反應(yīng)。取8份3-氯丙酸，溶于20份乙醇中，每隔5min加入一次，分5次加入，加完后繼續(xù)反應(yīng)4h，將氨基羧乙基化。取出反應(yīng)物冷卻、抽濾，得到白色沉淀，用乙醇多次洗滌至洗出液中無氯離子，室溫干燥獲得產(chǎn)物。理化性能和分子結(jié)構(gòu)分析(FTIR)的結(jié)果見表1和表2。
實(shí)施例2結(jié)構(gòu)為scheme3改性物的合成方法 Scheme3 R1＝-CH2COOH，R2＝SO3C6H4CH3取10份粉末狀CHS于開口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超聲波清洗器中，水浴室溫超聲、浸泡、溶漲1h。再將混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷凍過夜，使NaOH滲入CHS分子內(nèi)部，降低分子間作用力，提高反應(yīng)活性。將混合液放置于室溫下解凍，得到堿性CHS。將解凍后的堿性CHS混合液移入三頸瓶中，加入200份乙醇，攪拌均勻，水浴60～70℃。取8份2-氯乙酸，溶于20份乙醇并置于滴液漏斗中，攪拌下每隔5min向三頸瓶中的混合液滴加一次，分5次加入，加完后繼續(xù)反應(yīng)4h。取反應(yīng)物冷卻、抽濾，得到白色沉淀，用乙醇多次洗滌至無氯離子檢出，室溫干燥獲得羧甲基化CHS。
將10份羧甲基化CHS溶于100份1mol/L對甲苯磺酸水溶液中，超聲波下55～60℃震蕩反應(yīng)24h，使-NH2形成銨鹽正離子。取出反應(yīng)物，冷卻后移入透析袋，去離子水充分透析，直到透析液中無磺酸基檢出，將反應(yīng)物緩慢滴入1000份乙醇中，使產(chǎn)物沉淀出來，抽濾，得到白色沉淀，用乙醇洗滌2～3次，室溫干燥獲得產(chǎn)品。理化性能和分子結(jié)構(gòu)分析(FTIR)的結(jié)果見表1和表2。
表1 改性天然高分子的理化性能

注○溶解，△溶脹，×不溶，+抑制生長，-沒有抑菌性表2 改性天然高分子的結(jié)構(gòu)分析(FTIR)

實(shí)施例3結(jié)構(gòu)為scheme4改性物的合成方法

Scheme4 R1＝-SO3C6H4CH3，R2＝-CH2CH2COOH取10份粉末狀CHS于開口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超聲波清洗器中，水浴室溫超聲、浸泡、溶漲1h。再將混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷凍過夜，使NaOH滲入CHS分子內(nèi)部，降低分子間作用力，提高反應(yīng)活性。將混合液放置于室溫下解凍，抽濾得到堿性CHS。將堿性CHS移入三頸瓶中，加入200份乙醇(乙醇已經(jīng)乙酸調(diào)節(jié)pH＝3.6)，水浴50～55℃，按堿性CHS∶丙醛酸＝1∶1.4(摩爾比)的比例向反應(yīng)液中緩慢加入乙醛酸，攪拌下反應(yīng)2h。用10％NaOH調(diào)pH＝8～9，繼續(xù)滴加10％NaBH4溶液50ml(分5次加入，間隔5min)，反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，用稀鹽酸調(diào)pH至中性，將反應(yīng)液緩慢滴入1000份乙醇中，充分沉淀，抽濾，無水乙醇反復(fù)沖洗，室溫干燥，得N-羧乙基化CHS。
將對甲苯磺酸30份加入錐形瓶中，置于60℃恒溫水浴中，邊攪拌邊加20份亞硫酰氯，滴加完畢，得到對甲苯磺酰氯，待用。在三頸瓶中，將6份N-羧乙基化CHS溶于50份5％NaOH水溶液中，滴加少量吡啶作為催化劑，60℃水浴，將對甲苯磺酰氯混合液滴入，反應(yīng)3h。加水溶解，抽濾，濾液移入透析袋，用去離子水充分透析，直到透析液中無磺酸基存在為止。將透析液緩慢滴入500份乙醇中，充分沉淀，抽濾，乙醇洗滌2～3次，室溫干燥獲得產(chǎn)物。理化性能和分子結(jié)構(gòu)分析(FTIR)的結(jié)果見表1和表2。
實(shí)施例4在帶特殊矩形攪拌器的不銹鋼釜中，將1份改性天然高分子Scheme2溶解于99份去離子水中，持續(xù)攪拌，使之溶解完全；攪拌下，緩慢加入49份衛(wèi)生巾保健藥物粉末，持續(xù)攪拌，使中藥粉末與聚合物溶液均勻混合，改性天然高分子上帶有羥基、羧基、氨基等活性官能團(tuán)，能與衛(wèi)生巾保健藥物形成有效鍵合，使藥物顆粒懸浮于溶液中；再通過安裝在釜壁下方的加壓噴霧裝置將混合溶液噴入另一裝有1000份(冷卻至5～10℃)無水乙醇、帶高速攪拌裝置的容器中，并持續(xù)攪拌，霧狀液滴將在乙醇中沉淀出來，攪拌2h后，抽濾、無水乙醇洗滌3次，無菌箱室溫真空干燥24h即得產(chǎn)品。將所得產(chǎn)品摻入衛(wèi)生巾的吸水層中，即可生產(chǎn)出具有抑菌消炎功效的衛(wèi)生巾。
實(shí)施例5將3份改性天然高分子Scheme3溶解于200份去離子水中，持續(xù)攪拌，使之溶解完全；攪拌下，緩慢加入60份衛(wèi)生巾保健藥物粉末，持續(xù)攪拌，使中藥粉末與聚合物溶液均勻混合，再通過安裝在釜壁下方的加壓噴霧裝置將混合溶液噴入另一裝有1500份(冷卻至5～10℃)無水乙醇、帶高速攪拌裝置的容器中，并持續(xù)攪拌，霧狀液滴將在乙醇中沉淀出來，攪拌3h后，抽濾、無水乙醇洗滌3次，無菌箱室溫真空干燥24h即得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種具抑菌消炎功能的改性天然高分子材料，其特征在于所說的天然高分子材料為氨基/羥基上經(jīng)化學(xué)修飾的改性(1，4)-2-胺基-2-脫氧-β-D-葡萄糖(CHS)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 其中R1＝-CH2CH2OSO3H，-SO3H，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-SO3H，-CH2SO3H，-HR2＝-CH2CH2COOH，-COCH3，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-COCH3，-H，-CH2CH2OSO3HR1、R2不能同時為-H
2.權(quán)利要求1所述的一種具抑菌消炎功能的改性天然高分子材料在衛(wèi)生巾保健藥物包覆中的應(yīng)用，其特征在于按重量份水∶改性天然高分子∶衛(wèi)生巾保健藥物為100～200∶1～3∶49～60，將改性天然高分子和保健藥物溶解于水中，然后將分散在改性天然高分子水相溶液中的藥物噴霧進(jìn)入乙醇介質(zhì)中，霧狀液滴在乙醇中沉淀出來，攪拌2-3h后抽濾，用無水乙醇洗滌，在無菌箱室溫真空干燥24h，即得形成包覆保健藥物的改性天然高分子材料顆粒。
全文摘要
涉及一種衛(wèi)生巾保健藥物添加劑的包覆劑。通過對(1，4)－2－胺基－2－脫氧－β－D－葡萄糖上的氨基/羥基進(jìn)行化學(xué)修飾，得到具有良好水溶性和消炎功能的改性高分子CHS衍生物，然后將其應(yīng)用于對衛(wèi)生巾保健藥物的包覆，防止在儲存期藥物的揮發(fā)、導(dǎo)致療效下降；同時高分子膜是一類水溶性和溫度敏感性的高分子材料，在具備環(huán)境濕度和溫度時(即衛(wèi)生巾使用時)，能迅速溶解破裂，使藥物迅速發(fā)揮療效；包覆材料采用改性的水溶性CHS衍生物等天然高分子，具有良好的抑菌性、消炎、抗凝血性能，減少感染；且采用低溫(室溫)操作，可防止藥物在生產(chǎn)過程中揮發(fā)、氧化，采用水、乙醇做溶劑，無毒副作用操作，滿足衛(wèi)生用品的生產(chǎn)要求。
文檔編號C08B37/02GK1557843SQ20041000263
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者戴李宗, 許一婷, 莊建設(shè), 莊丹丹 申請人:廈門大學(xué), 晉江市華億婦幼用品有限公司