專利名稱：生物質有機胍化物催化合成醫(yī)用生物降解材料的工藝方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用生物降解性材料，特別是涉及聚酯類聚合物合成的新工藝方法，使用生物質有機胍化物bio-GD(肌酸、肌酸酐、胍基乙酸)為催化劑進行環(huán)酯(交酯、內酯)類單體開環(huán)聚合，屬于高分子化學技術領域。
背景技術：
近年來，最著醫(yī)藥及生物組織工程科學在世界范圍內的迅猛發(fā)展，國內外對醫(yī)用生物降解材料的需求飛速增長。在人工合成的醫(yī)用生物降解材料中以脂肪族聚酯〔如聚L-乳酸P(L-LA)，聚D，L-乳酸P(D，L-LA)，聚乙醇酸PGA，聚己內酯PCL及其共聚體等〕最受重視。由于此類材料具有優(yōu)良的生物相容性、生物安全性，因而在醫(yī)學、藥學領域已獲得廣泛而重要的應用，如(1)用作控釋藥物載體(如抗癌及抗艾滋病靶向藥物載體)；(2)植入性可吸收組織工程材料(如手術縫合線，骨骼接合、固定材料，人工軟骨、韌帶、肌腱、血管、輸尿管支撐材料等)。目前國內外在聚酯類材料生物降解合成方面存在著一個比較嚴重的問題是用于聚合反應的、被公認為催化效率最好的商用催化劑二價錫化物(如熔融縮聚法合成聚乳酸、聚乙醇酸的商用催化劑氯化亞錫及氯化亞錫-對甲苯磺酸，開環(huán)聚合法合成聚乳酸、聚乙醇酸的商用催化劑辛酸亞錫)具有細胞毒性，由于聚合反應后無法將含錫催化劑由所合成聚合物中徹底去除，這就給此類材料作為人類藥用、醫(yī)用材料，特別是較長期應用材料(長期服用藥物的載體，較長期植入性醫(yī)用材料等)帶來不安全性隱患。因此，研究開發(fā)新型無毒、高效聚合反應催化劑合成具有高度生物安全性醫(yī)用生物降解材料已成為當前世界各國從事藥用醫(yī)用高分子材料研究的科學家們關注的焦點和呼吁解決的當務之急。南開大學高分子研究所暨“吸附與分離功能高分子材料國家重點實驗室”李弘教授在國家自然科學基金(No.20074016)資助下首創(chuàng)采用生物質有機胍化物(肌酸、肌酸酐、胍基乙酸)催化劑法合成生物醫(yī)用降解性聚酯高分子材料并獲得成功。生物質有機胍化物是人體內代謝過程(精氨酸代謝及儲能、換能過程)自然生成的、完全無毒的化合物。因此利用生物質有機胍的催化劑合成的醫(yī)用生物降解聚合物是高度生物體安全的。

發(fā)明內容
本發(fā)明是利用市售商品生物質有機胍(bio-GD)試劑肌酸、肌酸酐、胍基乙酸為催化劑，以環(huán)酯(交酯如L-丙交酯L-LA，D，L-丙交酯D，L-LA，乙交酯GA，及內酯如ε-己內酯ε-CL等)為單體經開環(huán)聚合反應合成醫(yī)用生物降解性聚酯材料。
商品生物質有機胍化物催化劑(bio-GD)結構及化學名稱如下 胍基乙酸 肌酸(N-甲基胍基乙酸) 肌酸酐本工藝方法合成醫(yī)用生物降解聚合物的特點為產率高(≥96％)、聚合物質量好分子量Mn＝1.0～2.0×104，分子量分布指數(shù)PDI＝1.20～1.50，色澤雪白，適宜用作控釋藥物載體。本工藝采用本體聚合法，工藝簡單，無環(huán)境污染物生成。
具體實施例方式
1.分別以肌酸、肌酸酐、胍基乙酸為催化劑，以環(huán)酯(L-丙交酯L-LA，D，L-丙交酯D，L-LA，乙交酯GA，ε-己內酯ε-CL等)為單體，經本體開環(huán)聚合反應合成得到高度生體安全性醫(yī)用生物降解性聚酯材料。
2.醫(yī)用生物降解性聚酯材料合成工藝將環(huán)酯類單體(如L-LA)及生物質有機胍催化劑按摩爾比(50～40,00)1.0投入反應器中，抽真空脫除空氣后再充以高純氮氣，如此重復三次，最后真空下關閉反應器。將反應器在攪拌下緩慢升溫，然后在恒定溫度下120～200℃，(最好為130～150℃)，反應一定時間(48～96小時，最好為72小時)。停止反應后，將聚合物用丙酮溶解，然后倒入去離子水中沉淀，濾除水相后沉淀在室溫下干燥24-72小時，得到雪白色固體，即為所合成生物降解聚合物。醫(yī)用生物降解聚合物合成反應式如下
R＝H，CH3m＝3，4，5M1，M2獨立選自LLA，DLLA，GA，ε-CL，bio-GD獨立選自肌酸、肌酸酐、胍基乙酸以四氫呋喃為溶劑，μ-Styragel填充柱，室溫下以Waters-410凝膠色譜儀測定所合成聚合物分子量，(以單分散性聚苯乙烯為標樣并經普適值校正)。所合成聚合物分子量可控制在Mw＝1.0～2.0×104，分子量分布指數(shù)(PDI)在1.20～1.50，產率≥96％，產品色澤雪白。
實施例1在反應釜中裝入144克的丙交酯，按單體∶催化劑＝1000∶1(摩爾比)加入肌酸119毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，在恒定溫度下(150℃)反應一定時間72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到白色粉末狀固體，產率97％。聚合物分子量為1.0～2.0×104，PDI≤1.40。
實施例2在反應釜中裝入144克的丙交酯，按單體∶催化劑＝1000∶1(摩爾比)加入肌酸酐113毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，在恒定溫度下(130℃)反應一定時間72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到白色粉末狀固體，產率98.5％。聚合物分子量為1.0～2.0×104，PDI≤1.30。
實施例3在反應釜中裝入144克的丙交酯，按單體∶催化劑＝1000∶1(摩爾比)加入胍基乙酸105毫克。將反應釜抽真空，然后用氮氣置換重復操作三次，真空下關閉反應器，將反應釜緩慢加熱，在恒定溫度下(150℃)反應一定時間72小時。停止反應后，將反應釜冷至室溫，然后加入丙酮溶解釜內聚合物。然后加入去離子水，將聚合物沉淀出來。濾除水相，最后將沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小時，得到白色粉末狀固體，產率96.5％。聚合物分子量為1.0～2.0×104，PDI≤1.40。
權利要求
1.一種生物質有機胍化物催化合成醫(yī)用生物降解材料的工藝方法，其特征在于以生物質有機胍化物(bio-GD)肌酸、肌酸酐、胍基乙酸為催化劑進行環(huán)酯類單體(D，L-丙交酯D，L-LA，L-丙交酯L-LA，乙交酯GA，ε-己內酯ε-CL等)的本體開環(huán)聚合反應合成無金屬及高度生物安全性醫(yī)用生物降解性聚酯材料。合成化學反應式如下 R＝H，CH3m＝3，4，5M1，M2獨立選自LLA，DLLA，GA，ε-CL，bio-GD獨立選自肌酸、肌酸酐、胍基乙酸
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用生物降解性材料，特別是涉及聚酯類聚合物合成的新工藝方法，其特點是使用無毒、無金屬的生物質有機胍化物(bio－GD)肌酸、肌酸酐、胍基乙酸為催化劑進行環(huán)酯類單體(L－丙交酯L－LA，D，L－丙交酯D，L－LA，乙交酯GA，ε－己內酯ε－CL等)的開環(huán)聚合反應，從而合成高度生物體安全性醫(yī)用生物降解材料。這一新工藝方法避免了使用目前廣泛使用的具有細胞毒性的辛酸亞錫類催化劑。本工藝采用本體聚合方法，無三廢污染，并有很高的經濟效益。
文檔編號C08G63/82GK1556128SQ20041001860
公開日2004年12月22日 申請日期2004年1月8日 優(yōu)先權日2004年1月8日
發(fā)明者李弘 , 王晨宏, 趙曉娜, 李 弘 申請人:南開大學