專利名稱：一種用于生產(chǎn)基于乳化的微觀粒子的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的設(shè)備及使用這種設(shè)備的方法涉及制造領(lǐng)域。更具體地說，所 化的含有生物或化學(xué)藥劑的微觀粒子的方法。
背景技術(shù)：
幾種通過基于乳化制造技術(shù)生產(chǎn)含有生物或化學(xué)藥劑的微觀粒子技 術(shù)已有報(bào)道。 一般而言，這些方法具有第一相，所述的第一相由有機(jī)溶劑、 聚合物和i^解或者^:于該第 一溶劑中的生物或化學(xué)藥劑組成。第二相包 括水、穩(wěn)定劑和任選地第一溶劑。將第一相和第二相乳化，在乳液形成后， 從該乳液中除掉第一溶劑，以生產(chǎn);f更化的^:觀粒子。
另一種方法包括"雙乳液"的形成。在這種方法中，生產(chǎn)通過被稱作 "內(nèi)相，，的第一相，其一般由水、生物或者化學(xué)藥劑以及可能情況下的穩(wěn) 定劑組成。第二相一般由有機(jī)溶劑和聚合物組成。將第一相和第二相乳化 以形成油包水的"內(nèi)乳液"。第三相通常由水、表面活性劑和任選的第二 溶劑組成。然后，將該內(nèi)乳液和第三相再一次乳化以形成水包油的"外乳 液，，。在外乳液形成后，從該乳液中除掉有機(jī)溶劑，以生產(chǎn)硬化的微觀粒 子。
可以通過多種技術(shù)形成乳液。 一種這樣的技術(shù)是使用了批量設(shè)備， 如在美國專利號(hào)5，407，609中所乂>開的，用于在湍流的條件下，例如使用攪拌器，混合第一和第二相。其它的批量工藝可利用均化器或近程聲波定
位器。在另一技術(shù)中，如美國專利號(hào)5，654，008中描述的，通過在管內(nèi) (in-line)連續(xù)地混合第一相和第二相，，并利用湍流條件，例如使用管 內(nèi)動(dòng)態(tài)混合器或者管內(nèi)靜態(tài)混合器，形成乳液。
當(dāng)通過湍流混合設(shè)備如靜態(tài)和動(dòng)態(tài)混合器制造乳液時(shí)，湍流區(qū)3或存 在于兩相混合之處，并形成乳液。這種混合技術(shù)存在問題，因?yàn)橥牧骰旌?器產(chǎn)生了不同湍流度的區(qū)域，在該混合器內(nèi)的一些區(qū)域產(chǎn)生了爭支高的湍流 度(尤其是更接近漿葉和壁的區(qū)域)，而其他地區(qū)則產(chǎn)生較低的湍流度(離 漿葉和壁較遠(yuǎn)的區(qū)域)。在混合器內(nèi)不同的湍流度導(dǎo)致了樣i粒大小的范圍 寬泛，這種情況是不期望發(fā)生的。
使用湍流混合設(shè)備用于生產(chǎn)微觀粒子的另一個(gè)問題是，決定在該設(shè)備 內(nèi)湍流度的水平的參數(shù)很多，如流速、粘度、密度、表面張力和溫度。湍 流工藝對流速和其他物理特性的敏感性使得很難生產(chǎn)特性相同的一致成 品。對于多數(shù)的微觀粒子產(chǎn)品而言，批與批產(chǎn)品間的變異是不能接受的。
使用湍流混合工藝用于生產(chǎn)微觀粒子的另 一個(gè)問題是，某些活性劑， 例如蛋白質(zhì)，對高剪切力是敏感的，而這種高剪切力是湍流混合固有的一 部分。因此，這些工藝不用來制造含有一些常見的生物或者化學(xué)藥劑的凝: 觀粒子。
使用湍流混合工藝的另外一個(gè)難題涉及規(guī)?；膯栴}。當(dāng)生產(chǎn)身￡#改 變時(shí)，不能準(zhǔn)確地預(yù)測湍流及導(dǎo)致的微觀粒子特性。這意p未著，任何時(shí)候 只要湍流乳化設(shè)備發(fā)生變化，就必須進(jìn)行一系列新的實(shí)驗(yàn)，以制定新的設(shè) 備操作指南來制造理想的微觀粒子產(chǎn)品。只要擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模就需要重復(fù)實(shí) 驗(yàn)，這就增加了成本并耗費(fèi)時(shí)間。
基于湍流的乳化設(shè)備也有物理上的局限性，尤其是其應(yīng)用的流體動(dòng)力 學(xué)定律。當(dāng)使用湍流混合設(shè)備時(shí)，特定混合器的動(dòng)力學(xué)與特定孩^見粒子的 大小和微觀粒子大小的分布相關(guān)。
當(dāng)擴(kuò)大或者減小生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，為了得到大小相同、分布相同的微觀粒 子，在較大或者較小的混合器中應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生相同的混合湍流度。當(dāng)擴(kuò)大規(guī)模 包括在混合器大小方面的變化情況下，為了補(bǔ)償在混合器直徑(D)方面的改變就必須實(shí)現(xiàn)在粘度(V)方面的變化。因此，應(yīng)用基于湍流工藝來
形成微觀粒子變得非常的困難，并且最終不可行，因?yàn)楫?dāng)需要4艮低流速時(shí) 難以獲得想要的湍流度。
在上述的生產(chǎn)工藝中，最終得到的粒子大小是當(dāng)混合時(shí)兩相經(jīng)受的剪 切力的函數(shù)。在這些方法中剪切力隨被混合的容積而改變，結(jié)果是導(dǎo)致了 較寬的粒子大小的分布范圍。對于生產(chǎn)工藝依賴于湍流的情況，難以實(shí)現(xiàn) 用于低流速(如在有限容積的探索實(shí)驗(yàn)過程可能用到)的湍流條件，而且 從用小型設(shè)備得到的結(jié)果難于預(yù)測較大型設(shè)備的實(shí)施情況。因此，應(yīng)用基
于湍流的生產(chǎn)工藝，在實(shí)驗(yàn)室中小規(guī)厲得到的結(jié)果與隨后制造M^莫生產(chǎn)中 得到的結(jié)果之間相關(guān)性較小。
另外一種用于生產(chǎn)乳液的方法利用了如在美國專利號(hào)4,183,681('681) 中所描述的填充床乳化器。該專利描述了使用填充床乳化器以形成水包油 的乳液。遺憾的是，公開的乳液沒有形成微觀粒子，被指導(dǎo)應(yīng)用油/水相容 體積比等于或大于1:1，并且還發(fā)現(xiàn)有效的填充材料不符合對含有治療性 的化學(xué)或生物藥劑微觀粒子的對設(shè)備的潔凈和無菌的要求。
其他的乳液形成技術(shù)可利用過濾膜或者將流體通過如在美國專利號(hào) 6,281,254中所描述的微孔設(shè)備。這些方法需要精密加工而且對于擴(kuò)大規(guī)模 的生產(chǎn)容量而言M煩的。
因此，需要一種用于形成基于乳液的微觀粒子的方法，該方法可提供 較窄范圍的粒子大小分布且可重復(fù)生產(chǎn)，而且可用于大的和小的容積，并 且在提供了可預(yù)計(jì)的乳化性質(zhì)后可便于擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)才莫。最為理想的是，這 種方法利用了非湍流乳化器，以使其能利用所有的化學(xué)或生物藥劑。
發(fā)明概述
與已知的基于湍流生產(chǎn)微觀粒子的方法，例如使用靜態(tài)或者動(dòng)態(tài)混合 器不同，本發(fā)明的設(shè)備和方法利用層流條件以生產(chǎn)乳液，在除掉溶劑后得 到含有生物或者化學(xué)藥劑的《效觀粒子。在本發(fā)明的廣泛性方面，本發(fā)明提供了一種用于制備乳液的方法，在 除掉溶劑后該乳液產(chǎn)生含有生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子。
在一種實(shí)施方案中，將含有溶劑、活性劑和聚合物的第一相和含有溶 劑的第二相，在層流條件下，通過填充床乳化器，以生產(chǎn)乳液，經(jīng)除掉溶 劑后得到微觀粒子。
在第二種實(shí)施方案中，將含有溶劑和活性劑的第一相和含有溶劑和聚 合物的第二相組合，以制造乳液。在特定的實(shí)施方案中，乳液在填充床設(shè)
備、混合器、近程聲波定位器(sonicator)、旋渦器、均化器等類似設(shè)備 內(nèi)制造出。然后，將這種乳液與含有溶劑的第三相在層流條件下通過填充 床設(shè)備，以生產(chǎn)乳液，經(jīng)除掉溶劑后得到微觀粒子。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過在層流條件下在填充床設(shè)備 內(nèi)生產(chǎn)乳液來生產(chǎn)含有生物或者化學(xué)藥劑的孩"見粒子的方法，其中，這種 乳液經(jīng)除掉溶劑能夠生產(chǎn)纟敬觀粒子。在特定的實(shí)施方案中，由第一和第二 相混合物生產(chǎn)乳液。這種第一和第二相可以是相互不溶混的。
第一相溶劑可以是任何的有機(jī)溶劑或者水。在特定的實(shí)施方案中，該 有機(jī)溶劑選自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、千醇、碳酸二乙酯和曱乙酮。 第 一相可進(jìn)一步包括乳化穩(wěn)定劑。
第二相溶劑可以是任何有機(jī)溶劑或者水。第二相可以進(jìn)一 步包括乳化 穩(wěn)定劑。
本發(fā)明可利用任何的乳化穩(wěn)定劑。在特定的實(shí)施方案中，該穩(wěn)定劑選 自聚乙烯醇、聚山梨酸酯、蛋白質(zhì)、聚乙烯吡咯烷酮)等。
第二相可進(jìn)一步包括另外的溶劑，所述的溶劑選自有機(jī)溶劑或者水。
第三相溶劑可以是任何的有機(jī)溶劑或者水。
本發(fā)明的活性劑可以是任何的生物或者^f匕學(xué)藥劑。在特定的實(shí)施方案 中，該活性劑選自抗氧化劑、多孔增強(qiáng)劑、溶劑、鹽類、化妝品、食品添 加劑、紡織化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、增塑劑、穩(wěn)定劑、顏料、遮光劑、粘合 劑、殺蟲劑、香料、防污劑、染料、鹽類、油墨、化妝品、催化劑、洗滌 劑、固化劑、調(diào)味劑、食品、燃料、除草劑、金屬、油漆、照相藥劑、生物殺傷劑、顏料、增塑劑、推進(jìn)劑、溶劑、穩(wěn)定劑、聚合物添加劑、有機(jī) 分子、無機(jī)分子、抗感染藥、細(xì)胞毒性藥、抗高血壓藥、抗真菌劑、精神 抑制藥、抗體、蛋白質(zhì)、肽、抗糖尿病藥、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗 體、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗組胺藥、心血管藥、抗凝血?jiǎng)?、激素、抗?藥、止痛藥、麻醉劑、核酸、甾族化合物、適體、激素、甾族化合物、凝 血因子、造血因子、細(xì)月包因子、白介素、集落刺激因子、生長因子、生長 因子類似物、它們的片斷等。
本發(fā)明的聚合物可以是任何的聚合物。在特定的實(shí)施方案中，該聚合 物選自聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d,l-丙交酯-共-
乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚縮醛、 聚羥基丁酸酯等。
在本發(fā)明的另一個(gè)廣泛性方面，本發(fā)明提供了能生產(chǎn)乳液的設(shè)備，該 乳液在除掉溶劑后最終得到含有生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子。該設(shè)備包 括容器和填充材料。
本發(fā)明的填充材料可選自金屬、陶瓷、塑料、玻璃等。在特定的實(shí)施 方案中，該填充材料是玻璃或者不銹鋼。其形狀可以是以選自球體、珠粒、 小丸、碎片、纖維、海綿狀物、枕狀物等。在特定的實(shí)施方案中，該珠粒 是球形的。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，球形珠粒的直徑范圍是20至1000 微米。
附圖簡要說明
下面的附圖形成本發(fā)明說明書的一部分，并且被包括以便進(jìn)一步說明 某些實(shí)施方案。通過參考一個(gè)和多個(gè)這樣的附圖并結(jié)合本文提供的特定實(shí) 施方案的詳細(xì)描述，可以更好地理解這些實(shí)施方案。


圖1.說明，才艮據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，具有多種成分的典型的填充床設(shè)備。
圖2.說明，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，包括填充層設(shè)備的用于制造含有生 物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子的典型乳化系統(tǒng)。發(fā)明的詳細(xì)描述
本發(fā)明提供了一種設(shè)備以及使用這種設(shè)備通過基于乳化技術(shù)用于生產(chǎn) 微觀粒子的方法。與以前已知的用于生產(chǎn)基于乳化的《鼓觀粒子的方法不 同，本發(fā)明提供了非湍流或者層流，用于生產(chǎn)具有較窄的可重復(fù)生產(chǎn)的粒 子大小分布的微觀粒子，能夠使用具有按比例擴(kuò)大規(guī)才莫能力的大的和小的 容積，同時(shí)在得到的較大批量中提供一致的可預(yù)測的特性。通過本發(fā)明的 方法，可以生產(chǎn)含有多種生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子。
通過使用非湍流或者層流、填充床系統(tǒng)而不是混合器，本發(fā)明克服了 以前微觀粒子生產(chǎn)方法的缺點(diǎn)。無論是靜態(tài)的還是動(dòng)態(tài)的混合器都產(chǎn)生湍 流條件，伴隨很大變化的微觀粒子大小分布。使用制造乳液的填充床系統(tǒng)， 提供了均勻液滴并且得到的微觀粒子大小分布和條件均適合于許多化學(xué) 或者生物藥劑。另外，本發(fā)明的設(shè)備和方法能容易地產(chǎn)生可規(guī)才莫化的結(jié)果。 僅通過利用在較大直徑的容器中相同的填充材料，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)小規(guī)模生產(chǎn) 的所需批量的《鼓觀粒子，可在較大的制造身見模中容易地重復(fù)生產(chǎn)出來。一 旦在實(shí)驗(yàn)室中小規(guī)模地生產(chǎn)出所需的微觀粒子，該方法^_為該生產(chǎn)方法的 便宜和高效規(guī)?；瘎?chuàng)造條件。
在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法提供了連續(xù)的工藝，用于在寬范圍 的流速和容積情況下制造微觀粒子生產(chǎn)所用的乳液。在一些實(shí)施方案中， 該方法包括用于制造具有預(yù)先確定大小分布的樣t觀粒子的工藝。在另外的 實(shí)施方案中，該方法提供了用于在非常低流速的情況下制造纟鼓觀粒子的連 續(xù)工藝。
通過本技術(shù)領(lǐng)域中已知的任何乳化技術(shù)，可制造本發(fā)明的微觀粒子。 在一種實(shí)施方案中，用于微觀粒子制造生產(chǎn)乳液的方法包括(1)制備典 型地含有有機(jī)溶劑、聚合物以及一種或多種生物活性劑和/或化學(xué)品的第一
相；(2)制備典型地含有作為第二溶劑的水、乳化穩(wěn)定劑以及任選溶劑 的第二相；(3)將第一和第二相通過填充床設(shè)備，以形成"水包油，，類 型的乳液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于生產(chǎn)乳液的方法包括(1 )制備典型地含有 有機(jī)溶劑和乳化穩(wěn)定劑的第一相；(2)制備典型地含有作為第二溶劑的水、 一種或多種生物活性劑和/或化學(xué)品以及水溶性聚合物的第二相；(3) 將第一和第二相通過填充床設(shè)備，以形成"油包水"類型的乳液。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)乳液的方法，通過(l) 制備含有有機(jī)溶劑和，任選的，乳化穩(wěn)定劑的第一相；(2)制備含有第 二種有機(jī)溶劑、 一種或多種生物活性劑和/或化學(xué)品以及聚合物的第二相； (3)將第一和第二相通過填充床設(shè)備，以形成有機(jī)乳液。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)乳液的方法，通過(l) 制備典型地含有水、 一種或多種生物活性劑和/或化學(xué)品以及乳化穩(wěn)定劑的 第一相；(2)制備典型地含有有機(jī)溶劑和聚合物的第二相；(3 )制備典 型地含有水和任選地含有穩(wěn)定劑的第三相；(4)將第一和第二相通過填 充床設(shè)備，以形成"油包水"類型的乳液；(5)將第一乳液和第三相通 過第二個(gè)填充床設(shè)備，以形成"水包油"類型的乳液。
本發(fā)
度下進(jìn)行的。在本發(fā)明中，可生產(chǎn)具有較窄的和可重復(fù)的精確顆粒大小的 微觀粒子。此外，可既在小規(guī)模地生產(chǎn)，也可僅改變?nèi)萜鞯闹睆骄涂扇菀?地按比例擴(kuò)大制造量的規(guī)模。對于在先的湍流方法而言，這是不可能實(shí)現(xiàn) 的。令人驚奇的是，在層流狀態(tài)中制造乳液解決了與如前所述的湍流乳液 形成工藝相關(guān)的許多問題。
填充床設(shè)備
本發(fā)明的設(shè)備是填充床設(shè)備，其用于通過基于乳化的技術(shù)生產(chǎn)微觀粒 子。這種設(shè)備可以是任何形狀的容器，其能夠用允許液體在其中流過的填 充材料來填充(見圖1)。本發(fā)明的設(shè)備可進(jìn)一步提供一種材料，該材料 能夠插入兩端以封閉這種設(shè)備中的材料。圖l說明了才艮據(jù)本發(fā)明一種實(shí)施 方案的典型設(shè)備。在這一實(shí)施方案中，將管(1)用作為填充材料(2)的 珠粒填充。本發(fā)明的設(shè)備用材料填充，該材料迫使液體流過填充材料之間的空隙， 以便通過該設(shè)備。在該設(shè)備內(nèi)部的填充材料之間的空隙可以被^L作許多通
道，當(dāng)流體流過該床時(shí)，該通道重復(fù)地交叉4皮此路徑。
在本發(fā)明中，隨著兩種流體或者相(典型為油和水)流過填充物內(nèi)的 空隙就制成了乳液。當(dāng)該兩相流過固體床時(shí)，它們重復(fù)地交叉彼此的路徑， 并且連續(xù)相(通常是水)將不連續(xù)相(通常是油)分成了液滴，因此產(chǎn)生 了乳液。將不連續(xù)相液滴的大小重復(fù)地減小，直至獲^f尋最終的液滴大小。 一旦不連續(xù)相液滴達(dá)到了某一尺寸，它們就不被進(jìn)一步地任意減小，即使 它們連續(xù)流過該填充物。這種乳液制造機(jī)理允許在層流條件下形成精確尺 寸的乳液。
填充床的非常獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)允許以非常低的流速連續(xù)地生產(chǎn)微觀 粒子，用混合設(shè)備是不可能實(shí)現(xiàn)的。這種低流速使得以成批地，如0.1克 那么小， 一致地生產(chǎn)高質(zhì)量的微觀粒子，并保持一致的粒子大小分布。此 外，這些非常獨(dú)特地流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也提供了從實(shí)驗(yàn)室到按粒子大小進(jìn)行 批量生產(chǎn)。
微觀粒子，該工藝在層流區(qū)域內(nèi)對流速不壽丈感。與基于湍流混合器工藝不 同，當(dāng)在層流區(qū)域內(nèi)操作時(shí)，本發(fā)明的方法對流速的改變不敏感。在本發(fā) 明中使用的流速可以是任何的層流流速。在特定的實(shí)施方案中，該流速為 0.0001/分鐘至100升/分鐘。
從實(shí)驗(yàn)室到按粒子大小進(jìn)行批量生產(chǎn)可易規(guī)?；奈⒂^粒子。 一般的批量
可擴(kuò)大至10,000倍的規(guī)才莫。在特定的批量中，批量的大小可選自，(但不 限于此)0.1克、l克、10克、50克、100克、250克、0.5千克、1千克、 2千克、5千克、IO千克、15千克、20千克、25千克、30千克等。 一種 提高微觀粒子批量失見模的方法是增加該容器的直徑。這種增加將發(fā)揮作用 以增加通過該容器的乳液容積，如此直接地提高了生產(chǎn)批次的規(guī)模。
所述的設(shè)備和使用這種設(shè)備的方法提供了基于乳化的工藝，用于制造 微觀粒子，該工藝^是供了嚴(yán)纟各控制的粒子大小分布?？赏ㄟ^改變填充材料的大小、形狀和類型；重新安排入口或者出口密封；改變第一、第二或者 第三相的物理特性；改變該容器地長度或者寬度等等，來操控微觀粒子大 小的分布。例如，成品微觀粒子的大小可通過填充材料的大小，如玻璃珠 粒的直徑，來確定。此外，容器的長度可直接地影響粒子大小的分布。
本發(fā)明的容器可以是以能容納填充材料的任何形態(tài)。在特定實(shí)施方案 中，該設(shè)備是以管的形態(tài)。其橫截面可以是任何適合的形狀，包括矩形、 方形和圓形。在特定的實(shí)施方案中，該橫截面為近似的圓形。該容器可以 是任何長度的。在特定的實(shí)施方案中，容器的長度可以是,人lcm到100米 的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這種容器為10到15cm。
在本發(fā)明中使用的填充材料可以是能包容在設(shè)備內(nèi)的任何物質(zhì)。在特 定的實(shí)施方案中，這種填充材料可(但不限于此)球體、珠粒、小丸、碎 片、纖維、海綿狀物、枕狀物等的任何的形狀或形態(tài)。在特定的實(shí)施方案 中，填充物為近似的球形。用于填充的材料可以是金屬、陶瓷、塑料、玻 璃等。在一種實(shí)施方案中，該填充材料是玻璃或者非活性金屬。在特定的 實(shí)施方案中，填充材料是硼-硅酸鹽玻璃珠?；蛘卟讳P鋼珠粒。珠粒的直徑 可以是從20至2000微米的范圍。在特定的實(shí)施方案中，該珠?？梢允窃?50至IOO(H敫米的范圍內(nèi)。
微觀粒子的大小部分地是由各個(gè)填充材料粒子的大小和形狀決定的。 大的且不吻合的填充材料一般比較小的填充材料粒子填充得更不緊密，并 且產(chǎn)生較大的空隙，便于流體流過。在填充材料中較大的空隙產(chǎn)生較大的 微觀粒子，而在填充材料中較小的空隙產(chǎn)生較小的微觀粒子。流速不影響 從特定設(shè)備中生產(chǎn)的微觀粒子大小。微觀粒子在大小方面可以變化，范圍 是從亞微米至毫米的直徑。在一種實(shí)施方案中，微觀粒子是1-200微米， 目的為便于通過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格針頭對患者給藥。在特定的實(shí)施方案中，該微觀 粒子為10-100微觀粒子之間。
可以通過任何方法將所述的相導(dǎo)入填充床乳化器。在一種實(shí)施方案中， 該相是通過管道(pipe)或管子(tube)導(dǎo)入的，也可以泵送，通過氣體或 者其它類型壓力源加壓，通過重力流入或者在填充床乳化器的出料端抽真 空。所述的液相可通過管道承載，該管道含有與所用的溶劑和溫度可適宜的不銹鋼、玻璃或者塑料。所述的流體相可以是于室溫或者對于特定流體 而言要求在大約凍結(jié)與大約沸騰之間的任何溫度。應(yīng)用本發(fā)明的設(shè)備和方 法可以利用任何與設(shè)備相適宜的壓力?？梢詫毫φ{(diào)節(jié)至需要克服填充床 阻力和在層流區(qū)域中提供一定流速的任何壓力。
含有生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子可以通過溶劑萃取從填充床設(shè)備生 產(chǎn)的溶液中收集。這種技術(shù)在本領(lǐng)域是已知的。
本發(fā)明的第一和第二相是可彼此不混溶的任何兩種流體。如果在生產(chǎn) 微觀粒子中應(yīng)用第三相，那么將從第 一和第二相得到的產(chǎn)物與第三相結(jié) 合。這樣，從第一和第二相與第三相的結(jié)合中得到的產(chǎn)物是彼此不混溶的 任何的兩種流體。
用于第一相的溶劑可以是任何有機(jī)的或者水溶劑。溶劑的例子(但不 限于此)水、二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、千醇、爿暖酸二乙酯、曱乙酮和 上述物質(zhì)的混合物。在特定的實(shí)施方案中，該溶劑為乙酸乙酯或者二氯甲 烷。
第一相可以含有能生物降解的聚合物和生物或化學(xué)藥劑的溶液，該溶 液作為溶液或懸浮液。另 一種選擇是將該生物或者化學(xué)藥劑溶解或懸浮于 第二相中。
用于第二相的溶劑可以是任何的與第 一相不混溶的、有機(jī)或者含水流 體。這些溶劑的例子包括(但不限于此)水、水基溶液、有機(jī)溶劑等。在 特定的實(shí)施方案中，第二相含有水、乳化穩(wěn)定劑和任選的溶劑。在另一特 定實(shí)施方案中，第二相含有水、 一種或多種生物或者化學(xué)藥劑和任選的水 溶性聚合物。在另一特定實(shí)施方案中，第二相含有第二種有機(jī)溶劑、 一種 或多種生物或者化學(xué)藥劑和聚合物。
在本發(fā)明中可以使用儲(chǔ)料罐或進(jìn)料容器，以儲(chǔ)存第一或者第二相(參
見圖2)。儲(chǔ)料罐或進(jìn)料容器可以是裝有夾套或者其它裝配，以控制內(nèi)容 物的溫度。管可以自一個(gè)罐通過一個(gè)泵來鋪設(shè)，然后與自另一個(gè)罐的管匯 合進(jìn)入填充床設(shè)備。所述的匯合也可發(fā)生在填充床設(shè)備的入口或者填充床 設(shè)備自身內(nèi)。此外，所述的填充床設(shè)備可包括泵或者將所述的相移動(dòng)進(jìn)入 并通過該填充床設(shè)備的其它設(shè)備。所述的相可以在沒有泵的情況下通過簡單的重力、通過壓力或者通過來自填充床設(shè)備另 一端抽真空等方法而自儲(chǔ) 料罐或進(jìn)料容器流入填充床設(shè)備。所述的管可進(jìn)一步包括添加的流量計(jì)、 反饋控制、通過編程邏輯控制的流速程序等等。
在本發(fā)明中使用的乳化穩(wěn)定劑可(但不限于此)聚乙烯醇、聚山梨酸 酯、蛋白質(zhì)如白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮。在特定的實(shí)施方案中，使用了聚
乙烯醇。乳化劑的濃度可以在0%至20%的范圍，優(yōu)選為0.5%至5%。
在本發(fā)明中使用的可生物降解聚合物(但不限于此)，聚(d，l-乳酸)、 聚(l-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d,l-丙交酉旨-共-乙交酯)(PLGA)的上 述的共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚縮醛、聚羥基丁酸酯。在特定的 實(shí)施方案中，該可生物降解聚合物為PLGA。 PLGA可具有丙交酯:乙交酯 的單體比率在大約40:60至100:0的范圍內(nèi)或者/人大約45:55至100:0的范 圍內(nèi)。
在某一實(shí)施方案中，可生物降解聚合物的比濃對數(shù)粘度可以是在O.l 至2.0dL/g的范圍內(nèi)，優(yōu)選地，在大約O.l至大約1.0dL/g范圍內(nèi)。將可生 物降解聚合物包括于濃度在1%至40% w/w的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在5%-20% w/w的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中使用的生物藥劑可以是當(dāng)對動(dòng)物或者人給藥時(shí)能產(chǎn)生作用 的任何藥劑。在特定的實(shí)施方案中，它們包括(但不限于此)有機(jī)分子、 無機(jī)分子、抗感染藥、細(xì)胞毒性藥、抗高血壓藥、抗真菌劑、精神抑制藥、 抗體、蛋白質(zhì)、肽、抗糖尿病藥、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗體、抗病 毒藥、抗驚厥藥、抗組胺藥、心血管藥、抗凝血?jiǎng)?、激素、抗瘧藥、止?藥、麻醉劑、核酸、甾族化合物、適體、激素、甾族化合物、凝血因子、 造血因子、細(xì)胞因子、白介素、集落刺激因子、生長因子和其類似物、它 們的片斷等等。
在本發(fā)明中使用的化學(xué)藥劑可以是任何合成的或者天然的藥劑。在特 定的實(shí)施方案中，它們包括(但不限于此)，抗氧化劑、多孔增強(qiáng)劑、溶 劑、鹽類、化妝品、食品添加劑、織物化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、增塑劑、穩(wěn) 定劑、顏料、遮光劑、粘合劑、殺蟲劑、香料、防污劑、染料、鹽類、油、 油墨、化妝品、催化劑、洗滌劑、固化劑、調(diào)味劑、食品、燃料、除草劑、金屬、油漆、照相藥劑、生物殺傷劑、顏料、增塑劑、推進(jìn)劑、溶劑、穩(wěn) 定劑、聚合物添加劑等等。
本發(fā)明的方法在該設(shè)備、溶劑和活性藥劑的操作范圍內(nèi)的任何溫度下 都是起作用的。決定用于特定工藝的適合溫度的因素包括使兩相能被泵送 通過填充床設(shè)備的最佳溫度，。如果使用第三相，用于第一填充床設(shè)備的 溫度可能相同于或者不同于第二填充床設(shè)備的溫度。該溫度應(yīng)當(dāng)是使兩相 保持為理想的粘度。此外，聚合物和活性分子的溶解度可能會(huì)要求提高溫 度以產(chǎn)生完全的溶解。另外，溫度還可能被生物或化學(xué)藥劑的穩(wěn)定性限制
所影響。典型的操作溫度可以是在18至22。C、 15至30。C、 10至70。C， 0 至96。C等的范圍。 一般而言，溫度可以是從-273。C至150。C的范圍。
可將本發(fā)明的微觀粒子用于任何目的。在特定的實(shí)施方案中，將它們 給予患者。它們可以單一或者多次劑量對患者用藥。也可以單劑量的形式 給予所述的微觀粒子，以發(fā)揮作用進(jìn)一步超過延長時(shí)間地釋放生物或者化 學(xué)藥劑，免除了多次給藥的需要。
本發(fā)明的微觀粒子可作為干的材料儲(chǔ)存。在給患者用藥時(shí)，可以在使 用之前將所述的干微觀粒子懸浮于可接受的藥用液體載體中，如2.5% (重 量)的羧甲基纖維素水溶液。懸浮后，再將微觀粒子給患者注射或者以其 它途徑來利用。
定義
對于本發(fā)明的目的而言，下列術(shù)語應(yīng)具有如下含義
此外，就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"一種"實(shí)體是指一個(gè)或多個(gè)的實(shí) 體；例如"一種蛋白"或"一種雌二醇代謝物分子"是指一種或多種那些 化合物或者至少一種化合物。同樣，術(shù)語"一種"、"一種或多種"和 "至少一種"在本文可以互換使用。需要注明的是術(shù)語"總括"、"含有"、 "具有"也可以互換使用。而且， 一種化合物"選自"是指隨后列出的一 種或多種化合物，包括兩種或多種該化合物的混合物(例如組合)。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"可生物降解的"是指在特定治療情況下 在一段可接受的時(shí)間內(nèi)聚合物自然條件下溶解或者降解。在曝露于生理的
pH和溫度之后，例如pH從6到9的范圍和溫度從25°C到38。C的范圍， 該時(shí)間典型地少于5年，和通常少于l年。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"填充床設(shè)備，，是指任何含有填充材料的 容器，該填充材料能夠通過用兩種不混溶流體在接觸時(shí)產(chǎn)生乳液。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"活性劑"是指任何的生物或者化學(xué)藥劑。
已經(jīng)廣泛地描述了本發(fā)明，通過參考本文僅用于說明發(fā)明目的而提供 的某些特定實(shí)施例可以獲得進(jìn)一步的理解，除特別規(guī)定之外，而不企圖限 制本發(fā)明。
實(shí)施例
下面所包括的實(shí)施例說明本發(fā)明特定的實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員
在實(shí)施本發(fā)明中4艮好地發(fā)揮作用，因此，可以凈皮認(rèn)為構(gòu)成了優(yōu)選的實(shí)施方 式。盡管如此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，才艮據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容， 已公開的特定實(shí)施方案在沒有背離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，是可以做許多 變化的，并且可以得到類似或者相近的結(jié)果。
實(shí)施例l:制備可生物降解的聚合物微球體
含有10% PLGA的第一相通過將10g 85:15的PLGA ( Medisorb 8515DLC01， Alkermes公司，6960 Cornell Rd.， Cincinnati,OH 45242 )溶解 于90克乙酸乙酯來制備。第二相通過將2g聚乙烯醇(PVA)和16克乙 酸乙酯溶解于198克水中來制備。將兩種溶液于20。C分別置于可控溫度 的進(jìn)料容器內(nèi)(圖2)。
將第二相，以lml/分的速度泵送通過本發(fā)明的填充床設(shè)備(長度為 150mm、用500ili玻璃珠粒填充的6mm聚四氟乙烯(PTFE)管)。同時(shí)，將第一相以lml/分的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在過量體積的水 中收集該乳液，除掉溶劑并分離硬化的微觀粒子。
通過激光掃描分析該樣i觀粒子的大'J、分布，結(jié)果如下
平均直徑=46|im (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
D10 = 35|im
D50 = 46,
D90 = 58,
實(shí)施例2:制備2-甲氧基雌二醇(2ME)的聚合物微球體
第 一相通過將200mg 2ME和400mg 50:50的PLGA溶解于7ml乙酸乙 酯中來制備。第二相通過將2g聚乙烯醇(PVA)溶解于198克水中來制 備。然后將兩相置于65°C下的可控溫度的水浴池內(nèi)。
將第二相以1.5ml/分的速度泵送通過本發(fā)明的填充床設(shè)備(長度為 150mm、用500p玻璃珠粒填充的6mmPTFE管)。同時(shí)，將第一相以lml/ 分的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在玻璃燒杯中收集該乳液，其中 從該乳液的液滴中除掉溶劑。
將該碩/f匕的微觀粒子離心，并且用水洗滌該孩么觀粒子3次。分析該撰t 觀粒子的粒徑分布，結(jié)果如下
平均直徑=40pm (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
D10 = 27pm
D50 = 40pm
D90 = 53,
實(shí)施例3:制備PEG化(PEGylated)的胰島素微球體
第一相通過將213mgPEG化胰島素(美國臨時(shí)申請?zhí)?0/462,364，發(fā) 明名稱"用于制備特異性位點(diǎn)蛋白質(zhì)軛合物的方法")和748mg45:55的PLGA溶解于10ml二氯曱烷中來制備。然后，第二相通過將2g聚乙烯醇 (PVA)溶解于198克水中來制備。
將第一相以1.7ml/分的速度泵送通過本發(fā)明的填充床設(shè)備(長度為 150mm、用500in玻璃珠粒填滿的6mmPTFE管)。同時(shí)，將第二相以 0.7ml/min的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在玻璃燒杯中收集乳液， 其中通過蒸發(fā)除掉溶劑。
將最終得到的^^求體過濾并用水洗滌，然后在大氣壓下敞開，干燥過 夜。分析該干燥微球體的粒徑分布，結(jié)果如下
平均直徑=61|um (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
D10 = 42fam
D50 = 60|um
D90 = 79pm
實(shí)施例4:制備雙乳液微球體
第一相通過將4.5mg 65:35的PLGA溶解于40.5克乙酸乙酯中來制備。 其次，第二相通過將225mg卯白蛋白溶解于7.5g水中來制備。然后，將 2g聚乙烯醇(PVA)和5g乙酸乙酯溶解于192克水中，以制備第三相。
將第一相以5.0ml/min的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。同時(shí)將 第二相以l.Oml/分的速度泵送通過本發(fā)明的填充床設(shè)備(長度為200mm、 用500|1玻璃珠粒填充的1英寸不銹鋼管)。然后將從第一個(gè)填充床設(shè)備出 來的作為第 一和第二相混合物結(jié)果的內(nèi)乳液導(dǎo)入本發(fā)明的第二個(gè)填充床 設(shè)備(長度為200mm、用500p玻璃珠粒填充的1/2英寸不銹鋼管)。同時(shí)， 將第三相以13ml/分的速度泵送通過該第二個(gè)填充床設(shè)備。在玻璃燒瓶中 收集從第二個(gè)填充床設(shè)備中出來的得到除掉其中溶劑的乳液產(chǎn)品。。
將最終得到的微球體過濾并用水洗滌，然后凍干過夜。分析該干燥的 微球體的粒徑分布，結(jié)果如下
平均值=35|um (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))中位數(shù)=35,(體積統(tǒng)計(jì)數(shù)) 標(biāo)準(zhǔn)偏差=13.5|im
實(shí)施例5:填充床設(shè)備的制備和按比例擴(kuò)大規(guī)模
用于生產(chǎn)含有雌二醇苯曱酸酯、粒徑分布在25-60微米范圍內(nèi)微觀粒 子的設(shè)備是由直徑為l英寸、長度為200mm的不銹鋼管制成的。用平均 直徑為375微米的玻璃珠粒填充該管。
含有15%PLGA的第一相溶液通過將150g 85:15的PLGA ( Medisorb 8515DLC01， Alkermes公司，6960 Cornell Rd.， Cincinnati,OH 45242 )溶解 于850克乙酸乙酯中制備。將75克雌二醇苯曱酸酯加入該溶液并于60。C 攪拌至完全溶解，然后將20g聚乙烯醇(PVA)和IOO克乙酸乙酯溶解于 1880克水中，以形成第二相。將兩種溶液分別置于可控溫度為60。C的進(jìn) 料容器內(nèi)(圖2)。
將第二相以30ml/分的速度泵送通過上述的填充床設(shè)備。同時(shí)，將第 一相以30ml/分的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在罐內(nèi)收集其中除 掉溶劑的乳液。
將最終得到的樣i球體過濾并用水洗滌，然后真空干燥。分析該千燥的 微球體的粒徑分布，結(jié)果如下
平均值=38pm (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
中位數(shù)=38,(體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
標(biāo)準(zhǔn)偏差- 8.4|am
實(shí)施例6:制造雌二醇苯曱酸酯微球體的批量按比例擴(kuò)大
為了證明填充床設(shè)備和工藝的可規(guī)?；芰?，制備了 lkg批量的具有 預(yù)計(jì)的35-100微米的分布范圍的含有雌二醇苯曱酸酯的微觀粒子。以長度 為200mm的1英寸不銹鋼管制造填充床設(shè)備，并用平均直徑為500微米 的玻璃玉朱粒填充。含有16.7% PLGA的第一相溶液是通過將800g 85:15的PLGA (Medisorb 8515DLC01, Alkermes公司，6960 Cornell Rd., Cincinnati,OH "242)溶解于3990克乙酸乙酯中來制備。加入200克雌二醇苯曱酸酯并 于60。C攪拌至完全溶解。然后將lOOg聚乙烯醇(PVA)和500克乙酸乙 酯溶解于9400克水中，以形成第二相。將兩種溶液分別置于可控溫度為 60。C的儲(chǔ)料罐內(nèi)(圖2)。
將第二相以50ml/分的速度泵送通過該填充床設(shè)備。同時(shí)，將第一相 以50ml/分的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在罐內(nèi)收集其中除掉溶 劑的乳液。
將最終得到的微球體過濾，并用水洗滌，然后真空干燥。分析該干燥 孩O求體的粒徑分布，結(jié)果如下
平均值=66pm (體積統(tǒng)計(jì)凄t)
中位數(shù)=66|am (體積統(tǒng)計(jì)數(shù))
標(biāo)準(zhǔn)偏差=21,
實(shí)施例7:填充床設(shè)備和流速的按比例擴(kuò)大
本實(shí)施例證明了應(yīng)用填充床設(shè)備用于以更高的流速制造微球體。以長 度為200mm、直徑為2英寸的不銹鋼管制造新的填充床設(shè)備，并用平均直 徑為465微米的玻璃珠粒填充。
含有10%PLGA的第一相溶液通過將130g 85:15的PLGA (Medisorb 8515DLC01, Alkermes 乂>司，6960 Cornell Rd.， Cinci皿ati,OH 45242 )溶解 于1170克乙酸乙酯中來制備。加入200克苯曱酸雌二醇并于60。C攪拌至 完全溶解。其次，將30g聚乙烯醇(PVA)和210克乙酸乙酯溶解于2760 克水中，以形成第二相。將兩種溶液分別置于可控溫度為50。C的進(jìn)料供 應(yīng)罐內(nèi)(圖2)。
將第二相以300ml/分的速度泵送通過上述的填充床設(shè)備。同時(shí)，將第 一相以300ml/分的流速泵送通過該相同的填充床設(shè)備。在罐內(nèi)收集其中除 掉溶劑的乳液。分析最終得到的微球體的粒徑分布，結(jié)果如下 平均值=28|um (體積統(tǒng)計(jì)數(shù)) 中位數(shù)=30pm (體積統(tǒng)計(jì)數(shù)) 標(biāo)準(zhǔn)偏差=9.8|iim根據(jù)本發(fā)明，無需進(jìn)行其它實(shí)驗(yàn)即可制造和實(shí)施本文公開和要求保護(hù) 的所有方法和設(shè)備。盡管該方法以特定的實(shí)施方案來描述，然而對本文描 述的方法、設(shè)備和方法的步驟或步驟順序進(jìn)行改變，都沒有背離本發(fā)明的 概念、精神和范圍，這對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。更明確 地說，很顯然本文描述的藥劑可以被與化學(xué)和生理學(xué)上都相關(guān)的某些藥劑 替代，而達(dá)到相同或相近結(jié)果。所有這些相似的替代和變化，對于本領(lǐng)域 技術(shù)人員是顯而易見的，都視為在所附的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精 神、范圍和概念之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種制備微觀粒子的方法，包括(a)制備第一相，所述的第一相含有溶劑、活性劑和聚合物；(b)制備含溶劑的第二相；(c)在層流條件下將所述第一相和第二相通過填充床設(shè)備，其中所述的方法導(dǎo)致微觀粒子的形成；和(d)收集含有所述活性劑的所述微觀粒子。
2、 權(quán)利要求l的方法，其中所述的填充床設(shè)備包含選自包括金屬、 陶瓷、塑料和玻璃。
3、 權(quán)利要求2的方法，其中所述的填充材料選自玻璃和不銹鋼。
4、 權(quán)利要求2的方法，其中所述的填充材料是球體、珠粒、小丸、 碎片、纖維、海綿狀物和枕狀物的形式。
5、 權(quán)利要求1的方法，其中所述的含有溶劑的第一相是選自有機(jī)溶 劑和水。
6、 權(quán)利要求5的方法，其中所述的有機(jī)溶劑選自二氯曱烷、氯仿、 乙酸乙酯、千醇、碳酸二乙酯和曱乙酮。
7、 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的含有溶劑的第二相選自有機(jī) 溶劑和水。
8、 權(quán)利要求7的方法，其中所述的溶劑是水。
9、 權(quán)利要求l的方法，其中所述的第二相進(jìn)一步包括乳化穩(wěn)定劑。
10、 權(quán)利要求9的方法，其中所述的乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇、聚山 梨酸酯、蛋白質(zhì)和聚乙烯吡咯烷酮。
11、 權(quán)利要求10的方法，其中所述的蛋白質(zhì)是白蛋白。
12、 權(quán)利要求l的方法，其中所述的第二相進(jìn)一步包括第二種溶劑。
13、 權(quán)利要求12的方法，其中所述的溶劑選自有機(jī)溶劑和水。
14、 權(quán)利要求l的方法，其中所述的活性劑選自抗氧化劑、多孔增強(qiáng) 劑、溶劑、鹽類、化妝品、食品添加劑、織物化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、增塑 劑、穩(wěn)定劑、顏料、遮光劑、粘合劑、殺蟲劑、香料、防污劑、染料、鹽 類、油、油墨、化妝品、催化劑、洗滌劑、固化劑、調(diào)味劑、食品、燃料、 除草劑、金屬、油漆、照相藥劑、生物殺傷劑、顏料、增塑劑、推進(jìn)劑、 溶劑、穩(wěn)定劑、聚合物添加劑、有機(jī)分子、無機(jī)分子、抗感染藥、細(xì)胞毒 性藥、抗高血壓藥、抗真菌劑、精神抑制藥、抗體、蛋白質(zhì)、肽、抗糖尿 病藥、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗體、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗組胺藥、 心血管藥、抗凝血?jiǎng)?、激素、抗癡藥、止痛藥、麻醉劑、核酸、甾族化合 物、適體、、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、細(xì)胞因子、白介 素、集落刺激因子、生長因子和生長因子類似物以及它們的片斷。
15、 權(quán)利要求1的方法，其中所述的聚合物是選自聚(d,l-乳酸)、聚 (l-乳酸)、聚乙醇酸，包括聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚縮醛、聚羥基丁酸酯。
16、 一種制備微觀粒子的方法，其包括(a) 制備第一相，所迷的第一相含有溶劑和活性劑；(b) 制備含溶劑和聚合物的第二相；(c) 制備含溶劑的第三相；(d) 將所述的第一相和第二相組合，以制造乳液；(e) 在層流條件下將所述的乳液通過填充床i殳備，同時(shí)將第三相通 過該填充設(shè)備，其中所述的方法導(dǎo)致微觀粒子的形成；和(f) 收集含有所述活性劑的所述微觀粒子。
17、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的填充床設(shè)備裝有的填充材料選 自金屬、陶瓷、塑料和玻璃。
18、 權(quán)利要求17的方法，其中所述的填充材料是以球體、珠粒、小 丸、碎片、纖維、海綿狀物、枕狀物的形式。
19、 權(quán)利要求18的方法，其中所述的填充材料選自玻璃和不銹鋼。
20、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的含有溶劑的第一相選自有機(jī)溶 劑和水。
21、 權(quán)利要求20的方法，其中所述的第一相包括水基的溶液。
22、 權(quán)利要求16方法，其中所述的第二相含有的溶液選自有機(jī)溶劑 和水。
23、 權(quán)利要求22的方法，其中所述的溶劑是有機(jī)溶劑。
24、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的第一相進(jìn)一步包括乳化穩(wěn)定劑。
25、 權(quán)利要求24的方法，其中所述的乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇、聚 山梨酸酯、蛋白質(zhì)和聚乙烯吡咯烷酮。
26、 權(quán)利要求25的方法，其中所述的蛋白質(zhì)是白蛋白。
27、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的第二相進(jìn)一步包括第二種溶劑。
28、 權(quán)利要求27的方法，其中所述的溶劑選自有機(jī)溶劑和水。
29、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的活性劑是選自抗氧化劑、多孔 增強(qiáng)劑、溶劑、鹽類、化妝品、食品添加劑、織物化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、 增塑劑、穩(wěn)定劑、顏料、遮光劑、粘合劑、殺蟲劑、香料、防污劑、染料、 鹽類、油、油墨、化妝品、催化劑、洗滌劑、固化劑、調(diào)味劑、食品、燃 料、除草劑、金屬、油漆、照相藥劑、生物殺傷劑、顏料、增塑劑、推進(jìn) 劑、溶劑、穩(wěn)定劑、聚合物添加劑、有機(jī)分子、無機(jī)分子、抗感染藥、細(xì) 胞毒性藥、抗高血壓藥、抗真菌劑、精神抑制、抗體、蛋白質(zhì)、肽、抗糖 尿病藥、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗生素、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗組 胺藥、心血管藥、抗凝血?jiǎng)?、激素、抗癡藥、止痛藥、麻醉劑、核酸、甾 族化合物、適體、激素、甾族化合物、凝血因子、造血因子、細(xì)胞因子、 白介素、集落刺激因子、生長因子和生長因子類似物以及它們的片斷。
30、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的聚合物選自聚(d,l-乳酸)、聚 (l-乳酸)、聚乙醇酸、包括聚(d,l-丙交酉旨-共-乙交酯)(PLGA)的上述的共聚物、聚、己酸內(nèi)酯、聚、原酸酯、聚縮醛和聚、鋒基丁酸酯。
31、 權(quán)利要求16的方法，其中所述的第一相所述的第二相在產(chǎn)生乳 液的設(shè)備選自填充床設(shè)備、混合器、近程聲波定位器、旋渦器和均化器。
32、 一種制備含有生物或者化學(xué)藥劑微觀粒子的方法，其包括(a)在層流條件下，在填充床設(shè)備內(nèi)制備乳液，其中所述的方法 導(dǎo)致樣史觀粒子的形成；和(b)收集所述的微觀粒子。
33、 權(quán)利要求32的方法，其中所述的乳液是產(chǎn)生自第一和第二相的 混合物，其中所述的第 一相和第二相是彼此不混溶的。
34、 權(quán)利要求33的方法，其中所述的第一相含有的溶劑選自包括有 機(jī)溶劑和水溶劑這樣的組合的溶劑。
35、 權(quán)利要求33的方法，其中所述的第二相包括一種選自包括有機(jī) 溶劑和水溶劑。
36、 一種用于制備基于乳化的含有生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子的設(shè) 備，其包括容器(1);和置于其內(nèi)的填充材料(2)。
37、 權(quán)利要求36的設(shè)備，其中所述的填充材料選自金屬、陶瓷、塑 料和玻璃。
38、 權(quán)利要求37的設(shè)備，其中所述的填充材料是玻璃或者不銹鋼。
39、 權(quán)利要求36的設(shè)備，其進(jìn)一步包括能將所述的填充材料密封于 所述的容器中的材料。
40、 權(quán)利要求38的設(shè)備，其中所述的填充材料是球形的珠粒。
41、 權(quán)利要求40的設(shè)備，其中所述的球形珠粒的大小為從直徑20至 IOOO微米直徑的范圍。
全文摘要
本發(fā)明的設(shè)備和方法是用于生產(chǎn)基于乳化的含有生物或者化學(xué)藥劑物質(zhì)的微觀粒子。特別是，該設(shè)備提供了容器、置于該容器內(nèi)的填充材料，并可進(jìn)一步提供能插入所述容器兩端以密封該填充材料的材料。在特定的實(shí)施方案中，該設(shè)備是填充床設(shè)備。該方法包括生產(chǎn)基于乳化的含有生物或者化學(xué)藥劑的微觀粒子。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的設(shè)備和方法提供了低剪切力、非湍流的生產(chǎn)基于乳化的微觀粒子，且該方法提供了較窄的可重復(fù)生產(chǎn)的微觀粒子大小分布，能夠使用具有能便于按比例擴(kuò)大的大和小的容積，同時(shí)提供的乳化特性可預(yù)測。
文檔編號(hào)C08FGK101410174SQ200480008408
公開日2009年4月15日 申請日期2004年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月10日
發(fā)明者艾胡德·杰格森 申請人:Pr藥品有限公司