專(zhuān)利名稱(chēng):聚氰基丙烯酸酯類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子及雙重引發(fā)仿生制備法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及高分子材料的仿生制備方法,尤其涉及一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分米泡及其雙重引發(fā)-仿生制備方法。
背景技術(shù):
利用高分子為摻雜載體制備納米藥物,在控制藥粒尺寸、固載藥量以及釋放速度等方面具有獨(dú)特優(yōu)越性,成為制備納米藥物最具前景的方法之一。其中,聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)以其具有低毒性、生物相容性及可降解性,成為備受關(guān)注的高分子載體B.Kante,P.,J.Pharm.Sci 71,786-792.,1982。自70年代末Couvreur等人P.Couvreur,J.Pharm.Pharmacol.,1979,31,331首次報(bào)道PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子(PACA-NPs)的合成以來(lái),現(xiàn)已廣泛用作各類(lèi)非水溶性藥物的載體T.V.Chirila,P.,Biomaterials,23,321-342,2002。特別是,PACA-NPs是目前少數(shù)可通過(guò)血腦屏障(BBB)的類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子藥物載體之一R.N.Alyautdin,J.Kreuter,Pharm.Res.,14,325-328,1997,更是唯一被認(rèn)為有可能使多種耐藥(MDR)逆轉(zhuǎn)的有效納米載體I.Brigger,C.,Adv.Drug.Deliv.Rev.,54,631-651,2002。目前制備PACA-NPs多采用乳液聚合和界面聚合法Lambert,E.,Pharm.Res.,17,707-714,2000,但作為納米藥物載體,依然存在許多重要問(wèn)題,諸如,制備過(guò)程中均需使用表面活性劑,給藥物帶來(lái)了新的污染S.H.Yang,J Appl.Polym.Sci.,78,517-526,2000;PACA分子量較低C.Limouzin,Macromolecules,36,667-674,2003,多為400~3500,難適用于藥物的長(zhǎng)效緩釋?zhuān)淮送?,基于表面吸附或包裹的摻雜機(jī)理,可導(dǎo)致藥物瞬間集中釋放的“爆釋效應(yīng)”;特別是載藥量較低,一般小于15%(wt.),而Kanke等人在慢性毒性試驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn),大量長(zhǎng)期使用,PACA可對(duì)肝細(xì)胞膜產(chǎn)生輕度影響M.Torres-Lugo,Biomaterials,21,1191-1196,2000。因此,表面活性劑污染和低載藥量成為PACA固載納米藥物應(yīng)用的主要障礙。我們?cè)脺?zhǔn)臨界聚合法制備了PACA納米球體李賀先,王國(guó)昌,徐青林,麗娜,中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00310119366.2。
從仿生學(xué)觀點(diǎn)看來(lái),生命體分泌細(xì)胞中產(chǎn)生的分泌泡具有固載和分泌蛋白酶、血清素、組胺等調(diào)節(jié)分子的完美結(jié)構(gòu)一內(nèi)體為聚陰離子高分子網(wǎng)絡(luò),外包敷以類(lèi)脂膜,具有滲透惰性固載分子功能。Kiser曾將水凝膠吸附藥物后用類(lèi)脂膜包裹Kiser P F,Wilson G,Needham D,Nature,394,459-461,1998,模擬分泌泡結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn),對(duì)同一藥物,其載藥量相當(dāng)于類(lèi)脂囊的10倍,蛋白質(zhì)微球的100倍。因此,在無(wú)表面活性劑存在條件下,合成類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子結(jié)構(gòu)的PACA載體,有望在藥物的載藥量和控釋性能方面取得突破。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有生物可降解高分子聚氰基丙烯酸酯類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子及雙重引發(fā)-仿生制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子,其特征在于,其為ACA單體聚合而成,具有生命體中分泌顆粒內(nèi)網(wǎng)外膜結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)可形成十分疏松的高分子網(wǎng)絡(luò)凝膠,其具有高溶脹活性,在溶液中其直徑達(dá)到微米級(jí),干燥后直徑為納米級(jí),體積溶脹達(dá)幾百至幾萬(wàn)倍;此內(nèi)網(wǎng)外膜結(jié)構(gòu)為一整體,具有高分子量;其內(nèi)置網(wǎng)絡(luò)的設(shè)置,將使顆粒達(dá)到滲透惰性;粒子具有規(guī)則外形,分散均一;其組分單一,不含有痕量表面活性劑,以及其它離子;且可在反應(yīng)介質(zhì)中形成穩(wěn)定的高分子類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乳液;另外,PACA具有生物可降解性和對(duì)非水溶性有機(jī)藥物的親和性能。
一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)一仿生制備方法,其特征在于將ACA單體與溶劑,經(jīng)雙重引發(fā)、自組裝聚合后得到均一PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子顆粒乳液,制備方法是將介質(zhì)相和分散相溶劑進(jìn)行混合,制成總介質(zhì)相,將事先配制好的ACA單體相在攪拌下,緩慢滴加到總介質(zhì)相之中;ACA單體相滴加完畢后,然后升溫進(jìn)行反應(yīng)10~40小時(shí),反應(yīng)溫度為0~95℃;反應(yīng)完畢后得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液,將類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液內(nèi)的溶劑除去,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子納米聚合物。
所述的反應(yīng)體系包括單體相和總介質(zhì)相;單體相包括單體ACA、引發(fā)劑、也可含交聯(lián)劑或稀釋劑;總介質(zhì)相包括介質(zhì)相和分散相。所述交聯(lián)劑與單體的摩爾比為0-1∶1;引發(fā)劑與單體的重量比為0-0.05∶1;稀釋劑與單體相的體積比為1∶1-1000∶1;兩種ACA單體的比例為0-1∶1;反應(yīng)單體相在總介質(zhì)相中的濃度為0-0.1g/ml;反應(yīng)體系中分散相與總介質(zhì)相體積比為0-1∶1。
所述的單體相包括1)單體ACA、引發(fā)劑,此條件下可制備線性PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子或線性PACA聚合物;如含有兩種或兩種以上ACA單體,可制備共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子或共聚PACA聚合物;或2)單體ACA、引發(fā)劑、稀釋劑,可制備交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;如含有兩種或兩種以上ACA單體,可制備交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;或3)單體ACA、交聯(lián)劑、引發(fā)劑、稀釋劑,可制備疏網(wǎng)交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;如含有兩種或兩種以上單體,可制備疏網(wǎng)交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
所述的反應(yīng)單體為生物可降解性材料氰基丙烯酸酯(ACA);所述共聚合反應(yīng)的交聯(lián)劑優(yōu)選為二烯或雙酯;所述引發(fā)劑為自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑或混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物、氧化還原有機(jī)物及過(guò)氧化有機(jī)物與有機(jī)胺組成的復(fù)合引發(fā)劑;所述的稀釋劑為與反應(yīng)單體互溶的有機(jī)溶劑;所述的介質(zhì)相為一種或幾種能離子引發(fā)單體ACA的溶劑組成;所述的分散相是一種或幾種對(duì)單體相和介質(zhì)相具有兩親性的溶劑。
所述的生物可降解性材料的單體為氰基丙烯酸烷基酯,其烷基為C1-C8;所述的過(guò)氧化有機(jī)物為過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP);氧化還原有機(jī)物為過(guò)氧化苯甲酰(BPO);所述有機(jī)胺為二甲基苯胺;所述的與反應(yīng)單體互溶的有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、THF或丙酮溶劑;所述能陰離子引發(fā)單體ACA的溶劑為水、低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和正戊醇);所述對(duì)有機(jī)單體相和介質(zhì)相具有兩親性的溶劑為四氫呋喃、丙酮或二氧六環(huán)溶劑。
所述的聚合方式為自由基聚合和離子聚合;所述攪拌方式可以是電磁攪拌和普通機(jī)械攪拌;所述分散相溶劑的去除采用減壓蒸餾法或冷凍干燥法。
本方法首先是ACA單體與適量溶劑,在一定條件下,經(jīng)雙重引發(fā)聚合后得到均一PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子顆粒乳液。雙重引發(fā)聚合是指低級(jí)醇陰離子和自由基引發(fā)ACA聚合反應(yīng)。聚合生成自乳化的ACA乳液,進(jìn)而自組裝聚合,自組裝聚合是依據(jù)離子引發(fā)的初期聚合物自乳化形成穩(wěn)定的單體/高分子顆粒乳液,在反應(yīng)體系中不需加入任何表面活性劑或其它離子以及極性單體;另一方面,自組裝聚合特征是反應(yīng)初期高分子與單體分子在反應(yīng)乳液中自組裝自發(fā)形成分散度均一、外形規(guī)則粒子。由于兩種引發(fā)反應(yīng)共存于體系中,形成類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的內(nèi)網(wǎng)外膜為整體結(jié)構(gòu)。所得產(chǎn)物具有組分單一、生物可降解性及其對(duì)有機(jī)溶劑和藥物的親和性能,具有高溶脹性能和溶劑滲透惰性,經(jīng)充分干燥后顆粒為納米尺度。
本發(fā)明的有益效果是,本發(fā)明“雙重引發(fā)-仿生制備方法”是一種創(chuàng)新聚合方法,其具有的特點(diǎn)是1、在引發(fā)陰離子聚合的介質(zhì)中可自乳化形成穩(wěn)定的親液乳液,在介觀合成化學(xué)中具有重要意義。2、利用一定條件下化學(xué)反應(yīng)與物理自組裝的自發(fā)協(xié)同作用,制備介觀有序結(jié)構(gòu)的顆粒產(chǎn)品,達(dá)到產(chǎn)品外形規(guī)則,分散均一;3、雙重引發(fā)反應(yīng),具有仿生設(shè)計(jì)思想,實(shí)現(xiàn)了分子自組裝過(guò)程,可將兩種不同結(jié)構(gòu)的聚合物分子有機(jī)結(jié)合為一體,一次形成多結(jié)構(gòu)復(fù)合體。
本發(fā)明制備的高分子類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子,是一種創(chuàng)新產(chǎn)品,其具有的特點(diǎn)是1、具有類(lèi)生命體中分泌顆粒結(jié)構(gòu),與傳統(tǒng)乳液聚合和界面聚合方法不同,采用雙重引發(fā)一仿生制備方法所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征是具有內(nèi)網(wǎng)外膜復(fù)合結(jié)構(gòu)。內(nèi)置交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)具有較高的與藥物分子或有機(jī)溶劑的相互作用能力,顆粒外層為緊密的高分子薄膜,整體顆粒具有滲透惰性,可保持顆粒內(nèi)所載藥物或有機(jī)溶劑在介質(zhì)中的穩(wěn)定性。2、所制備產(chǎn)品粒徑在溶液中達(dá)到微米級(jí),而在干燥后可達(dá)到納米級(jí),其體積溶脹比高達(dá)五百至幾萬(wàn)倍。說(shuō)明其高分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)極為疏松,可具有很高的載藥物和溶劑分子的性能。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子將有望作為高載藥量的生物可降解藥物載體,將會(huì)給這一領(lǐng)域帶來(lái)新的革命。3、產(chǎn)物組分單一,該產(chǎn)品所采用的聚合方法與傳統(tǒng)高分子納米球體聚合方法不同,即聚合反應(yīng)體系中不引入任何表面活性劑、穩(wěn)定劑、助劑、極性單體或其它帶電荷粒子,將反應(yīng)體系中總介質(zhì)相溶劑脫除,即可得到單一組分的高分子產(chǎn)物,該P(yáng)ACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子既不含有痕量表面活性劑,也未引入其它極性基團(tuán),可滿足控釋藥物實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的需要。4、產(chǎn)物與傳統(tǒng)PACA相比較具有高分子量,可用于長(zhǎng)期緩釋藥物載體。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.2g的氰基丙烯酸酯乙酯(ECA),0.01g的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA,含量為5%),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約130納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為其它ACA類(lèi)單體;采用的交聯(lián)劑為二烯或雙酯如二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丁二烯等共聚合反應(yīng)交聯(lián)劑;采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
實(shí)施例2線性PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.2g的氰基丙烯酸酯乙酯(ECA),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g線性PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約140納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為其它ACA類(lèi)單體;采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
實(shí)施例3交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.1g的氰基丙烯酸酯乙酯(ECA)和0.01g的氰基丙烯酸酯丁酯(BCA),0.1g的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA,含量為5%),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約170納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為兩種及兩種以上其它ACA類(lèi)單體混合物等;采用的交聯(lián)劑為二烯或雙酯如二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丁二烯等共聚合反應(yīng)交聯(lián)劑;采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
實(shí)施例4線性共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.1g的氰基丙烯酸酯乙酯(ECA)和0.1g的氰基丙烯酸酯丁酯(BCA),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g線性共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約180納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為兩種及兩種以上其它ACA類(lèi)單體混合物;采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
實(shí)施例5疏網(wǎng)線性共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.1g的氰基丙烯酸酯乙酯(FCA)和0.1g的氰基丙烯酸酯丁酯(BCA),加入有機(jī)單體如1g丙酮,作為稀釋劑(稀釋劑比例為1∶1~1000∶1),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g疏網(wǎng)交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約160納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為兩種及兩種以上其它ACA類(lèi)單體混合物;采用的稀釋劑為丙酮、THF和二氧六環(huán);采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
實(shí)施例6疏網(wǎng)交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的制備。
在一個(gè)250ml反應(yīng)器中,加入20ml丙酮和80ml乙醇,使其混合,在氮?dú)獗Wo(hù)及攪拌下,滴加事先配制好的ACA單體相溶液,如0.1g的氰基丙烯酸酯乙酯(ECA)和0.1g的氰基丙烯酸酯丁酯(BCA),加入有機(jī)單體如1g丙酮,作為稀釋劑(稀釋劑比例為1∶1~1000∶1),0.01g的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA,含量為5%),0.02g的過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和0.01ml二甲基苯胺(DMA)。滴加完單體相后,封閉反應(yīng)體系,升溫到45℃反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)溫度為0-95℃,時(shí)間為10~40小時(shí)),得到交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液。減壓蒸餾將丙酮蒸出,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乙醇溶液。再進(jìn)一步減壓蒸餾脫乙醇,得到約0.2g疏網(wǎng)交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子產(chǎn)物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子經(jīng)透射電鏡觀察為直徑約150納米、具有規(guī)則外形的納米粒子。
采用與上述相同的條件,反應(yīng)單體為兩種及兩種以上其它ACA類(lèi)單體混合物;采用的交聯(lián)劑為二烯或雙酯如二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丁二烯等共聚合反應(yīng)交聯(lián)劑;采用的稀釋劑為丙酮、THF和二氧六環(huán);采用的引發(fā)劑為低溫自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑及其混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物如過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP)、氧化還原有機(jī)物,包括如過(guò)氧化苯甲酰(BPO)與各種有機(jī)胺(二甲基苯胺)組成的復(fù)合引發(fā)劑;采用四氫呋喃與乙醇共混、二氧六環(huán)與乙醇共混、丙酮與正戊醇共混、或分散向采用丙酮、二氧六環(huán)、THF以及兩種或兩種以上此類(lèi)溶劑,介質(zhì)相同樣可采用兩種或兩種以上低級(jí)醇時(shí),同樣可以得到與本實(shí)施例質(zhì)量相同的交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
以上所述,僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制,凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾,均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子,其特征在于,其為ACA單體聚合而成,具有生命體中分泌顆粒內(nèi)網(wǎng)外膜結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)可形成十分疏松的高分子網(wǎng)絡(luò)凝膠,其具有高溶脹活性,在溶液中其直徑達(dá)到微米級(jí),干燥后直徑為納米級(jí),體積溶脹達(dá)幾百至幾萬(wàn)倍;此內(nèi)網(wǎng)外膜結(jié)構(gòu)為一整體,具有高分子量;其內(nèi)置網(wǎng)絡(luò)的設(shè)置,將使顆粒達(dá)到滲透惰性;粒子具有規(guī)則外形,分散均一;其組分單一,不含有痕量表面活性劑,以及其它離子;且可在反應(yīng)介質(zhì)中形成穩(wěn)定的高分子類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子乳液;另外,PACA具有生物可降解性和對(duì)非水溶性有機(jī)藥物的親和性能。
2.一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于將ACA單體與溶劑,經(jīng)雙重引發(fā)、自組裝聚合后得到均一PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子顆粒乳液,制備方法是將介質(zhì)相和分散相溶劑進(jìn)行混合,制成總介質(zhì)相,將事先配制好的ACA單體相在攪拌下,緩慢滴加到總介質(zhì)相之中;ACA單體相滴加完畢后,然后升溫進(jìn)行反應(yīng)10~40小時(shí),反應(yīng)溫度為0~95℃;反應(yīng)完畢后得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液,將類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子混合溶液內(nèi)的溶劑除去,得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子納米聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于所述反應(yīng)體系包括單體相和總介質(zhì)相;單體相包括單體ACA、引發(fā)劑、也可含交聯(lián)劑或稀釋劑;總介質(zhì)相包括介質(zhì)相和分散相。所述交聯(lián)劑與單體的摩爾比為0-1∶1;引發(fā)劑與單體的重量比為0-0.05∶1;稀釋劑與單體相的體積比為1∶1-1000∶1;兩種ACA單體的比例為0-1∶1;反應(yīng)單體相在總介質(zhì)相中的濃度為0-0.1g/ml;反應(yīng)體系中分散相與總介質(zhì)相體積比為0-1∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于所述單體相包括1)單體ACA、引發(fā)劑,此條件下可制備線性PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子或線性PACA聚合物;如含有兩種或兩種以上ACA單體,可制備共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子或共聚PACA聚合物;或2)單體ACA、引發(fā)劑、稀釋劑,可制備交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;如含有兩種或兩種以上ACA單體,可制備交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;或3)單體ACA、交聯(lián)劑、引發(fā)劑、稀釋劑,可制備疏網(wǎng)交聯(lián)PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子;如含有兩種或兩種以上單體,可制備疏網(wǎng)交聯(lián)共聚PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于所述反應(yīng)單體為生物可降解性材料氰基丙烯酸酯(ACA);所述共聚合反應(yīng)的交聯(lián)劑優(yōu)選為二烯或雙酯;所述引發(fā)劑為自由基引發(fā)劑、離子引發(fā)劑或混合引發(fā)劑,過(guò)氧化有機(jī)物、氧化還原有機(jī)物及過(guò)氧化有機(jī)物與有機(jī)胺組成的復(fù)合引發(fā)劑;所述的稀釋劑為與反應(yīng)單體互溶的有機(jī)溶劑;所述的介質(zhì)相為一種或幾種能離子引發(fā)單體ACA的溶劑組成;所述的分散相是一種或幾種對(duì)單體相和介質(zhì)相具有兩親性的溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有生物可降解高分子PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于所述生物可降解性材料的單體為氰基丙烯酸烷基酯,其烷基為C1-C8;所述的過(guò)氧化有機(jī)物為過(guò)氧化二碳酸二(4-叔丁基環(huán)己酯)(TBCP);氧化還原有機(jī)物為過(guò)氧化苯甲酰(BPO);所述有機(jī)胺為二甲基苯胺;所述的與反應(yīng)單體互溶的有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、THF或丙酮溶劑;所述能陰離子引發(fā)單體ACA的溶劑為水、低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和正戊醇);所述對(duì)有機(jī)單體相和介質(zhì)相具有兩親性的溶劑為四氫呋喃、丙酮或二氧六環(huán)溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子的雙重引發(fā)-仿生制備方法,其特征在于,所述聚合方式為自由基聚合和離子聚合;所述攪拌方式可以是電磁攪拌和普通機(jī)械攪拌;所述分散相溶劑的去除采用減壓蒸餾法或冷凍干燥法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有生物可降解高分子聚氰基丙烯酸酯(PACA)類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子及其雙重引發(fā)-仿生制備方法。該高分子類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子是由ACA單體聚合而成;其特性在于1.具有生命體中分泌顆粒內(nèi)網(wǎng)外膜結(jié)構(gòu),內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)為交聯(lián)或未交聯(lián)高分子網(wǎng)絡(luò),粒子外層膜為較致密高分子膜。2.此結(jié)構(gòu)可形成十分疏松的高分子網(wǎng)絡(luò)凝膠,其具有高溶脹活性,在溶液中直徑達(dá)到微米級(jí),干燥后直徑為納米級(jí),體積溶脹達(dá)幾百至幾萬(wàn)倍。制備方法是將ACA單體與溶劑,經(jīng)雙重引發(fā)、自組裝聚合得均一PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子顆粒乳液,將該乳液中的溶劑脫除得到類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子聚合物。此PACA類(lèi)分泌泡結(jié)構(gòu)粒子在藥物載體運(yùn)輸(DDS)領(lǐng)域有著極廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C08F20/00GK1687151SQ20051001334
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者李賀先, 徐青林, 王國(guó)昌 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)