專利名稱：端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種端部含醛基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的合成方法，屬于醫(yī)學(xué)科學(xué)和化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，采用磁共振成像來(lái)診斷病變位置以及確定治療效果，已經(jīng)成為醫(yī)生普遍采用，病人能夠接受的手段。但它所面臨的問題是如何提高成像的靈敏度和圖像的清晰度。使用磁共振成像造影劑是解決這一問題的有效途徑，在磁共振成像時(shí)需要在靜脈中注射造影劑。由于造影劑是直接進(jìn)入人體器官的，因此一方面要保證成像的靈敏度和圖像的清晰度，另一方面要把造影劑對(duì)人體器官傷害降到最低，即劑量要小，易于降解排出體外。磁共振成像造影劑一般為順磁性金屬離子的配合物，其配體多為含多氨基和多羧基的線形和環(huán)狀化合物。而目前應(yīng)用的造影劑配體是小分子化合物，所以半衰期較短，常常為了獲取清晰圖象而增加用量或者短時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥等。美國(guó)專利US 4 647 447是將二乙三胺五乙酸配合物，與葡甲胺成鹽，制成釓噴酸葡胺造影劑，在臨床上廣泛應(yīng)用，但是釓噴酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期約20～100分鐘，這種造影劑沒有組織和器官選擇性，且?guī)缀跬耆ㄟ^肝排瀉，對(duì)肝膽系統(tǒng)的造影效果不理想。由于代謝速度過快，顱腦及脊髓磁共振成像，需在30分鐘內(nèi)再次給藥；判斷病人是屬于成人病變還是腫瘤復(fù)發(fā)，需要增加用量；增加了該藥物用量，就增加了人體排毒量，也就提高了負(fù)作用的幾率。而且，釓噴酸葡胺造影劑不能通過完整的血腦屏障，也不能進(jìn)入毛細(xì)血管屏障的其它組織，如脊髓、眼及睪丸等。作成口服劑使用時(shí)不能被胃粘膜所吸收，更不能進(jìn)入紅細(xì)胞或附著于血紅蛋白上，因而只限于在血漿中運(yùn)輸。釓噴酸葡胺不適于在心臟和血管疾病的成像中應(yīng)用，而通常要用所謂的血池成像對(duì)比度增強(qiáng)劑才行，要求消除速度非常緩慢，即半衰期長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，它是磁共振成像用的造影劑的原料，用它制備的造影劑具有半衰期長(zhǎng)、用量很少而圖象清晰，并且毒性低的效果。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期對(duì)帶有端官能團(tuán)的聚氧乙烯的性能研究發(fā)現(xiàn)，端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物用于制備造影劑，具有延長(zhǎng)半衰期、減少毒性等許多功能。因?yàn)樵诙巳┗垩跻蚁┐蠓肿又泻卸胰肺逡宜?，可作為螯合金屬離子的配體，制備造影劑時(shí)，這種大分子順磁性金屬離子配合物與小分子配合物相比，不僅具有弛豫速率較高等優(yōu)點(diǎn)，而且適用范圍大，可用于血管造影等。
本發(fā)明提供的一種端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，具有如下結(jié)構(gòu) 式中，R4代表H或 x代表重復(fù)單元個(gè)數(shù)的平均值1～10，R1代表 R4和R1中的n代表18～500的整數(shù)，R2代表烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R3代表烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)。
本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的平均分子量是1500～40760，可溶于氯仿、水、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和二氯甲烷；不溶于甲苯、苯、乙醚和石油醚；室溫微溶于乙醇和甲醇，加熱溶解，冷卻析出。
本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物精制品經(jīng)DRX500型核磁共振儀確定氫譜(1H NMR)。采用氘代氯仿為溶劑，重復(fù)周期2秒，掃描次數(shù)32次，結(jié)果表明產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)為含有醛基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。
本發(fā)明提供了一種制備端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的合成方法。該合成路線由(a)二異氰酸酯與端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反應(yīng)，制得端異氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物；(b)端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品；(c)提純端醛基的聚合物粗制品，制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物精制品。
具體操作步驟如下第一步制備端異氰酸酯基的聚合物首先按照端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物二異氰酸酯∶催化劑∶溶劑＝1∶(0.013～0.23)∶(0～0.02)∶(4～20)的重量比量取，然后在常溫～70℃和攪拌下反應(yīng)2～10小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物；原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物為含端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物；二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，或甲苯二異氰酸酯(TDI)，或六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，或二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，或二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯(HMDI)，或三甲基己二異氰酸酯(TMDI)，或苯二甲基二異氰酸酯(XDI)，或四甲基苯二亞甲基二異氰酸酯(TMXDI)，或萘二異氰酸酯(NDI)，或?qū)Ρ蕉惽杷狨?PPDI)，或甲基環(huán)己基二異氰酸酯(HTDI)；催化劑是二月桂酸二丁基錫，或辛酸亞錫；溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜，或二氯甲烷，或N，N-二甲基乙酰胺；
第二步端醛基聚合物粗制品的合成將第一步制得的端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物的重量比為1∶(0.0036～0.10)，常溫～70℃和攪拌下反應(yīng)3～10小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；原料羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛、羥基丙醛、羥基丁醛、羥基香茅醛、對(duì)羥基桂皮醛、2，2-二甲基-3-羥基丙醛、4-羥基苯甲醛、間羥基苯甲醛、或羥基戊醛；第三步端醛基的聚合物粗制品的提純將第二步制得的產(chǎn)物減壓蒸干，用甲醇溶解，乙醚沉淀，乙醚洗滌過濾，反復(fù)進(jìn)行三次，真空干燥，制得淺黃色固體粉末，為端醛基聚合物的精制品，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.77～0.90，平均分子量為1500～40760；本發(fā)明的第一步采用的原料端羥基的聚氧乙烯二乙三胺五乙酸聚合物(簡(jiǎn)稱端羥基的聚合物)可參照《聚酯型Gd(III)配合物的合成與表征》柏正武，卓仁禧，高分子學(xué)報(bào)，1998，2，191-195中介紹的方法進(jìn)行合成。本發(fā)明的原料是含端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，其結(jié)構(gòu)式為 R5代表H或-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2OH’x代表重復(fù)單元個(gè)數(shù)的平均值1～10，R1代表 上式R5的n代表18～500的整數(shù)。
因此，本發(fā)明第一步反應(yīng)得到的產(chǎn)物是端基為異氰酸酯基的聚合物，其結(jié)構(gòu)式為
式中，R2代表烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R6代表H或 第二步的產(chǎn)物為端醛基的聚合物，其結(jié)構(gòu)式為 式中，R4代表H或 與背景技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為1.由于本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物是大分子，具有具有兩親性、無(wú)毒、免疫原性低、生物相容性好、種類多、穩(wěn)定、不易粘附于血管壁、半衰期長(zhǎng)。
2.由于本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的大分子是通過易降解的酯基連接，所以該大分子可以在生物體內(nèi)降解，毒性小。
3.由于本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物是大分子含有二乙三胺五乙酸，所以可以用作合成造影劑的配體，用它為配體作成的造影劑半衰期長(zhǎng)、弛豫率高，可以在計(jì)量很小情況下，在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，使待檢測(cè)器官成像清晰，而且由于含有酯基可以在體內(nèi)降解，毒性小。
4.另一方面，由于本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的半衰期長(zhǎng)，因此可以在一段時(shí)間內(nèi)確保其在病人血液中維持穩(wěn)定的藥理學(xué)濃度，可以用于血池造影劑。
5.由于端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物含有醛基，可以通過其醛基跟靶向多肽或者其它藥物結(jié)合，使靶向多肽或者其它藥物的半衰期延長(zhǎng)。
6.端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物接靶向多肽或者其它藥物后，再接順磁性金屬離子，可作為造影劑，靶向藥物的半衰期也延長(zhǎng)了，同時(shí)可以進(jìn)行磁共振跟蹤監(jiān)測(cè)。
7.合成本發(fā)明的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的合成工藝路線簡(jiǎn)單，操作條件溫和，產(chǎn)物提純步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)物產(chǎn)率高。


圖l為本發(fā)明的實(shí)施例1的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物精制品的核磁共振氫譜(1H NMR)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1第一步端異氰酸酯基的聚合物制備首先，參照《聚酯型Gd(III)配合物的合成與表征》柏正武，卓仁禧，高分子學(xué)報(bào)，1998，2，191-195中介紹的方法合成本發(fā)明的原料，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的(n＝18，x＝1，平均分子量是1960)，其它原料二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷；然后，量取端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、異佛爾酮二異氰酸酯、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是3g、0.68g、0.06g和40g，是按照端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物∶異佛爾酮二異氰酸酯∶二月桂酸二丁基錫∶二氯甲烷的重量比為1∶0.227∶0.02∶13.3計(jì)量的，40℃和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物3.68g；第二步端醛基聚合物粗制品的合成將第一步制得的端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，其中，羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的用量為3.68g和0.37g，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的重量比為1∶0.10，40℃和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步將第二步制得的產(chǎn)物減壓蒸干，用7ml甲醇溶解，20ml乙醚沉淀，10ml乙醚洗滌過濾，反復(fù)進(jìn)行三次，真空干燥，制得淺黃色固體粉末，制得端醛基聚合物的精制品3.2g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.79，平均分子量是2650；實(shí)施例2第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝18，x＝1，平均分子量是1160，其它原料二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是3g、0.57g、0.06g和12g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、異佛爾酮二異氰酸酯、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.19∶0.02∶4，在40℃，和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物3.57g；第二步端醛基聚合物粗制品的合成將第一步制得的端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物(羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛)反應(yīng)，其用量依次分別為3.57g和0.32g，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的重量比為1∶0.090，40℃和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例1，制得端醛基聚合物的精制品3.3g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.85，平均分子量是1500。
實(shí)施例3第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝1，平均分子量是4350，二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、IPDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是13.06g、1.39g、0.06g和150g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、IPDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.106∶0.00459∶11.49，在55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物14.45g；第二步羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的用量為14.45g和0.7321g，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的重量比為1∶0.0507，55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；
第三步將第二步制得的產(chǎn)物減壓蒸干，用22ml甲醇溶解，60ml乙醚沉淀，20ml乙醚洗滌過濾，反復(fù)進(jìn)行三次，真空干燥，制得淺黃色固體粉末，制得端醛基聚合物的精制品11.74g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.77，平均分子量是5040。
實(shí)施例4第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝1，平均分子量是2350，二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、IPDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是13.06g、1.23g、0.06g和150g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、IPDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.094∶0.0046∶11.49，在55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物14.29g；第二步羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的用量為14.29g和0.68g，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的重量比為1∶0.0476，在55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品12.1g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.81，平均分子量是2700。
實(shí)施例5第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝90，x＝1，平均分子量是8360，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯(TDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是3g、0.13g、0.06g和40g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.043∶0.02∶13.3，在40℃和攪拌下反應(yīng)2小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物3.13g；第二步羥基醛化合物為對(duì)羥基苯甲醛，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的用量為3.13g和0.088g，端異氰酸酯基的聚合物與對(duì)羥基苯甲醛的重量比為1∶0.028，40℃和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例1，制得端醛基聚合物的精制品2.9g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.90，平均分子量是8950。
實(shí)施例6第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝454，x＝1，平均分子量是40360，二異氰酸酯是二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，催化劑是辛酸亞錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、MDI、辛酸亞錫與二氯甲烷的加入量分別是10g、0.13g、0.06g和80g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、MDI、辛酸亞錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.013∶0.006∶8，在40℃和攪拌下反應(yīng)2小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物10.13g；第二步羥基醛化合物為羥基丁醛，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丁醛的用量為10.13g和0.037g，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丁醛的重量比為1∶0.0036，在40℃和攪拌下反應(yīng)3小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品9.0g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.88，平均分子量是40760。
實(shí)施例7第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝1，平均分子量是4350，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯(TDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是10g、1.02g、0.06g和200g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.102∶0.006∶20，在55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物11.02g；第二步羥基醛化合物為羥基丙醛，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的用量為11.02g和0.27g，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的重量比為1∶0.0245，在55℃和攪拌下反應(yīng)5小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品9.7g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.86，平均分子量是4820。
實(shí)施例8第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝1，平均分子量是4350，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯(TDI)，催化劑是二月桂酸二丁基錫，溶劑是二氯甲烷，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的加入量分別是10g、1.02g、0.2g和100g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI、二月桂酸二丁基錫與二氯甲烷的重量比為1∶0.102∶0.02∶10，在室溫和攪拌下反應(yīng)10小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物11.02g；第二步羥基醛化合物為羥基丙醛，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的用量為11.02g和0.27g，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的重量比為1∶0.0245，在室溫和攪拌下反應(yīng)10小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品9.5g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.84，平均分子量是4830。
實(shí)施例9第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝1，平均分子量是4350，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯(TDI)，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI與N，N-二甲基甲酰胺的加入量分別是10g、1.02g和100g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI與N，N-二甲基甲酰胺的重量比為1∶0.102∶10，在70℃和攪拌下反應(yīng)7小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物11.02g；第二步羥基醛化合物為羥基丙醛，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的用量為11.02g和0.27g，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的重量比為1∶0.0245，在70℃和攪拌下反應(yīng)7小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品9.1g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.81，平均分子量是4810。
實(shí)施例10第一步按照實(shí)施例1合成的原料端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的n＝45，x＝3，平均分子量是4350，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯(TDI)，溶劑是N，N-二甲基甲胺，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI與N，N-二甲基甲胺的加入量分別是10g、0.39g和100g，端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物、TDI與N，N-二甲基甲胺的重量比為1∶0.039∶10，在70℃和攪拌下反應(yīng)7小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物10.39g；第二步羥基醛化合物為羥基丙醛，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的用量為10.39g和0.13g，端異氰酸酯基的聚合物與羥基丙醛的重量比為1∶0.0125，在70℃和攪拌下反應(yīng)7小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步后處理同實(shí)施例3，制得端醛基聚合物的精制品9.0g，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.85，平均分子量是9540。
權(quán)利要求
1.一種端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，其特征在于，該聚合物具有如下結(jié)構(gòu)， 式中，R4代表H或 x代表重復(fù)單元個(gè)數(shù)的平均值1～10，R1代表 R4和R1中的n代表18～500的整數(shù)，R2代表烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R3代表烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)。
2.合成權(quán)利要求1所述的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的方法，其特征在于第一步制備端異氰酸酯基的聚合物首先，按照端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物∶二異氰酸酯∶催化劑∶溶劑＝1∶0.013～0.23∶0～0.02∶4～20的重量比量取，然后在常溫～70℃和攪拌下反應(yīng)2～10小時(shí)，制得端異氰酸酯基聚合物；第二步端醛基聚合物粗制品的合成將第一步制得的端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，端異氰酸酯基的聚合物與羥基醛化合物的重量比為1∶0.0036～0.10，在常溫～70℃和攪拌下反應(yīng)3～10小時(shí)，制得端醛基聚合物粗制品；第三步端醛基的聚合物粗制品的提純將第二步制得的產(chǎn)物減壓蒸干，用甲醇溶解，乙醚沉淀，乙醚洗滌過濾，反復(fù)進(jìn)行三次，真空干燥，制得淺黃色固體粉末，為端醛基聚合物的精制品，產(chǎn)物產(chǎn)率為0.77～0.90，平均分子量為1500～40760。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的方法，其特征在于，所述的在第一步中采用的二異氰酸酯是異佛爾酮二異氰酸酯，或甲苯二異氰酸酯，或六亞甲基二異氰酸酯，或二苯基甲烷二異氰酸酯，或二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯，或三甲基己二異氰酸酯，或苯二甲基二異氰酸酯，或四甲基苯二亞甲基二異氰酸酯，或萘二異氰酸酯，或?qū)Ρ蕉惽杷狨ィ蚣谆h(huán)己基二異氰酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的方法，其特征在于，所述的在第一步中采用的催化劑是二月桂酸二丁基錫，或辛酸亞錫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的方法，其特征在于，所述的在第一步中采用的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜，或二氯甲烷，或N，N-二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的方法，其特征在于，所述的在第二步中采用的羥基醛化合物是對(duì)羥基苯甲醛，或羥基丙醛，或羥基丁醛，或羥基香茅醛，或?qū)αu基桂皮醛，或2，2-二甲基-3-羥基丙醛，或4-羥基苯甲醛，或間羥基苯甲醛，或羥基戊醛。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)科學(xué)和化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種磁共振成像用的高分子造影劑原料端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。其制備工藝是，先將二異氰酸酯與端羥基的聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反應(yīng)，制得端異氰酸酯基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物；再將制得的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，制得端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品；最后提純制得端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高；端醛基聚氧乙烯－二乙三胺五乙酸嵌段聚合物具有兩親性、無(wú)毒、穩(wěn)定、免疫原性低、生物相容性好、種類多、易溶于水、可生物降解；用它為原料制成的造影劑半衰期長(zhǎng)、弛豫率高、易溶于水、成像清晰、毒性小。
文檔編號(hào)C08G18/24GK1743353SQ20051002960
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者宋春梅, 薛海麗, 莊小璐, 余亦華, 彭敏 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)