專(zhuān)利名稱(chēng)：生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料及其制備方法，屬于生物醫(yī)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
各種骨骼疾病以及意外事故的發(fā)生對(duì)人體骨骼、牙齒等組織的再生性治療提出了要求，從而引發(fā)了科研工作者對(duì)醫(yī)用骨修復(fù)材料的研究熱潮。以鈦合金為主的金屬類(lèi)材料、具有生物活性的磷酸鹽陶瓷和某些生物活性成分的生物玻璃都曾引起人們的興趣，但這些材料本身的缺陷，如生物惰性、不能被吸收等決定了它們不能獲得更廣泛的用途。隨著研究的深入，具有生物降解特性的復(fù)合材料逐漸引起人們的關(guān)注。這種材料植入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)體液浸泡、吸收，不會(huì)有殘留物質(zhì)存在體內(nèi)，從根本上杜絕了基體產(chǎn)生病變，因而必將對(duì)骨缺損的修復(fù)產(chǎn)生重要影響。
在臨床應(yīng)用中，新的骨組織在形成的過(guò)程中由于治療對(duì)象、治療位置的差異不能很好地與骨修復(fù)材料相匹配，導(dǎo)致骨修復(fù)材料不能完全滿足臨床應(yīng)用的需要，而期盼獲得降解速率連續(xù)可調(diào)的生物醫(yī)用材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種納米尺度磷酸鈣在膠原基體中分散均勻的降解速率連續(xù)可調(diào)生物醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料及其制備方法。
本發(fā)明的生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料，由納米級(jí)磷酸鈣和膠原組成，其中磷酸鈣的質(zhì)量百分比含量為50％～80％，膠原的質(zhì)量百分比含量為50％～20％。
上述的磷酸鈣包括無(wú)定形磷酸鈣、α相磷酸三鈣、β相磷酸三鈣、磷灰石、磷酸氫鈣、磷灰石/α相磷酸三鈣復(fù)合粉末、磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末或α相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末，其中磷灰石為含氟羥基磷灰石或含碳酸根磷灰石。磷灰石/α相磷酸三鈣復(fù)合粉末、磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末和α相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末的各相的含量在0～100％范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)。納米級(jí)磷酸鈣的顆粒尺寸為50nm～500nm左右。
所說(shuō)的膠原可以是從牛根腱上提取的I型膠原或從牛皮上提取的I型膠原。
生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料的制備方法，包括下列步驟1)將濃度為1×10-4～10×10-3g/ml的膠原溶解在pH值為0.5～5.0的酸性溶液中，同時(shí)攪拌，直至形成乳白色溶液；2)攪拌下將磷酸鈣粉末均勻加入到膠原溶液中，加入的磷酸鈣與膠原的質(zhì)量之比為1∶1～4∶1；3)攪拌下逐滴加入質(zhì)量濃度為1％的戊二醛，加入的戊二醛與膠原的質(zhì)量之比為1∶10；4)繼續(xù)攪拌直到溶液中出現(xiàn)白色絮狀懸浮物質(zhì)，停止攪拌并靜置；5)待絮狀物質(zhì)全部沉積后，繼續(xù)攪拌溶液，并逐滴滴加堿溶液，直至pH值為6～7時(shí)停止滴加；6)將溶液靜置，除去上清后，放入的模具中，然后置于液氮中冷卻5min～60min，冷凍干燥；7)放入乙醇中反復(fù)浸泡，再次冷凍干燥，消毒，即可。
本發(fā)明中，用于溶解膠原的酸可以是鹽酸或乙酸。滴加的堿溶液可以是NaOH、NH4OH或KOH。步驟7)放入乙醇中反復(fù)浸泡，一般3～6次，每次12～24h。
通過(guò)控制液氮中冷卻時(shí)間，可以控制復(fù)合材料內(nèi)部的孔徑大小。為了減少材料冷凍于燥的時(shí)間，通常以采用表面帶有微孔的模具為好。
本發(fā)明以原位絡(luò)合的方式制備了生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料，該材料由磷酸鈣和膠原分子依靠分子間基團(tuán)羧酸根絡(luò)合而成，在膠原基體上沉積磷酸鈣粉末，并在戊二醛的作用下增加復(fù)合材料的力學(xué)強(qiáng)度。在微觀尺度上具有分布均勻的特點(diǎn)。依據(jù)磷酸鈣粉末的降解速率隨粉末中不同相比例的變化而改變的特性，通過(guò)復(fù)合不同相比例的磷酸鈣粉末對(duì)復(fù)合材料的降解速率進(jìn)行連續(xù)調(diào)節(jié)，可以滿足不同組織工程的要求。通過(guò)這種生物相容性好、降解速率可連續(xù)調(diào)節(jié)的磷酸鈣/膠原復(fù)合材料在冷凍干燥工藝條件下可以制備出孔徑尺寸在10μm～150μm、且孔內(nèi)部連通的骨修復(fù)材料，可以作為可降解生物醫(yī)用材料在醫(yī)療方面得到廣泛應(yīng)用。
采用本發(fā)明的方法制備出的骨修復(fù)材料具有磷酸鈣分布均勻、磷酸鈣與膠原結(jié)合緊密、降解速率連續(xù)可調(diào)以及生物相容性良好等特點(diǎn)，在體內(nèi)最終完全降解，沒(méi)有殘留物質(zhì)存在，可作為骨修復(fù)材料應(yīng)用在骨組織工程等生物醫(yī)用領(lǐng)域。


圖1是實(shí)施例1制得的醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料的掃描電鏡照片；
圖2是實(shí)施例4制得的醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料的掃描電鏡照片。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)例中所用膠原為sigma公司從牛根腱上提取的I型膠原。
實(shí)施例1將0.2g膠原溶于400ml 0.01M的鹽酸溶液中，同時(shí)磁力攪拌器攪拌，待乳白色溶液形成后將0.5gα相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末均勻加入其中，復(fù)合粉末中α相磷酸三鈣與β相磷酸三鈣比例為1∶3，然后加入20ml 0.1％的戊二醛溶液，繼續(xù)緩慢攪拌直到白色絮狀懸浮物質(zhì)出現(xiàn)，待其完全沉積后加入KOH溶液至pH值為7，靜置48h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷卻60min，然后放入冷凍干燥機(jī)中干燥96h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷凍干燥機(jī)中干燥60h，取出后在環(huán)氧乙烷蒸汽中消毒1h。本發(fā)明產(chǎn)物經(jīng)液氮淬斷后，其斷面使用掃描電鏡檢測(cè)，產(chǎn)物內(nèi)部形貌如圖1所示，從圖可見(jiàn)，制得的醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料內(nèi)部的孔相連通。
實(shí)施例2將0.4g膠原溶于100ml 0.5M的乙酸溶液中，同時(shí)磁力攪拌器攪拌，待其溶解后將1.0g無(wú)定形磷酸鈣粉末均勻加入到膠原溶液中，然后加入8ml 0.5％的戊二醛溶液，連續(xù)攪拌直到白色絮狀懸浮物質(zhì)出現(xiàn)，待其完全沉積后加入NH4OH溶液至pH值為7，靜置36h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷卻30min，然后放入冷凍干燥機(jī)中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷凍干燥機(jī)中干燥48h，取出后在環(huán)氧乙烷蒸汽中消毒3h。
實(shí)施例31.5g含碳酸根羥基磷灰石/α相磷酸三鈣粉末均勻加入200ml濃度為3.0mg/ml膠原溶液，復(fù)合粉末中含碳酸根羥基磷灰石與α相磷酸三鈣比例為1∶1，攪拌均勻后加入6ml 1％的戊二醛溶液，繼續(xù)攪拌直到白色絮狀懸浮物質(zhì)出現(xiàn)，待其完全沉積后加入NaOH溶液至pH值為6，靜置24h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷卻10min，然后放入冷凍干燥機(jī)中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷凍干燥機(jī)中干燥48h，取出后在環(huán)氧乙烷蒸汽中消毒2h。
實(shí)施例4將0.4g含氟羥基磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末均勻加入到400ml膠原溶液中，復(fù)合粉末中含氟羥基磷灰石與β相磷酸三鈣比例為3∶1，膠原溶液濃度為1.0mg/ml，然后加入8ml 0.5％的戊二醛溶液，連續(xù)攪拌直到白色絮狀懸浮物質(zhì)出現(xiàn)，待其完全沉積后加入KOH溶液至pH值為7，靜置48h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷卻60min，然后放入冷凍干燥機(jī)中干燥96h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷凍干燥機(jī)中干燥60h，取出后在環(huán)氧乙烷蒸汽中消毒1h。本發(fā)明產(chǎn)物經(jīng)液氮淬斷后，其斷面使用掃描電鏡檢測(cè)，產(chǎn)物內(nèi)部形貌如圖2所示，從圖可見(jiàn)，制得的醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料內(nèi)部的孔相連通。
實(shí)施例5將0.8g膠原溶于200ml 0.01M的鹽酸溶液中，同時(shí)攪拌，待其溶解后將1.6g磷酸氫鈣粉末均勻加入到膠原溶液中，然后加入8ml 1％的戊二醛溶液，持續(xù)攪拌直到白色絮狀懸浮物質(zhì)出現(xiàn)，待其完全沉積后加入NaOH溶液至pH值為7，靜置24h后除去上清，所得材料放入表面有微孔的塑料模具在液氮中冷卻30min，然后放入冷凍干燥機(jī)中干燥72h，材料取出后放入乙醇中浸泡24h×3次，再次放入冷凍干燥機(jī)中干燥48h，取出后在環(huán)氧乙烷蒸汽中消毒2h。
權(quán)利要求
1.生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料，其特征是由納米級(jí)磷酸鈣和膠原組成，其中磷酸鈣的質(zhì)量百分比含量為50％～80％，膠原的質(zhì)量百分比含量為50％～20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料，其特征是所說(shuō)的磷酸鈣包括無(wú)定形磷酸鈣、α相磷酸三鈣、β相磷酸三鈣、磷灰石、磷酸氫鈣、磷灰石/α相磷酸三鈣復(fù)合粉末、磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末或α相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末，其中磷灰石為含氟羥基磷灰石或含碳酸根磷灰石，磷灰石/α相磷酸三鈣復(fù)合粉末、磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末和α相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末的各相的含量在0～100％范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料，其特征是納米級(jí)磷酸鈣的顆粒尺寸為50nm～500nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料的制備方法，其特征是包括下列步驟1)將濃度為1×10-4～10×10-3g/ml的膠原溶解在pH值為0.5～5.0的酸性溶液中，同時(shí)攪拌，直至形成乳白色溶液；2)攪拌下將磷酸鈣粉末均勻加入到膠原溶液中，加入的磷酸鈣與膠原的質(zhì)量之比為1∶1～4∶1；3)攪拌下逐滴加入質(zhì)量濃度為1％的戊二醛，加入的戊二醛與膠原的質(zhì)量之比為1∶10；4)繼續(xù)攪拌直到溶液中出現(xiàn)白色絮狀懸浮物質(zhì)，停止攪拌并靜置；5)待絮狀物質(zhì)全部沉積后，繼續(xù)攪拌溶液，并逐滴滴加堿溶液，直至pH值為6～7時(shí)停止滴加；6)將溶液靜置除去上清后，放入模具中，然后置于液氮中冷卻5min～60min，冷凍干燥；7)放入乙醇中反復(fù)浸泡，再次冷凍干燥，消毒，即可。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料的制備方法，其特征是用于溶解膠原的酸是鹽酸或乙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種生物可降解醫(yī)用磷酸鈣/膠原復(fù)合材料及其制備方法。它由納米級(jí)磷酸鈣和膠原組成，磷酸鈣和膠原的質(zhì)量百分比含量分別為50％～80％和50％～20％。其中磷酸鈣包括無(wú)定形磷酸鈣、α相磷酸三鈣、β相磷酸三鈣、磷灰石、磷酸氫鈣、磷灰石/α相磷酸三鈣復(fù)合粉末、磷灰石/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末或α相磷酸三鈣/β相磷酸三鈣復(fù)合粉末。該材料由磷酸鈣和膠原分子依靠分子間基團(tuán)羧酸根絡(luò)合而成，在膠原基體上沉積磷酸鈣粉末，并在戊二醛的作用下增加復(fù)合材料的力學(xué)強(qiáng)度。本發(fā)明的磷酸鈣/膠原復(fù)合材料具有磷酸鈣分布均勻、磷酸鈣與膠原結(jié)合緊密、降解速率連續(xù)可調(diào)以及生物相容性良好等特點(diǎn)，適宜作為骨修復(fù)材料應(yīng)用在醫(yī)療方面。
文檔編號(hào)C08K3/26GK1654543SQ20051004926
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日
發(fā)明者翁文劍, 鄒超, 程逵, 韓高榮, 杜丕一, 沈鴿, 趙高凌, 張溪文 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)