專利名稱：生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料及其制備方法。這種材料用于填充由于骨瘤、骨髓炎等疾病造成的損傷切除后以及自體骨移植后的缺損部，還用于在牙齒植入時加固、填充牙床等等。
背景技術(shù)：
作為人工骨材料，通常采用無機材料，例如羥基磷灰石陶瓷，磷酸三鈣陶瓷，磷酸鈣基玻璃等等。作為用于填充缺損部的人工骨材料的形狀通常為桿狀或塊狀，但是顆粒狀也廣泛采用，因為顆粒狀能夠填充缺損部的各個部分從而應(yīng)用于任何形狀的缺損部。
目前已經(jīng)使用將上述無機材料(例如參考日本專利公開號1994-339519，2002-58735，2004-24319)粉碎得到的顆粒物作為填充缺損部的骨填充材料。然而，盡管無機材料如羥基磷灰石陶瓷等等與骨的構(gòu)成相似，還是存在異物殘留于體內(nèi)的問題，因為對于活體來說這種材料無法被吸收。
此外，除了無機材料還使用來自動物的骨填充材料如牛去礦化凍干骨異體移植物等等。然而，盡管來自動物體的骨填充材料具有優(yōu)良的生物相容性，但是當作為醫(yī)藥施用于人體時存在有關(guān)未知致病菌的安全性問題。BSE(牛海綿狀腦病)便是這種未知致病菌的代表。
為了解決這些問題，可以考慮使用生物吸收性(下文中，也稱生物降解性)的聚合物材料，這種材料在骨組織再生的同時一直填充于骨中，并當骨組織再生完成時被活體吸收消失。然而，在很多情況下，如果只對生物降解性聚合物塊進行粉碎來制造顆粒骨填充材料，活體對其吸收的時間超出必要的時間，且這個問題僅僅通過改變顆粒的直徑是無法解決的。
于是，在生物降解性聚合物材料中，還使用了具有很多粒徑大約為180-500μm的孔、被稱之為泡沫型、海綿型等等的多孔構(gòu)造的材料來提高活體的吸收效率(例如，參考日本專利公開號2002-20523，2002-146084)。然而具有多孔構(gòu)造的生物降解性聚合物材料的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法在具有固定尺寸的模具中生產(chǎn)材料，從而存在只能生產(chǎn)出泡沫型、海綿型塊等等的問題，無法得到顆粒狀材料。也就是說，因為塊狀材料為具有多孔構(gòu)造的軟物質(zhì)，在醫(yī)藥處理的患處將其細化存在技術(shù)限制，也增加了感染的可能性。另外，將具有多孔構(gòu)造的生物降解性軟物質(zhì)聚合物材料工業(yè)化粉碎也很困難，而且粉碎效率相當?shù)汀?br> 此外，由于這些生物降解性聚合物材料大部分通過其中播種活細胞來應(yīng)用于組織工程中，這樣就存在這些材料作為填充材料太軟且成型性差的問題，因為這些材料的泡沫型或海綿型多孔構(gòu)造的孔的孔徑大約為180-500μm，遠大于細胞的大小。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料及其制備方法以解決上述傳統(tǒng)技術(shù)中存在的問題。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料包括孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造、粒徑為100-3000μm的生物吸收性聚合物材料，從而易于對病人的缺損部進行填充操作。
為了解決上述問題，已經(jīng)進行了認真的工作，得到如下結(jié)果來解決上述問題。孔徑為5-50μm的生物吸收性聚合物可以通過以下方法有效獲得，包括冷凍其中生物吸收性聚合物溶于有機溶劑中的溶液，并干燥除去有機溶劑。進一步地，通過以下過程，生物吸收性聚合物(其是具有多孔構(gòu)造的軟物質(zhì))能夠有效地經(jīng)過工業(yè)化粉碎成為具有100-3000μm的粒徑將所需粒徑的、能夠溶于不溶解生物吸收性聚合物的液體的粒子狀物質(zhì)近似均一地與溶液混合，在該溶液中生物吸收性聚合物溶于有機溶劑中，經(jīng)冷凍和干燥并在粉碎后生產(chǎn)出粒徑為100-3000μm的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，使這樣生產(chǎn)出來的聚合物材料成為與具有常規(guī)的多孔性構(gòu)造的生物吸收性聚合物材料相比的硬物質(zhì)。這樣本發(fā)明就完成了。
也就是說，本發(fā)明涉及包括具有孔徑5-50μm的小孔構(gòu)造、粒徑為100-3000μm的生物吸收性聚合材料的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，及具有100-3000μm的粒徑的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，該方法包括將粒徑為100-2000μm的粒子狀物質(zhì)與溶解在機溶劑中的生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合，經(jīng)冷凍、干燥，從而除去有機溶劑，這樣就得到具有孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造且含有粒子狀物質(zhì)的聚合物材料，將其粉碎、溶于液體中以除去粒子狀物質(zhì)，并使其通過粒徑篩選裝置如篩子，其中粒子狀物質(zhì)不溶于有機溶劑但是溶于不溶解生物吸收性聚合物材料的液體中。
在生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料及其制備方法中，作為聚合材料的生物降解性聚合物，優(yōu)選選自聚羥基乙酸、聚乳酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物，聚-ε-己內(nèi)酯、乳酸與ε-己內(nèi)酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、及其共聚物中的至少一種。此外，優(yōu)選生物吸收性聚合物的重量平均分子量為5000-2000000。
此外，在生物吸收性顆顆粒狀多孔材料的制備方法中，發(fā)現(xiàn)在制備聚合物時優(yōu)選使用氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃中的至少一種作為有機溶劑，優(yōu)選水溶性有機鹽和/或無機鹽作為粒子狀物質(zhì)，優(yōu)選水作為溶解粒子狀物質(zhì)而不溶解生物吸收性聚合物的液體，生物吸收性聚合物相對于有機溶劑的濃度優(yōu)選為1-20重量％，粒子狀物質(zhì)相對于有機溶劑的濃度優(yōu)選為1.0-1.5g/cm3。
本發(fā)明的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料包括通常粉碎困難的多孔構(gòu)造的軟物質(zhì)，但其是新的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，具有對病人的缺損部易于進行填充操作的粒徑。
此外，本發(fā)明的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法是制備生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的有效方法，其中具有多孔構(gòu)造的傳統(tǒng)聚合物材料因其是軟物質(zhì)而不可能進行粉碎。另外，制得的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料具有很高的生物吸收性能，因為其與常規(guī)的骨填充材料相比具有小孔構(gòu)造，所述常規(guī)的骨填充材料通過將沒有孔的生物吸收性聚合物材料塊粉碎制造顆粒狀材料而獲得。


圖1為實施例1制得的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的電子顯微掃描照片。
圖2為實施例4制得的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的電子顯微掃描照片。
具體實施例方式
本發(fā)明中的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料對活體是安全的，且在一定時期內(nèi)可以在體內(nèi)保持其形態(tài)。此外，下面提到的溶解粒子狀物質(zhì)的溶液對聚合物并沒有溶解性，因此對該聚合物的應(yīng)用沒有特殊限制。例如能使用選自聚羥基乙酸、聚乳酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物，聚-ε-己內(nèi)酯、乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯及其共聚物中的至少一種。在這些物質(zhì)中最優(yōu)選聚羥基乙酸、聚乳酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物，因為這些物質(zhì)已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)認證為是對人體無害的聚合物，具有現(xiàn)實意義。優(yōu)選生物吸收性聚合物的重量平均分子量為5000-2000000，更優(yōu)選為10000-500000。
在本發(fā)明的方法中，在制備過程中將生物吸收性聚合物溶于有機溶劑中。而該有機溶劑根據(jù)使用的聚合物材料來進行合理選擇，通常優(yōu)選使用選自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃中的至少一種。在溶解過程中，可能需要同時使用熱處理或超聲處理。如果聚合物可以均一地溶于有機溶劑中，則生物吸收性聚合物的濃度將不受特別限制，優(yōu)選其在有機溶劑中的濃度為1-20重量％。
本發(fā)明的方法中，在生產(chǎn)過程中，將粒徑為100-2000μm的粒子狀物質(zhì)與溶解了生物吸收性聚合物的溶劑近似均一地混合。該粒子狀物質(zhì)不溶于其中溶解有生物吸收性聚合物的有機溶劑而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液體。該粒子狀物質(zhì)可以以固體狀態(tài)存在于聚合物材料中，直至聚合物材料被粉碎成顆粒狀材料。通過以下方法制得聚合物材料將粒子狀物質(zhì)與溶解了生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合、冷凍、干燥并除去有機溶劑。這樣，聚合物材料就包含了粒子狀物質(zhì)并具有孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造。此外，在粉碎后，粒子狀物質(zhì)能被不溶解生物吸收性聚合物的液體迅速溶解并除去。因為粒子狀物質(zhì)以固體狀態(tài)(粒子狀)存在于聚合物材料中使得聚合物材料變硬，這樣就可以容易粉碎，因此易于制備出具有任意粒徑的顆粒。
作為將粒子狀物質(zhì)與其中溶解了生物吸收性聚合物的有機溶劑近似均一混合的方法，有將粒子狀物質(zhì)加入到其中溶解了生物吸收性聚合物的有機溶劑中、必要時攪拌并混合，并將其置于模具中的方法；有將其中溶解了生物吸收性聚合物的有機溶劑傾倒入其中已經(jīng)加入了粒子狀物質(zhì)的模具中的方法；或?qū)⒘Ｗ訝钗镔|(zhì)傾倒入其中已經(jīng)加入了溶解有生物吸收性聚合物的有機溶劑的模具中的方法。
粒子狀物質(zhì)的粒徑為100-2000μm是必要的，如果其為晶體材料可能需要使用粒塊狀結(jié)晶粒子。如果粒子狀物質(zhì)的粒徑小于100μm，則在制得的聚合物材料中粒子狀物質(zhì)間的聚合物的尺寸變小，從而在粉碎獲得目標粒徑為至少100μm的聚合物材料的產(chǎn)率降低。如果粒徑大于2000μm，則在得到的聚合物材料中粒子狀物質(zhì)間的量將增加，從而使粉碎產(chǎn)率降低。更優(yōu)選粒子狀物質(zhì)的粒徑為200-1000μm。
此外，優(yōu)選粒子狀物質(zhì)與其中溶解了生物吸收性聚合物的有機溶劑的混合量為1.0一1.5g/cm3。如果混合量少于1.0g/cm3，則難以獲得使制得的聚合物材料硬化的效果。如果混合量大于1.5g/cm3，則聚合物在制得的聚合物材料中的比將減少，從而可能降低產(chǎn)率。更優(yōu)選混合量為1.0-1.25g/cm3。
作為本發(fā)明中使用的粒子狀物質(zhì)，如果該物質(zhì)具有不溶于其中溶解了生物吸收性聚合物的有機溶劑、而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液體中的特性，將不作特殊限制。因此，優(yōu)選的粒子狀物質(zhì)為水溶性的有機鹽和/或無機鹽，如無機鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等，銨鹽如氯化銨等，或者是有機鹽如檸檬酸三鈉等等，因為這些物質(zhì)可以使用不溶解生物吸收性聚合物的廉價的水作為液體。特別優(yōu)選氯化鈉、氯化鉀和檸檬酸三鈉，因為這些粒子狀物質(zhì)易于獲得，且對人體幾乎無害。
在本發(fā)明地方法中，含有粒子狀物質(zhì)并具有孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造的聚合物材料可以通過以下方法制得將粒子狀物質(zhì)與在有機溶劑中溶解的生物吸收性聚合物的溶液近似均一地混合、使用制冷機或液氮冷凍、干燥并除去有機溶劑。然而，除去溶劑的操作隨有機溶劑的不同而不同。例如，如果溶劑為揮發(fā)性高的有機溶劑，則溶劑只能在室溫下放置，但是通常通過真空干燥機在減壓下干燥溶劑。
在本發(fā)明的方法中，粒徑為100-3000μm的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料可以通過以下方法制得將聚合物材料粉碎、使用不溶解生物吸收性聚合物的液體溶解粒子狀物質(zhì)，并過篩。此時盡管除去粒子狀物質(zhì)的方法隨著該物質(zhì)的不同而不同，但是如果使用上述的水溶性有機/或無機鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化銨、檸檬酸三鈉等，這些物質(zhì)能容易且安全地用水除去。
在此情況下，生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的粒徑為100-3000μm的原因如下。如果粒徑小于100μm，則粒徑太小，作為由于填充材料不穩(wěn)定而無法固定于填充部位而引起的微小的移動現(xiàn)象阻礙了骨形成。此外，吞噬細胞如異物巨細胞等吞噬小粒徑的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料從而引起炎癥反應(yīng)。所以不優(yōu)選此粒徑。如果粒徑大于3000μm，則生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料之間的空隙增加，從而導(dǎo)致骨再生前上皮細胞等入侵到生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的空隙中。因此不優(yōu)選此粒徑。
實施例1通過以下方法得到含有近似均一混合的氯化鈉的聚合物材料將乳酸和羥基乙酸的共聚物(乳酸∶羥基乙酸＝75∶25，重量平均分子量約為250000)加入到二氧雜環(huán)己烷中至濃度為12重量％，使用攪拌器攪拌使之溶解，將氯化鈉粉末(粒徑為300-700μm)與溶解了乳酸和羥基乙酸共聚物的二氧雜環(huán)己烷溶液近似均一混合至氯化鈉的濃度為約1.18g/cm3，將其倒入模具中，使用制冷機(Sanyo ElectricCorporation生產(chǎn)的MDf-0281AT)在-30℃條件下冷凍，然后使用真空干燥機(Yamato Scientific Corporation生產(chǎn)的DP43)減壓干燥48小時，除去二氧雜環(huán)己烷。然后，通過將聚合物切成小片，使用行星式球磨機將小片粉碎50分鐘，將粉碎的聚合物加入燒瓶中，將蒸餾水加入燒瓶中，攪拌1小時以除去氯化鈉，然后將其轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)皿中，使用真空干燥機干燥48小時，然后過篩，得到的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的產(chǎn)率為86％。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的粒徑為300-700μm，平均孔徑約為5μm。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的電子顯微掃描鏡照片如圖1所示。
實施例2通過以下方法得到含有近似均一混合的氯化鈉的聚合物材料將聚羥基乙酸(重量平均分子量約為200000)加入二氯甲烷中至濃度為9重量％，使用攪拌器攪拌使之溶解，將聚羥基乙酸的二氯甲烷溶液傾倒入已經(jīng)加有氯化鈉粉末(粒徑300-700μm)的模具中至氯化鈉濃度約1.18g/cm3，使用制冷機(Sanyo Electric Corporation生產(chǎn)的MDf-0281AT)在-30℃條件下冷凍，然后使用真空干燥機(Yamato ScientificCorporation生產(chǎn)的DP43)減壓干燥48小時，除去二氯甲烷。然后，通過將聚合物切至小片，使用行星式球磨機將小片粉碎20分鐘，將粉碎的聚合物加入燒瓶中，將蒸餾水加入燒瓶中，攪拌以除去氯化鈉，然后轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)皿中，使用真空干燥機將其干燥48小時，過篩，得到的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的產(chǎn)率為80％。得到的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的粒徑為700-1400μm，平均孔徑約為20μm 。
實施例3通過以下的方法得到含有均一混合的氯化鉀的聚合物材料將乳酸和羥基乙酸的共聚物(乳酸∶羥基乙酸＝75∶25，重量平均分子量約為250000)加入到二氧雜環(huán)己烷中至濃度為12重量％，使用攪拌器攪拌使之溶解，將乳酸和羥基乙酸共聚物的二氧雜環(huán)己烷溶液倒入已經(jīng)加有氯化鉀粉末(粒徑約為400μm)的模具中至氯化鉀濃度約1.08g/cm3，使用制冷機(Sanyo Electric Corporation生產(chǎn)的MDf-0281AT)在-30℃條件下凍，然后使用真空干燥機(Yamato Scientific Corporation生產(chǎn)的DP43)減壓干燥48小時以除去二氧雜環(huán)己烷。然后，將聚合物切至小片，使用行星式球磨機將小片粉碎50分鐘，將粉碎的聚合物加入燒瓶中，將蒸餾水加入燒瓶中，攪拌以除去氯化鉀，將其轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)皿中，使用真空干燥機干燥48小時，然后過篩，得到的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的產(chǎn)率為86％。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的粒徑為300-700μm，平均孔徑約為20μm。
實施例4通過以下的方法得到含有檸檬酸三鈉的聚合物材料將聚-(L)-乳酸(重量平均分子量約為250000)加入到二氯甲烷中至濃度為6重量％，使用攪拌器攪拌使之溶解，將檸檬酸三鈉粉末(粒徑約200-500μm)與溶解了聚-(L)-乳酸的二氯甲烷溶液近似均一混合至濃度約1.02g/cm3，將其倒入模具中，使用制冷機(Sanyo Electric Corporation生產(chǎn)的MDf-0281AT)在-30℃條件下冷凍，然后使用真空干燥機(YamatoScientific Corporation生產(chǎn)的DP43)減壓干燥48小時以除去二氯甲烷。然后，將聚合物切至小片，使用行星式球磨機將小片粉碎20分鐘，將粉碎的聚合物加入燒瓶中，將蒸餾水加入燒瓶中，攪拌以除去檸檬酸三鈉，然后將其轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)皿中，使用真空干燥機干燥48小時，然后過篩，得到的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的產(chǎn)率為84％。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的粒徑為700-1400μm，平均孔徑約為25μm。該生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的電子顯微掃描鏡照片如圖2所示。
權(quán)利要求
1.生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，包括具有孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造、粒徑為100-3000μm的生物吸收性聚合物材料。
2.權(quán)利要求1的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，其中用于聚合物材料的生物吸收性聚合物是選自聚羥基乙酸、聚乳酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚-ε-己內(nèi)酯、乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、及其共聚物中的至少一種。
3.權(quán)利要求1的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，其中生物吸收性聚合物的重量平均分子量為5000-2000000。
4.生物吸收性顆粒狀多孔骨填充物的制備方法，該方法包括將粒徑為100-2000μm的粒子狀物質(zhì)與其中生物吸收性聚合物溶于有機溶劑中的溶液近似均一地混合，粒子狀物質(zhì)不溶于所述有機溶劑而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液體，冷凍，干燥除去所述有機溶劑，制備含有粒子狀物質(zhì)并具有其中孔徑為5-50μm的小孔構(gòu)造的聚合物材料；將上述制備的聚合物材料粉碎；使所述粒子狀物質(zhì)溶于液體中被除去，其中液體不溶解生物吸收性聚合物，和使其過篩制備粒徑為100-3000μm的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料。
5.權(quán)利要求4的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，其中使用選自聚羥基乙酸、聚乳酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚-ε-己內(nèi)酯、乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、及其共聚物中的至少一種作為生物吸收性聚合物。
6.權(quán)利要求4的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，其中使用重量平均分子量為5000-2000000的聚合物作為生物吸收性聚合物。
7.權(quán)利要求4的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，其中使用選自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃中的至少一種作為有機溶劑
8.權(quán)利要求4的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，其中使用水溶性的有機鹽和/或無機鹽作為粒子狀物質(zhì)，使用水作為溶解粒子狀物質(zhì)但不溶解生物吸收性聚合物的液體。
9.權(quán)利要求4的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料的制備方法，其中通過使生物吸收性聚合物相對于有機溶劑的濃度為1-20重量％、粒子狀物質(zhì)相對于有機溶劑的濃度為1.0-1.5g/cm3來制備聚合物材料。
全文摘要
本發(fā)明提供了粒徑為100－3000μm的生物吸收性顆粒狀多孔骨填充材料，其用于填充損傷切除后或自體骨移植后的缺損部以及植入牙齒時用于加固或填充牙床，該骨填充材料通過將直徑100－2000μm的粒子狀物質(zhì)與其中生物吸收性聚合物溶于有機溶劑中的溶液混合，該粒子狀物質(zhì)不溶于有機溶劑而溶于不溶解生物吸收性聚合物的液體，冷凍、干燥以除去有機溶劑，將所得到的材料粉碎，使粒子狀物質(zhì)溶于液體中而被除去，并過篩制得包括粒子狀物質(zhì)并具有孔徑為5－50μm的小孔構(gòu)造的聚合物材料。
文檔編號C08J9/00GK1903383SQ20051008497
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月26日
發(fā)明者山本克史, 山中克之, 須田洋子, 金子正 申請人:株式會社Gc